劉艷 劉少穩(wěn)

心房顫動（房顫）是臨床上常見的心律失常，其主要的表現(xiàn)形式是非瓣膜性房顫（NVAF）。Du等[1]對中國2014 年至2016 年房顫患病現(xiàn)狀調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，≥45 歲人群房顫患病率為1.8%，≥65 和≥75 歲老年人群房顫的患病率分別為2.8%和5.0%。年齡是房顫的獨立危險因素，隨著中國人口老齡化程度進一步加深，房顫的患病率也會升高，老年房顫患者是血栓及出血的高危人群，平衡抗凝治療的獲益與風險至關(guān)重要。

相關(guān)數(shù)據(jù)顯示房顫引起的卒中占所有卒中的14.7%[2]。Cowan 等[3]分析英國國家數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，2006 年至2011 年房顫相關(guān)卒中呈增加趨勢，2011 年后房顫相關(guān)的卒中發(fā)生率下降，這與抗凝藥物的使用增加顯著相關(guān)。維生素K 拮抗劑（VKA）華法林及非維生素K 拮抗劑口服抗凝藥（NOAC）可有效預防房顫患者的血栓栓塞事件，并降低全因死亡率[4]，NOAC 與華法林相比預防老年房顫患者的血栓栓塞事件療效相似或更優(yōu)，但出血的風險減少[5]。目前指南推薦NOAC 是老年房顫患者抗凝的最佳選擇[4]。

1 中國老年房顫患者抗凝治療現(xiàn)狀

Wei 等[6]研究發(fā)現(xiàn)上海市60 歲以上老年人房顫患病率2.3%，患者中僅5.9%服用華法林抗凝治療，另外29.6%服用阿司匹林、2.9%服用氯吡格雷、0.5%服用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷。調(diào)查發(fā)現(xiàn)擔憂出血風險是NVAF 患者抗凝治療率低的首要原因。Guo 等[7-8]的前瞻性多中心研究（ChiOTEAF）顯示僅44.7%的65 歲以上房顫患者按照指南推薦處方行抗凝治療，抗凝治療率低下的獨立預測因素為年齡、首次診斷的房顫、慢性腎臟疾病、肝功能不全、癡呆、既往顱外出血和抗血小板藥物，并且指出中國老年房顫患者遵循指南進行血栓預防是安全的，可能提高生存率及減少血栓事件[7-8]。

2 老年房顫患者抗凝獲益更大

瑞典1 項關(guān)于房顫患者卒中相關(guān)危險因素的隊列研究顯示，＞75 歲使房顫的卒中風險增加7.3 倍[9]。Singer 等[10]的研究提示，年齡是房顫患者血栓栓塞風險增加的一個連續(xù)危險因素，如果以＜65 歲作參考，則65～74 歲、75～84 歲和≥85 歲的房顫患者血栓栓塞的風險分別增加2.38 倍、4.46 倍、8.14 倍。Wang 等[11]對中國不同地區(qū)房顫患者卒中患病率的抽樣調(diào)查發(fā)現(xiàn)，房顫患者卒中患病率隨年齡增長而增加，40～49 歲、50～59 歲、60～69 歲以及≥70 歲房顫患者的卒中患病率分別為4.38%、8.02%、10.87%、11.65%。

多項大型隊列研究對大出血事件和血栓栓塞事件評估分析發(fā)現(xiàn)，85 歲以上房顫患者可以從抗凝治療中獲益[12-14]。此外，多項研究顯示口服抗凝藥可為老年房顫患者帶來更大的臨床凈獲益。2020 歐洲心臟病學會房顫管理指南提出，即使老年房顫患者抗凝治療出血風險有所增加，合并癥及跌倒風險增加，也不能抵消抗凝治療帶來的益處，大型隨機對照研究和隊列研究以及相關(guān)薈萃分析證據(jù)均支持老年房顫人群可以從抗凝治療中獲益[4,15]。

