劉志剛，賈夢(mèng)真

（1 西北農(nóng)林科技大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院 陜西楊凌 712100 2 西北農(nóng)林科技大學(xué)深圳研究院 廣東深圳 518031）

隨著世界老齡化進(jìn)程的不斷加快，全球60 歲以上人口的比例激增，預(yù)計(jì)到2050年，全球60 歲以上人口比例將從12%增至22%[1]。衰老是指機(jī)體各器官隨年齡增加而發(fā)生一系列退行性變化，使得器官難以維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)，從而容易引發(fā)各種精神疾病、神經(jīng)系統(tǒng)性疾病和心血管疾病等[2]。以認(rèn)知功能障礙為特性的癡呆癥是全球老年人生活質(zhì)量下降和生命活動(dòng)能力喪失的主要原因[3]。此外，隨著社會(huì)生活節(jié)奏的加快，焦慮、抑郁等精神健康問(wèn)題也日漸高發(fā)。解決日益凸顯的腦健康問(wèn)題對(duì)于提高人民生活質(zhì)量至關(guān)重要。

飲食是健康的關(guān)鍵決定因素，對(duì)生物衰老、認(rèn)知退化等的預(yù)防和管理至關(guān)重要。近年來(lái)，通過(guò)間歇性禁食（Intermittent fasting，IF）等調(diào)節(jié)飲食節(jié)律的干預(yù)方式來(lái)減輕衰老相關(guān)腦健康負(fù)擔(dān)的相關(guān)研究日益增加。研究發(fā)現(xiàn)IF 可以通過(guò)減少氧化應(yīng)激，增強(qiáng)線粒體功能，促進(jìn)抗炎反應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生，恢復(fù)突觸可塑性和調(diào)節(jié)腸道微生物群組成結(jié)構(gòu)等途徑來(lái)改善大腦衰老和神經(jīng)變性引發(fā)的認(rèn)知功能障礙[4-9]。靶向腸道菌群的神經(jīng)退行性疾病等腦健康問(wèn)題的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)研究也逐漸成為相關(guān)領(lǐng)域的熱點(diǎn)內(nèi)容。然而，目前關(guān)于腸道菌群在飲食調(diào)節(jié)影響腦健康中的作用機(jī)制等尚不完全清楚。本文重點(diǎn)討論IF 等調(diào)整飲食節(jié)律的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方式：通過(guò)調(diào)節(jié)“腸-腦”軸來(lái)改善衰老及相關(guān)疾病認(rèn)知功能。這些論述將對(duì)未來(lái)針對(duì)腦健康的精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)、健康食品研發(fā)提供一定的理論支持。

1 飲食節(jié)律與腸腦互作

1.1 飲食節(jié)律與腦健康

2022年2月，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)同教育部、科技部等15 部門(mén)聯(lián)合印發(fā)的《“十四五”健康老齡化規(guī)劃》中指出：我國(guó)老年人健康相關(guān)問(wèn)題日益突出，包括年齡增長(zhǎng)伴隨的認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)、感官功能下降以及營(yíng)養(yǎng)、心理等，并且78%以上的老年人至少患有一種以上慢性病，失能老年人數(shù)量將持續(xù)增加。衰老是癡呆的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，65 歲以后癡呆發(fā)病率迅速增加，每5年翻1 番[10]。2018年，國(guó)際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)估計(jì)全球癡呆患病率約為50 萬(wàn)人，預(yù)計(jì)到2050年將增加兩倍[11]。因此，維持認(rèn)知功能對(duì)于提高老年人生活自主性、獨(dú)立性和主動(dòng)至關(guān)重要。

近年來(lái)，通過(guò)IF 等飲食節(jié)律調(diào)節(jié)干預(yù)手段改善腦穩(wěn)態(tài)的相關(guān)研究已成為營(yíng)養(yǎng)領(lǐng)域內(nèi)的重點(diǎn)。IF 是指不限制飲水自由，在一定周期內(nèi)通過(guò)規(guī)律性的正常飲食和禁食交替來(lái)限制能量攝入的膳食營(yíng)養(yǎng)干預(yù)策略。IF 主要包括隔日禁食（Alternate day fasting，ADF）、時(shí)間限制性飲食（Time restricted feeding，TRF）、定期禁食（Periodic fasting，PF）等。IF 可能通過(guò)多種細(xì)胞和分子機(jī)制來(lái)發(fā)揮腦健康保護(hù)作用：①誘導(dǎo)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)神經(jīng)可塑性和長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)來(lái)改善認(rèn)知能力[12]；②增加酮體的生成，提高腦代謝水平[13]；抑制NF-κB 的活化，降低促炎細(xì)胞因子的水平，從而抑制神經(jīng)炎癥[14]；③激活Notch 信號(hào)通路，增強(qiáng)成年海馬神經(jīng)發(fā)生[15]；④增強(qiáng)線粒體生物發(fā)生并調(diào)節(jié)線粒體動(dòng)力[16]；⑤調(diào)節(jié)“微生物群-腸-腦”軸等[17]。IF 可能是延緩衰老，維持腦健康的有效營(yíng)養(yǎng)干預(yù)策略。

