楊樂 姜小紅 張文杰 侯旭

(聊城市人民醫(yī)院 1經(jīng)顱多普勒室，山東 聊城 252000；2中原生物醫(yī)學(xué)研究院；3 肝膽外科)

我國肝癌患者發(fā)病人數(shù)占全球一半以上，同時大多伴有肝硬化，由其導(dǎo)致的經(jīng)濟負擔(dān)也呈明顯上升趨勢〔1〕。國家衛(wèi)生健康委發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》中再次確認，肝切除術(shù)仍是肝癌綜合治療中最有效的根治性措施之一〔2〕。隨著技術(shù)不斷進步及圍手術(shù)期管理日臻完善，肝切除術(shù)成為相對安全的常規(guī)手術(shù)。但對于肝腫瘤位于肝中葉、數(shù)量多發(fā)、體積巨大或毗鄰重要管道的患者，手術(shù)根治意味著擴大的半肝切除，其術(shù)后并發(fā)癥仍難以避免。肝大部切除術(shù)是誘發(fā)術(shù)后肝衰相關(guān)肝性腦病(HE)發(fā)生的重要危險因素。若不能早期正確識別術(shù)后HE，可使患者失去及時救治及改善預(yù)后的機會。術(shù)后HE的發(fā)生與腦血流自動調(diào)節(jié)(CA)受損有著密切聯(lián)系。CA通過調(diào)節(jié)血管阻力保護大腦免于腦灌注壓(CPP)波動過大，確保穩(wěn)定腦血流量(CBF)。CA損傷并不是一種全或無的現(xiàn)象，而是在不同患者或同一患者不同階段中可分級和可變動的。傳統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)方法缺乏評估動態(tài)CA所必需的時間分辨率。然而，經(jīng)顱多普勒(TCD)作為一種無創(chuàng)、便攜式和無輻射的檢查方法，對CBF進行動態(tài)評估帶來了新希望。本綜述重點介紹TCD監(jiān)測對肝大部切除術(shù)后HE的影響，為后續(xù)研究提供參考依據(jù)。

1 肝切除術(shù)后肝衰竭(PHLF)相關(guān)HE

PHLF早期臨床癥狀不具有特異性，隨著疾病進展，最終可表現(xiàn)為一組復(fù)雜的臨床綜合征，如凝血功能障礙、黃疸、HE、腹水等，是最常見且極易造成患者圍術(shù)期死亡的并發(fā)癥之一〔3〕。文獻報道其發(fā)病率在1%～32%之間存在較大差異〔4〕。PHLF是一個急或亞急性的過程，究其原因主要是術(shù)后殘余肝功儲備不足所致。肝切除的范圍過大和或剩余肝臟體積(FLR)過少，被認為是與PHLF發(fā)作相關(guān)的重要因素〔5,6〕。為了解決這一臨床棘手問題，隨之而來的是聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎二步肝切除術(shù)(ALPPS)這一革新術(shù)式的興起。ALPPS 可在術(shù)后早期較短時間內(nèi)誘導(dǎo)FLR迅速增加,很大程度上減少了PHLF發(fā)生率〔6～8〕，但其安全性飽受爭議〔9〕。此外，導(dǎo)致PHLF的發(fā)生還可能與術(shù)中肝門阻斷所致的缺血再灌注損傷(HIRI)、膽小管損傷功能損害導(dǎo)致的肝內(nèi)膽鹽蓄積、膽汁酸腸肝循環(huán)破壞、人體固有免疫受損及腸道微生物改變等有關(guān)。

既往觀點認為，當(dāng)患者術(shù)后出現(xiàn)明顯精神神經(jīng)癥狀(如嗜睡、昏迷)時才診斷為HE，進行干預(yù)及治療?，F(xiàn)在則認為，HE是輕重程度不一的神經(jīng)精神異常綜合征，是嚴重肝功能損害的一種表現(xiàn)，其預(yù)后取決于潛在肝病的嚴重程度，臨床病程及治療方法，與沒有HE的肝硬化患者相比，表現(xiàn)為明顯HE的肝硬化患者以人群為基礎(chǔ)的隊列中位生存時間僅為幾個月，且在1年內(nèi)死亡風(fēng)險增加2倍〔10〕。合并肝硬化的肝癌患者PHLF相關(guān)HE極少出現(xiàn)腦水腫，也無顱內(nèi)高壓〔11〕。來自動物模型研究表明，腦微血管的星形細胞出現(xiàn)膨脹，血管收縮及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶表達增加。此外，這些病理生理改變可在降低氨暴露或炎癥消除后改善〔12〕。近來，大量研究表明，神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元細胞死亡是HE的病理特征，而明顯HE發(fā)作可導(dǎo)致不可逆性，表現(xiàn)為肝移植后持續(xù)存在的神經(jīng)系統(tǒng)紊亂癥狀。這從根本改變我們對術(shù)后HE作為可逆綜合征的認識〔12〕。若不能早期正確診斷術(shù)后HE，可能使患者失去及時救治及改善預(yù)后的機會。