3 NOAC在預防老年房顫患者血栓栓塞中的作用

3.1 NOAC較VKA更安全有效

在已發(fā)表的比較NOAC（達比加群、利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班）與華法林預防房顫患者血栓栓塞風險有效性和安全性的4 個大型隨機對照研究中，合計有27 000 例老年房顫患者接受了NOAC抗凝治療[4,15-16]。老年房顫患者中，NOAC 與VKA相比可降低卒中發(fā)生率，且卒中風險下降[4,15]。Kim 等[17]的薈萃分析顯示，與華法林相比，NOAC可顯著降低≥75 歲房顫患者卒中和體循環(huán)栓塞的風險，標準治療劑量的NOAC 也可明顯降低＞80歲房顫患者的血栓栓塞事件和全因死亡率。對臺灣地區(qū)接受抗凝治療的房顫患者分析發(fā)現(xiàn)，與華法林相比，NOAC 顯著降低卒中、顱內(nèi)出血、大出血和其他不良事件的風險，雖然在不同年齡組存在一定差異，但總體上NOAC 療效及安全性均仍優(yōu)于華法林，即便是＞90 歲的房顫患者服用NOAC 也可獲益[18-19]。

2020 年ESC 房顫管理指南推薦對于房顫患者卒中預防首選NOAC，高齡房顫患者抗凝治療也應首選NOAC[16]。亞洲房顫人群的卒中和出血風險較高，NOAC 與華法林相比可能安全性更高，且療效相當，因此2021 年歐洲心臟節(jié)律協(xié)會建議，NOAC 應作為亞洲房顫患者抗凝治療的首選[4,15]

3.2 NOAC與華法林相比有利于延緩腎功能減退

老年房顫患者中腎功能不全者較常見。Fehrman-Ekholm 等[20]研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡增長，腎單位數(shù)量減少，肌酐清除率逐步下降，研究中70 歲以上的老年人肌酐清除率以每年1.05 mL/min 的速率下降。Posch 等[21]回顧性分析結(jié)果顯示VKA 的應用與房顫患者肌酐清除率下降相關(guān)。Chan 等[22]的研究中41 425 例進行血透的NVAF 患者中，8.3%服用華法林抗凝治療，結(jié)果顯示華法林抗凝治療與死亡率增加27%有一定的關(guān)系。Brodsky 等[23]研究發(fā)現(xiàn)接受華法林抗凝治療的NVAF 患者，國際標準化比值（INR）＞3 可能造成腎小球出血，進而引起急性腎損傷，研究中相關(guān)患者腎臟活檢結(jié)果顯示，腎小球出血或持續(xù)的紅細胞管型加速慢性腎病進展，長期INR＞3 的患者連續(xù)腎臟活檢發(fā)現(xiàn)進行性腎臟間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮并伴有腎小管內(nèi)紅細胞管型閉塞。

在已發(fā)表的評估使用NOAC 預防房顫患者血栓栓塞風險有效性和安全性的4 個隨機對照研究研究中，入選了15%～21%的中度腎功能不全（肌酐清除率30～49 mL/min）房顫患者，薈萃分析發(fā)現(xiàn)在腎功能中度受損的房顫患者中，標準劑量（達比加群）或適當降低劑量的NOAC（利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班）帶來的抗凝獲益也優(yōu)于華法林[17]。Yao 等[24]回顧性分析服用NOAC 和華法林對腎功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與華法林相比，達比加群可降低急性腎功能損傷和肌酐清除率減少≥30%的風險，利伐沙班可降低急性腎功能損傷、血肌酐倍增和肌酐清除率減少≥30%的風險，但阿哌沙班沒有顯著降低腎臟不良事件的作用。在終末期腎?。◆宄剩?5 mL/min）房顫患者中，抗凝治療的獲益并不確定，有研究提示抗凝不減少卒中或死亡風險，卻增加出血住院率或顱內(nèi)出血風險[25]。