營(yíng)養(yǎng)學(xué)領(lǐng)域相關(guān)研究一直存在研究結(jié)果可變性的問(wèn)題，也就是相同的干預(yù)手段在不同人群或動(dòng)物研究中的結(jié)果出現(xiàn)不一致，甚至相反的情況。因此，針對(duì)特定腦健康問(wèn)題，應(yīng)根據(jù)相關(guān)生物標(biāo)志物將人們分為不同的人群亞組，然后，根據(jù)不同亞組的飲食需求，從而實(shí)現(xiàn)更好的飲食建議和干預(yù)，即進(jìn)行精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)[18]。鑒于個(gè)性化差異，對(duì)不同時(shí)期、不同患者提供正確的營(yíng)養(yǎng)是當(dāng)下?tīng)I(yíng)養(yǎng)學(xué)領(lǐng)域重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題。長(zhǎng)期以來(lái)，營(yíng)養(yǎng)研究一直集中于單一營(yíng)養(yǎng)素對(duì)健康的影響，卻忽略了其它食物成分和全食物之間復(fù)雜的協(xié)同相互作用[19]。IF 等通過(guò)調(diào)節(jié)飲食時(shí)間而不對(duì)飲食成分作具體要求的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方式，在精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)領(lǐng)域具有更好的應(yīng)用性，也有利于配合其它營(yíng)養(yǎng)措施的同步開(kāi)展。研究飲食規(guī)律對(duì)于腸腦健康的影響，能夠揭示機(jī)體對(duì)不同營(yíng)養(yǎng)干預(yù)措施的響應(yīng)規(guī)律和內(nèi)在機(jī)制，對(duì)于營(yíng)養(yǎng)健康食品研發(fā)能夠提供重要的理論支撐。在未來(lái)的精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)研究中，IF 可能占據(jù)著極其重要的地位。

1.2 腸道微生物群與腦健康

作為人體的第二基因組，約1012～1014個(gè)微生物在腸道內(nèi)定植，包括細(xì)菌、古細(xì)菌和真菌等[20]。據(jù)估計(jì)，腸道中的微生物數(shù)量與人體細(xì)胞數(shù)量相等[21]。腸道菌群的結(jié)構(gòu)、數(shù)量對(duì)于人體宿主來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。目前研究發(fā)現(xiàn)多種腸道疾病的發(fā)生均與腸道內(nèi)微生態(tài)密切相關(guān)。近年來(lái)，腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能關(guān)聯(lián)逐漸成為研究熱點(diǎn)?？股靥幚砘驘o(wú)菌成年動(dòng)物會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)元功能障礙與恐懼消退學(xué)習(xí)缺陷等[22]。維持完整的腸道微生物群可能對(duì)于維持腦健康穩(wěn)態(tài)同樣重要。

腸道共生的微生物通過(guò)與宿主的交互作用，動(dòng)態(tài)的雙向調(diào)控機(jī)體的免疫、代謝和神經(jīng)活動(dòng)，這一過(guò)程十分復(fù)雜[23]。研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群和大腦可以通過(guò)迷走神經(jīng)、腸道微生物代謝物、免疫系統(tǒng)等多種途徑相互交流：①腸自主神經(jīng)系統(tǒng)接收到腸道微生物衍生的神經(jīng)調(diào)節(jié)代謝產(chǎn)物，如血清素（Serotonin，5-HT）、γ-氨基丁酸（Gamma-Aminobutyric acid，GABA）和兒茶酚胺等刺激后直接向大腦發(fā)出信號(hào)；②腸神經(jīng)系統(tǒng)可直接或間接響應(yīng)腸道微生物及其代謝產(chǎn)物，通過(guò)腸-腹神經(jīng)元與中樞神經(jīng)系統(tǒng)通信；③通過(guò)參與膽汁酸代謝、色氨酸等氨基酸代謝、短鏈脂肪酸（Short chain fatty acids，SCFAs）代謝等，直接透過(guò)血腦屏障或通過(guò)迷走神經(jīng)等間接作用；④下丘腦-垂體-腎上腺（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal，HPA）軸是人體內(nèi)的主要神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)之一，也是微生物群-腸-腦軸內(nèi)關(guān)鍵的非神經(jīng)溝通途徑之一；⑤腸道免疫細(xì)胞可以直接通過(guò)物理接觸或通過(guò)分泌化合物的釋放與腸道微生物保持聯(lián)系，并且微生物群與宿主的相互作用會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子、趨化因子、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、內(nèi)分泌信使和微生物副產(chǎn)物的釋放，或影響迷走神經(jīng)和脊髓傳入神經(jīng)元攜帶的神經(jīng)信息，進(jìn)而調(diào)節(jié)大腦和行為等[24]。腸道微生物可能通過(guò)上述腸腦交流途徑參與各種腦健康相關(guān)問(wèn)題的發(fā)生、發(fā)展，包括抑郁、焦慮等情緒障礙，睡眠障礙，衰老、神經(jīng)退行性疾病以及代謝紊亂相關(guān)腦健康問(wèn)題等[25-29]。