2 術(shù)后HE與CA

HE的發(fā)病機制至今尚不清楚。慢性肝病肝硬化可導(dǎo)致肝細胞功能障礙。在此基礎(chǔ)上，肝大部切除術(shù)中需多次及較長時間阻斷肝門，可發(fā)生不同程度的HIRI，使得肝臟代謝解毒功能進一步降低〔13〕。術(shù)后剩余肝臟體積過小更加重了肝功能損害〔14〕。同時，手術(shù)可嚴重影響機體的代謝、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)。術(shù)后肝的再生涉及肝固有免疫系統(tǒng)受損也可常導(dǎo)致肝的代謝、生物轉(zhuǎn)化及分泌、排泄等功能紊亂，進一步加重肝損傷〔15〕。通常認為，在HE發(fā)生發(fā)展的過程中，可被血腦屏障阻止穿過的致病因子及其他自然穿過血腦屏障的分子(例如氨)進入大腦，并刺激病理生理通路，從而造成神經(jīng)系統(tǒng)損害和認知能力下降〔12〕。氨中毒學(xué)說是其主要機制之一，同時，炎癥介質(zhì)及其他毒性物質(zhì)的作用也備受關(guān)注，而肝大部切除術(shù)加重了這一病理生理過程。

研究發(fā)現(xiàn)，血氨入腦增多可使星狀膠質(zhì)細胞對谷氨酰胺合成增加，導(dǎo)致腦細胞損傷，進而引發(fā)神經(jīng)認知功能障礙。此外血氨還可改變興奮/抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的比例，從而產(chǎn)生相關(guān)癥狀，并使患者的顱內(nèi)血管CA功能發(fā)生紊亂〔16〕，PHLF則更加弱化了鳥氨酸循環(huán)對血氨的解毒作用。進一步的研究發(fā)現(xiàn),高氨血癥可引起腦外周血管的腺苷水平升高，導(dǎo)致微循環(huán)血管的舒張，給予拮抗劑后可使顱內(nèi)血管CA恢復(fù)正常，這說明腺苷可能是氨中毒學(xué)說引起CA受損的重要介質(zhì)之一〔17〕。以上研究表明術(shù)后HE的發(fā)生與腦血管功能CA 受損有著密切的聯(lián)系。

CA是腦血管固有的一種內(nèi)在保護機制。當(dāng)動脈血壓或CPP在一定范圍內(nèi)變動時，機體通過調(diào)節(jié)腦部細小血管收縮或舒張維持 CBF的相對穩(wěn)定，避免出現(xiàn)腦組織低灌注或過灌注。根據(jù)其作用機理，目前將CA分為靜態(tài)及動態(tài)調(diào)節(jié)兩種模式。其中，動態(tài)CA代表的是血壓變化瞬間的即時變化，是機體自動調(diào)節(jié)的過程，靜態(tài)CA則代表血壓緩慢變化前后CBF的變化，是自動調(diào)節(jié)的結(jié)果，最終反映的是腦血管整體調(diào)節(jié)能力及其動脈血壓范圍內(nèi)波動上下限。在CA功能啟動時，最先變化的是反映瞬時調(diào)節(jié)能力的動態(tài)調(diào)節(jié)模式，隨后才是靜態(tài)調(diào)節(jié)模式。CA過程涉及許多復(fù)雜的機制〔18,19〕，肌源性學(xué)說認為血管平滑肌細胞在維持腦血管舒縮過程中起重要作用并與壓力敏感性Ca2+通道密切相關(guān)。神經(jīng)源性學(xué)說認為是腦血管周圍的自主神經(jīng)影響腦血管的收縮/舒張功能。內(nèi)皮源性學(xué)說則強調(diào)，腦血管內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)及功能完整是維持CA正?；?，即無損傷的血管內(nèi)皮細胞通過分泌一氧化氮(NO)維持腦血管的張力。而代謝學(xué)說認為，代謝產(chǎn)物(如腺苷、Ca2+、CO2、K+、O2、H+等)可對腦血管收縮/舒張產(chǎn)生調(diào)控作用。

