夏麗娟 陳書艷

心房顫動（房顫）是臨床常見的心律失常之一，2017 年全球房顫患者高達(dá)3 757 萬[1]，房顫引起的腦卒中、血栓栓塞等事件嚴(yán)重威脅人類健康。隨著人們飲食結(jié)構(gòu)改變，高尿酸血癥（HUA）成為繼高血糖、高血脂、高血壓“三高”之后的“第四高”。

1 HUA與房顫的相關(guān)性

1.1 HUA與房顫發(fā)生

血清尿酸（SUA）水平與高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑刃难芗膊∠嚓P(guān)，HUA 是房顫的獨立危險因素。中國廣州1 項橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)高尿酸組的房顫發(fā)生率顯著高于SUA正常組（2%對0.8%，P＜0.01），調(diào)整相關(guān)因素后，logistic 回歸分析顯示HUA 仍與房顫相關(guān)（OR＝2.19，95%CI：1.53～3.12）[2]。Li 等[3]發(fā)現(xiàn)長期升高的SUA 水平與房顫發(fā)生有關(guān)，SUA 每增加10 mmol/L，房顫風(fēng)險增加1.3 倍。Kawasoe 等[4]的縱向研究首次發(fā)現(xiàn)SUA 水平與新發(fā)房顫之間具有獨立相關(guān)性。然而，這些研究包含了合并高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病的研究對象，為進(jìn)一步明確HUA與房顫之間的獨立關(guān)系，日本進(jìn)行了1 項回顧性研究，首次發(fā)現(xiàn)在無高血壓、糖尿病、血脂異常和慢性腎病的人群中，HUA 是房顫的獨立危險因素（OR＝3.19，95%CI：1.81～5.62）[5]。

1.2 HUA與房顫進(jìn)展

HUA 水平促進(jìn)房顫發(fā)生，使心房失去有效收縮，引起心房重構(gòu)，可能參與由陣發(fā)性房顫向持續(xù)性或永久性房顫的進(jìn)展，并促進(jìn)血栓形成。1 項薈萃分析顯示HUA 水平不僅與房顫發(fā)生風(fēng)險相關(guān)，不同類型的房顫患者SUA 水平也存在明顯差異，新發(fā)房顫、陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫患者SUA 平均值分別為5.53、5.9、6.7 mg/mL[6]。通過對房顫患者臨床數(shù)據(jù)的回顧性分析同樣證實尿酸代謝異?；颊撸℉UA 或既往患有痛風(fēng)）左心房血栓的患病率明顯高于對照組（3.3%對0.7%，P＜0.05）[7]。Liu 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，SUA 水平是房顫患者左心房血栓的獨立預(yù)測因素（OR＝1.004，95%CI：1.001～1.006，P＝0.003），結(jié)合SUA 水平能進(jìn)一步評估患者血栓風(fēng)險，可為CHA2DS2-VASc 評分＜2 分的房顫患者的抗凝治療提供依據(jù)。

1.3 HUA與房顫復(fù)發(fā)

有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前高SUA 的房顫患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)率較高[9]。而另1 項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，SUA 水平升高與房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險無關(guān)[10]，但此研究納入樣本量少、異質(zhì)性大，結(jié)論有爭議。因此，SUA 水平與房顫復(fù)發(fā)之間關(guān)系仍需要進(jìn)一步研究。