個(gè)體腸道微生物群在整個(gè)生命周期中都會(huì)受到包括遺傳學(xué)、表觀遺傳學(xué)、生活方式、飲食和環(huán)境等各種因素的調(diào)控。飲食結(jié)構(gòu)與飲食節(jié)律的調(diào)節(jié)被認(rèn)為是塑造腸道菌群最重要的驅(qū)動(dòng)因素，而且飲食也是影響腸道菌群最有效和健康的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方式。研究發(fā)現(xiàn)，IF 通過(guò)多種途徑建立腸道與大腦的信息交流，如通過(guò)影響腸道微生物群組成結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)微生物的振蕩節(jié)律，進(jìn)而影響微生物代謝途徑等來(lái)發(fā)揮抑制炎癥、改善氧化應(yīng)激等神經(jīng)保護(hù)作用[30-31]。目前“腸-腦”軸已成為解釋IF 改善腦健康相關(guān)功能障礙的重要理論方向。本文將從不同腦健康相關(guān)疾病研究方向探討“腸-腦”軸在調(diào)節(jié)飲食節(jié)律、改善腦健康問(wèn)題的作用機(jī)制。

2 調(diào)節(jié)飲食節(jié)律，通過(guò)“腸-腦”軸改善腦健康

2.1 抑郁與焦慮

抑郁癥（Depression）與焦慮癥（Anxiety）是人群中常見(jiàn)的情緒障礙，兩種疾病的關(guān)聯(lián)度比較高。這兩種情緒問(wèn)題在整個(gè)生命周期中仍然是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。人類(lèi)情緒障礙，可能源于生物、心理和社會(huì)因素的復(fù)雜多向相互作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁與焦慮可能既是癡呆的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，又是老年癡呆的早期預(yù)兆[32-33]。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，胃腸道的微生物群落（即腸道微生物群）與焦慮和抑郁障礙有關(guān)。臨床前模型強(qiáng)調(diào)了表現(xiàn)出焦慮和抑郁樣行為的嚙齒動(dòng)物的腸道微生物群紊亂。雖然在不同的抑郁與焦慮相關(guān)研究中，腸道微生物群的α 多樣性與β 多樣性結(jié)果不一致，但是抑郁癥與焦慮癥這兩種疾病可能是以較高豐度的促炎菌種【例如腸桿菌科（Enterobacteriaceae）、脫硫弧菌屬（Desulfovibrio）】和較低豐度的SCFAs 產(chǎn)生細(xì)菌 【例如普拉梭菌（Faecalibacterium）】為特征[25]。在接受鼠李糖乳桿菌（Lactobacillus rhamnosus）治療后，小鼠的焦慮和抑郁相關(guān)行為減少[34]。因此，針對(duì)抑郁與焦慮的膳食營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，需要考慮腸道微生物群這一必不可少的因素[35]。

IF 能夠調(diào)節(jié)和保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)，已成為預(yù)防和治療精神健康障礙、認(rèn)知障礙的一種潛在干預(yù)措施。研究發(fā)現(xiàn)IF 增加了Wistar 大鼠腸道內(nèi)的雙歧桿菌的豐度，同時(shí)改善了大鼠的抑郁、焦慮行為[36]。在結(jié)腸炎小鼠模型中，TRF 和間歇性能量限制（而非ADF）通過(guò)減少結(jié)腸炎相關(guān)微生物【如志賀氏菌屬（Shigella）和大腸桿菌（Escherichia coli）】的富集，增加SCFAs 的生成，減輕了小鼠的焦慮樣行為[37]。此外，IF 還可以通過(guò)增加腦源神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素-3 的水平來(lái)改善抑郁、焦慮行為[38]。在APP 突變小鼠模型中，IF 以乙?；?（Sirtuin3，SIRT3）依賴(lài)性方式降低神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)過(guò)度興奮性，并改善海馬突觸可塑性缺陷，從而改善認(rèn)識(shí)并減少焦慮行為[39]。目前關(guān)于IF 對(duì)于抑郁與焦慮的臨床研究較少，并且腸道菌群的參與機(jī)制尚不明確，未來(lái)仍有待研究。