如上所述，CA學(xué)說所涉及的調(diào)控因子與術(shù)后HE多有交叉。隨著研究不斷深入，CA理論機制也日臻完善。Junejo等〔20〕研究發(fā)現(xiàn)CA 受損患者腦血管內(nèi)皮損傷，功能障礙，內(nèi)皮NO的生物利用度降低及同時出現(xiàn)自主神經(jīng)失調(diào)。Victor等〔21〕研究進一步表明，吸入NO可通過抑制ET-1，ERKMAPK和IL-6上調(diào)保護顱腦外傷后CA并減少組織病理學(xué)受損。Marina等〔22〕在實驗大鼠中進行研究表明，星形膠質(zhì)細胞對腦灌注的急性減少有反應(yīng)，并伴隨細胞內(nèi)Ca2+升高。這可使與中樞神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)控制回路并存的星形膠質(zhì)細胞群中Ca2+依賴性信號傳導(dǎo)機制阻斷，防止因腦灌注減少而引起的交感神經(jīng)活性、心率和動脈血壓的代償性增加，這在動脈血壓和腦血流的穩(wěn)態(tài)控制中發(fā)揮重要作用。Paschoal-Jr等〔23〕近期發(fā)表一個肝衰相關(guān)HE的個案報告，治療前患者CA嚴重受損，行肝移植肝功能恢復(fù)后，CBF動力學(xué)和CA能力迅速恢復(fù)，并認為CA的喪失是由于患者代謝紊亂和壞死肝臟釋放的有毒物質(zhì)導(dǎo)致腦血管小動脈功能障礙所致。然而，Kathl等〔24〕一項前瞻性觀察隊列研究結(jié)果表明，高碳酸血癥對CA無不利影響，相反，低碳酸血癥可能會損害CBF調(diào)節(jié)。以上研究表明，CA受損與術(shù)后HE密切相關(guān)。CA的調(diào)控涉及多步驟、多因素的復(fù)雜過程，無法應(yīng)用單一、簡單的學(xué)說來詮釋。實時評估CA的臨床工具可以幫助闡明肝切除術(shù)后HE的病理生理，并更好地對患者進行治療管理。

3 TCD監(jiān)測CA的重要價值

CA通過調(diào)節(jié)血管阻力保護大腦免于CPP波動過大，確保穩(wěn)定的CBF。目前現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，CA受損可能與外傷腦損傷〔25〕、腦卒中〔26〕、腦出血〔27〕、焦慮癥〔28〕、癲癇〔29〕及膿毒癥相關(guān)的腦功能障礙〔30,31〕等發(fā)生密切相關(guān)。要評估CA是否受損，必須獲得CPP波動而引起的CBF變化數(shù)據(jù)。直接評估CBF的技術(shù)涉及在大腦中插入探針，因此無法應(yīng)用于非腦損傷患者。在需要有創(chuàng)操作的同時，有時需要輔助血管活性藥物來調(diào)整血壓，操作復(fù)雜且耗時。此外，現(xiàn)有研究表明，CA損傷并不是一種全或無的現(xiàn)象，而是在不同患者或同一患者不同階段中可分級和可變動的。傳統(tǒng)穩(wěn)態(tài)方法缺乏評估動態(tài)CA所必需的時間分辨率。然而，TCD作為一種無創(chuàng)、便攜式和無輻射的檢查方法，對CBF變化進行動態(tài)評估帶來了新希望〔32〕。TCD的主要局限性在于它對操作者的依賴性及需要足夠的聲窗〔32〕。隨著技術(shù)不斷進步，TCD可聯(lián)合同步無創(chuàng)監(jiān)測手指連續(xù)動脈血壓(ABP)，近紅外光譜儀測量腦血氧飽和度〔33〕。目前，它已成為CA研究的最常用工具。