4 不同NOAC預防老年房顫患者血栓栓塞的有效性與安全性

4.1 達比加群酯

長期抗凝治療試驗發(fā)現(xiàn)對于＜75 歲的房顫患者，達比加群顱內(nèi)外出血風險低于華法林[26-27]，75 歲以上服用達比加群抗凝的房顫患者顱內(nèi)出血的風險也較華法林降低，顱外出血事件不減少（其中消化道出血風險增加）[26]，但在亞洲房顫患者中，達比加群與華法林相比并未增加消化道出血風險[27]。Chan 等[27]分析臺灣地區(qū)75 歲至84 歲老年房顫患者抗凝治療的有效性和安全性，發(fā)現(xiàn)達比加群與華法林相比可減少50%缺血性卒中、55%顱內(nèi)出血、41%大出血住院率，并可降低總死亡率51%?？傮w而言，達比加群預防卒中的療效與華法林相似（110 mg）或更優(yōu)（150 mg），但出血風險更低，尤其是顱內(nèi)出血風險。

4.2 利伐沙班

利伐沙班抑制Xa 因子，研究示利伐沙班減少老年房顫患者卒中或體循環(huán)栓塞事件的有效性與華法林相似，且顱內(nèi)出血風險較低[28]。該研究發(fā)現(xiàn)，75 歲以上房顫患者中利伐沙班與華法林相比非臨床相關(guān)大出血風險增加，但兩者大出血的發(fā)生率沒有顯著差異[28]。日本四國島的1 項利伐沙班試驗回顧性分析利伐沙班在80 歲以上房顫患者中的安全性和有效性，發(fā)現(xiàn)與小于80 歲房顫患者相比，兩組間卒中事件無明顯差異，雖然高齡組總出血事件增加，但兩組間顱內(nèi)出血和胃腸道出血事件無顯著差異[15]。Hanon 等[29]研究顯示，80 歲以上房顫患者利伐沙班治療組顱內(nèi)出血發(fā)生率明顯低于華法林治療組，缺血性卒中發(fā)生率兩組間無明顯差異。

4.3 阿哌沙班

Granger 等[30]的1 項阿哌沙班對于房顫患者卒中及其他栓塞作用的研究顯示，與VKA 相比，阿哌沙班減少卒中及其他栓塞事件21%，總的出血風險31%。ARISTOTLE 研究中超過75 歲的NVAF患者占31%，在75 歲以上NVAF 患者中，阿哌沙班減少卒中及其他栓塞事件風險29%，總的出血風險36%[31-32]。此外，Shah 等[33]應用Markov 狀態(tài)轉(zhuǎn)換模型評估房顫患者使用阿哌沙班和華法林相對未治療組在質(zhì)量調(diào)整生命年方面的凈獲益，結(jié)果顯示阿哌沙班在92 歲以上的房顫患者抗凝治療中產(chǎn)生的凈獲益最小，并且隨著年齡增長，阿哌沙班在房顫患者抗凝治療的凈獲益降低，死亡風險增加是影響老年房顫患者抗凝治療凈獲益的首要因素。多項臨床研究顯示阿哌沙班較其他NOAC 消化道出血風險更低[34-35]。關(guān)于NOAC 與顱內(nèi)出血風險相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，老年房顫患者應用阿哌沙班或艾多沙班抗凝有顯著的臨床獲益，而應用利伐沙班及達比加群獲益微小[32]。