2 HUA與房顫之間可能存在的機制

近年來研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激可放大炎性級聯(lián)反應(yīng)，參與心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)[11-12]。尿酸由嘌呤氧化代謝產(chǎn)生，黃嘌呤氧化酶（XO）是尿酸形成過程中的關(guān)鍵酶，可產(chǎn)生活性氧，并誘發(fā)氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血栓形成[13]。尿酸還與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活有關(guān)[14]，血管緊張素Ⅱ和醛固酮升高引起心房纖維化，增加活性氧的產(chǎn)生。因此，HUA 作為氧化損傷和炎性反應(yīng)的生物標(biāo)志物可能與房顫的發(fā)生、進(jìn)展有關(guān)。在HUA 誘發(fā)房顫的小鼠模型中，尿酸可激活轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β1 和Caspase-3 蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)心房纖維化[15]，加重心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)。此外，尿酸可激活心房肌細(xì)胞的ERK 通路，提高了Kv1.5 通道蛋白的表達(dá)，增強超快激活的延遲整流鉀電流，縮短動作電位時程[16]，造成心房的電重構(gòu)。Fang等[17]研究發(fā)現(xiàn)HUA 與左心房增大獨立相關(guān)，這與血尿酸可能通過心房重構(gòu)參與房顫的發(fā)生一致。

此外，鈉/磷酸鹽協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白（SLC17A1）作為腎臟的尿酸轉(zhuǎn)運蛋白，其功能獲得性變異體rs1165196 可顯著增加尿酸的排出[18]。1 項關(guān)于血尿酸與房顫之間遺傳因果關(guān)系的孟德爾隨機分析發(fā)現(xiàn)，rs1165196 對房顫具有保護(hù)作用，進(jìn)一步證實了HUA 與房顫在遺傳學(xué)上也存在相關(guān)性[19]。

3 降尿酸治療對房顫的影響

降尿酸治療有促進(jìn)尿酸排出（如苯溴馬隆）以及抑制尿酸產(chǎn)生（如別嘌醇和非布司他）2 類。

3.1 促進(jìn)尿酸排出類藥物

在HUA 誘發(fā)房顫的小鼠模型中，苯溴馬隆治療組的SUA 水平低于對照組和高尿酸組，且在苯溴馬隆治療的HUA 小鼠中可發(fā)現(xiàn)，苯溴馬隆治療組顯著減少了心房纖維化，降低了TGF-β1，心房交感神經(jīng)標(biāo)志物（生長相關(guān)蛋白43、酪氨酸羥化酶）的表達(dá)，提示降尿酸治療有利于抑制心房重構(gòu)[15]。

3.2 抑制尿酸產(chǎn)生類藥物

1 項對回顧性隊列調(diào)查發(fā)現(xiàn)使用別嘌醇的患者新發(fā)房顫風(fēng)險減少了17%（HR＝0.83，95%CI：0.74～0.93，P＝0.001 3）[20]。該研究者還分析了老年患者使用別嘌醇和非布司他與房顫發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)長期使用2 種藥物的患者均比短時間使用患者的房顫發(fā)病率低，且別嘌醇組表現(xiàn)出更低的房顫風(fēng)險；進(jìn)一步對降尿酸治療的劑量作出分析，與別嘌醇＜200 mg/d 組相比，別嘌醇≥300 mg/d組具有更低的房顫發(fā)病風(fēng)險（HR＝0.78，95%CI：0.67～0.91，P＝0.002）[21]。Xu 等[22]比較高血壓大鼠模型中非布司他和別嘌醇對的房顫的影響，發(fā)現(xiàn)非布司他和別嘌醇均可通過降低房顫的XO 活性及抑制心房纖維化，使房顫持續(xù)時間明顯縮短，降低了房顫的易感性，但這2 種XO 抑制劑對于減少房顫持續(xù)時間的作用并沒有明顯差異。

然而，這些研究都沒有記錄尿酸水平，無法確定降尿酸治療是否通過降低尿酸水平減少房顫發(fā)生?；谀壳瓣P(guān)于降尿酸治療與房顫的研究較少，仍需進(jìn)一步明確降尿酸治療對房顫的影響。

4 小結(jié)

HUA 是房顫的獨立危險因素，可能通過炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激參與心房重構(gòu)。SUA 對房顫發(fā)作、進(jìn)展及血栓并發(fā)癥具有預(yù)測價值，為房顫的上游治療提供了新思路。然而，降尿酸治療能否減少房顫及其并發(fā)癥的發(fā)生，以及降尿酸治療的具體藥物的選擇、劑量、用藥時間等仍需要進(jìn)一步探討。