由于靜態(tài)與動態(tài)模式CA之間存在區(qū)別，已經(jīng)開發(fā)出基于時域或頻域分析的線性和非線性方法來評估CPP與CBF的這種壓力-流量關(guān)系〔34〕。包括基于頻域的方法如傳遞函數(shù)分析(TFA)，基于模型的方法如自動調(diào)節(jié)指數(shù)(ARI)及基于相關(guān)系數(shù)的方法如平均流量指數(shù)(Mx)等〔35,36〕。同時，大量基于實際ABP和腦血流速度(CBFV)測量數(shù)據(jù)的研究紛紛發(fā)表，并對各種CA參數(shù)之間關(guān)系進行了深入的相關(guān)性比較〔37～39〕。研究表明，各評估方法參數(shù)間既存在良好的相關(guān)性，又存在爭議。一些研究表明TFA增益與相位之間存在負相關(guān)關(guān)系，一些研究則表明它們之間的相關(guān)性較弱；有研究認為ARI參數(shù)與TFA相關(guān)，另一些研究則發(fā)現(xiàn)兩者之間無相關(guān)性〔40,41〕。在一項國際多中心的研究中，研究人員評估了多種分析方法對動態(tài)CA再現(xiàn)性的影響。研究結(jié)果顯示，生理變異性或非平穩(wěn)性很可能是動態(tài)CA參數(shù)可再現(xiàn)性差的主要原因〔41〕。對于這些CA參數(shù)指標(biāo)之間相關(guān)性差是由于算法模型間的差異決定，還是由于真實數(shù)據(jù)中存在未知的無關(guān)“噪聲”？新近一項研究對此進行了深入的探索。研究者對之前研究中出現(xiàn)的不易受控制的混雜因素進行良好控制，并探討了常用的CA參數(shù)之間的關(guān)系。結(jié)果表明，在無噪聲條件下，TFA,ARI及Mx相位(而不是增益)是可互換的，同時，還強調(diào)了影響外來噪聲的重要性。在不同的“噪聲”條件下，即使相同的CA值也可能對應(yīng)于不同的CA水平〔38〕。要達到CA功能個體化的精準評估，在今后的研究中還需進一步優(yōu)化TCD檢測方法，探索更優(yōu)的模型及算法，逐步完善評估體系。

4 TCD監(jiān)測對術(shù)后HE的影響

輕微HE(MHE)是最早、最輕的HE，人格或行為無異常，神經(jīng)系統(tǒng)體檢陰性，僅神經(jīng)心理測試異常。但其判別的主觀性很強〔42〕，目前尚無診斷MHE的金標(biāo)準。盡管對MHE的識別可能具有很大挑戰(zhàn)性，但現(xiàn)有研究表明，診斷為MHE的患者與不良臨床預(yù)后密切相關(guān)〔43〕。因此，盡早診斷識別已變得至關(guān)重要。前期許多研究發(fā)現(xiàn)，大腦中動脈阻力指數(shù)(MCA-RI)和大腦中動脈搏動指數(shù)(MCA-PI)在肝硬化患者MHE亞組中升高更明顯，并認為這兩個多普勒超聲參數(shù)是提示MHE的可靠指標(biāo)〔44,45〕。隨后的研究驗證了以上觀點，并進一步發(fā)現(xiàn)TCD可以檢測到認知障礙最早階段腦血管阻力發(fā)生的變化。即TCD對MHE的診斷性能評估，MCA-RI臨界值為0.65，識別準確度為74%，具有良好敏感性和特異性。同時，也觀察了利福昔明治療MHE后CBF的變化，未發(fā)現(xiàn)明顯改善。最后，研究者們認為TCD是早期診斷MHE患者的有效工具〔46〕。而在另一項旨在評估原位肝移植后肝硬化HE患者腦血流動力學(xué)變化的前瞻性隊列研究中，研究者通過TCD分別測量MCA-RI，MCA-PI及屏氣指數(shù)(BHI)，以評估移植手術(shù)前、后腦血管結(jié)構(gòu)的完整性和反應(yīng)性，并對比神經(jīng)心理測驗和West-Haven標(biāo)準用于HE的表征。結(jié)果表明，通過TCD監(jiān)測發(fā)現(xiàn)移植后患者腦血流動力學(xué)顯著改善〔47〕。這提示，TCD監(jiān)測在肝術(shù)后HE的治療后效果評估方面具有重要探索價值。

5 展 望

TCD監(jiān)測有助于肝術(shù)后HE的早期診斷及治療后效果監(jiān)測。近年來，基于神經(jīng)重癥監(jiān)護患者的CA參數(shù)為導(dǎo)向的治療目標(biāo)引起了神經(jīng)重癥監(jiān)護及麻醉界極大興趣。將來是否可以通過在肝切除術(shù)后HE患者中使用相同的TCD監(jiān)測策略及TCD監(jiān)測CA受損對于肝切除術(shù)后HE患者是否存在重要的臨床預(yù)后意義，需要將來進一步深入研究。