4.4 艾多沙班

Kato 等[36]對下一代Xa 因子有效抗凝治療心房顫動-心肌梗死溶栓研究結(jié)果顯示，75 歲以上房顫患者使用艾多沙班與華法林，卒中和血栓栓塞事件發(fā)生相似，艾多沙班組大出血的風險明顯低于華法林組；此外，在80 歲或85 歲以上房顫患者中，艾多沙班較華法林的有效性和安全性與其他年齡段相似。ELDERCARE-AF 研究[37]入選80 歲以上因腎功能不全（肌酐清除率15～30 mL/min）、低體質(zhì)量（≤45 kg）、關(guān)鍵器官/部位出血或聯(lián)合應用抗血小板/非甾體類消炎止痛藥而不適合標準劑量口服抗凝藥物治療的老年房顫患者，評估每日艾多沙班15 mg 與安慰劑相比的有效性和安全性，發(fā)現(xiàn)低劑量艾多沙班預防卒中和體循環(huán)栓塞優(yōu)于安慰劑（HR＝0.34，95%CI：0.19～0.61，P＜0.001），大出血風險較安慰劑增加，但不具有統(tǒng)計學意義（HR＝1.86，95%CI：0.90～3.89，P＝0.09），低 劑量艾多沙班治療老年房顫患者的研究為不適合標準劑量抗凝治療的老年房顫患者，提供了一種治療選擇。

5 老年房顫患者腎功能與抗凝選擇

NVAF 患者肌酐清除率＞50 mL/（min?1.73m2），推薦使用利伐沙班每日1 次、次20 mg，艾多沙班每日1 次、每次60 mg，達比加群酯每日2 次、每次150 mg；NVAF 患者肌酐清除率30～49 mL/（min?1.73m2），推薦使用利伐沙班每日1 次、每次15 mg，艾多沙班每日1 次、每次30 mg 或達比加群酯每日2 次、每次150 mg 或每日2 次、每次110 mg；NVAF 患者肌酐清除率15～29 mL/（min?1.73m2），艾多沙班每日1 次、每次30 mg，慎用利伐沙班，禁用達比加群酯；NVAF 患者肌酐清除率＜15 mL/（min?1.73m2）及透析狀態(tài)，禁用利伐沙班、艾多沙班及達比加群酯。

6 老年房顫患者抗凝治療隨訪

食物或藥物等因素可影響抗凝藥物的血藥濃度和抗凝強度，口服抗凝藥治療的患者需定期監(jiān)測隨訪，評估患者是否有血栓栓塞事件及出血事件發(fā)生，了解血紅蛋白、凝血指標及肝腎功能情況，并根據(jù)患者的肝腎功能情況合理調(diào)整抗凝藥物的劑量。對于有輕微出血的抗凝治療房顫患者需加強隨訪，在保證預防卒中的基礎(chǔ)上酌情調(diào)整藥物劑量或換用不同種類的口服抗凝藥，一般不需要停用抗凝藥物。歐洲心臟節(jié)律協(xié)會建議，服用NOAC 的人群在肌酐清除率＜60 mL/min 時，重復評估腎功能的時間間隔應為肌酐清除率除以10[38]，比如肌酐清除率為50 mL/min，那么重復評估肝腎功能的間隔時間為5 個月。

7 小結(jié)

目前已有多項研究數(shù)據(jù)顯示老年房顫患者遵循指南進行血栓預防是安全的，可能提高生存率及減少血栓事件。華法林是傳統(tǒng)的口服抗凝藥，其血藥濃度受多種藥物和食物影響，需頻繁監(jiān)測INR。多項研究顯示NOAC 在房顫患者中抗凝治療的有效性不低于和優(yōu)于華法林，引起的出血風險尤其是顱內(nèi)出血風險明顯低于華法林，老年房顫患者服用NOAC 抗凝治療獲益顯著，且NOAC 受藥物食物影響小，無需頻繁監(jiān)測凝血指標。NOAC 與華法林相比也可減緩老年房顫患者腎功能的減退，另外有觀察性研究顯示，NOAC 與華法林相比可顯著降低房顫患者老年癡呆的風險[39]，這還需更多大型前瞻性臨床研究證實。

對于老年房顫患者抗凝治療應結(jié)合患者的具體情況綜合評估獲益與風險，根據(jù)已有的詢證醫(yī)學證據(jù)和指南推薦，選擇合適的口服抗凝藥物。大多數(shù)情況下NOAC 是首選，但還應結(jié)合患者的個體特征調(diào)整藥物劑量，定期隨訪，監(jiān)測肝腎功能，評估出血和血栓栓塞風險，為老年房顫患者提供最佳的抗凝治療方案。