2.2 睡眠障礙

睡眠障礙（Sleep disorders）會(huì)導(dǎo)致睡眠質(zhì)量的下降，其包括失眠、嗜睡、睡眠行為異常等。生活節(jié)奏紊亂和年齡的增長(zhǎng)，會(huì)使得睡眠時(shí)間和睡眠模式發(fā)生變化，晝夜節(jié)律失調(diào)，睡眠障礙的患病率升高。睡眠障礙與很多常見(jiàn)的老年疾病有關(guān)，例如抑郁、癡呆、免疫紊亂等[40]。研究發(fā)現(xiàn)，睡眠障礙會(huì)導(dǎo)致腸道微生物組成的改變，如在睡眠障礙患者中，腸道中的厚壁菌門(mén)/擬桿菌門(mén)比值增加，而有益菌——普拉梭菌（Faecalibacterium，丁酸的重要生產(chǎn)者之一）在睡眠障礙中減少[41-43]。與此同時(shí)，腸道微生物群也能通過(guò)調(diào)節(jié)SCFAs、GABA、5-HT、N-乙?；?5 甲氧基色胺（Melatonin，也稱(chēng)褪黑素）和組胺等代謝與內(nèi)分泌信號(hào)，進(jìn)而影響迷走神經(jīng)通路或免疫途徑參與睡眠調(diào)節(jié)[26]。研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物群的缺失可能會(huì)改變睡眠穩(wěn)態(tài)。與常規(guī)果蠅相比，無(wú)菌黑腹果蠅在黑暗階段的睡眠時(shí)間更長(zhǎng)，并且睡眠剝奪后的前24 h 內(nèi)恢復(fù)的睡眠持續(xù)時(shí)間顯著減少[44]。另外，無(wú)菌果蠅在嗅覺(jué)、食欲調(diào)節(jié)和求偶試驗(yàn)中表現(xiàn)出記憶性能的降低[44]。值得注意的是，腸道微生物群的生態(tài)失調(diào)，介導(dǎo)了人類(lèi)和小鼠睡眠剝奪引起的外周和中樞炎癥過(guò)程以及認(rèn)知缺陷[45]。因此，腸腦相互作用可能參與睡眠調(diào)節(jié)及相關(guān)認(rèn)知障礙，并對(duì)其膳食營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的選擇具有指導(dǎo)作用。

晝夜節(jié)律的失調(diào)會(huì)促進(jìn)睡眠障礙的發(fā)生，改變腸道微生物組成結(jié)構(gòu)與節(jié)律[46-47]。食物攝入的時(shí)間是決定外周器官和大部分大腦晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)錄的重要因素。美國(guó)Salk 研究所的生物學(xué)家Panda 教授發(fā)表于Endocrine Reviews上的綜述認(rèn)為，IF 可能通過(guò)影響晝夜節(jié)律改善整體睡眠質(zhì)量[46]。然而，IF 對(duì)睡眠障礙的影響有一定的爭(zhēng)議。如4 h 與6 h TRF 干預(yù)以及ADF 結(jié)合低碳水飲食干預(yù)對(duì)肥胖成人睡眠質(zhì)量、持續(xù)時(shí)間、失眠嚴(yán)重程度沒(méi)有顯著影響[48-49]。IF 對(duì)睡眠質(zhì)量影響的不同結(jié)果可能是因不同飲食習(xí)慣、生活方式、遺傳因素而導(dǎo)致的腸道微生物群有所差異，可能需要靶向腸道菌群的精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方式來(lái)進(jìn)行研究。

2.3 衰老

從胎兒時(shí)期到衰老的整個(gè)過(guò)程，腸道菌群始終存在并一直保持著動(dòng)態(tài)變化[24，50]。嬰兒出生后，其腸道微生物群主要受到喂養(yǎng)模式的影響[51]。直至成年后，其腸道微生物群才建立完全[52]。隨著年齡的增長(zhǎng)，腸道功能下降、咀嚼問(wèn)題、免疫力下降等機(jī)體生理功能不斷惡化，衰老人群的腸道菌群組成也發(fā)生顯著變化[53]。一項(xiàng)橫斷面研究調(diào)查了從新生兒到百歲老人的腸道微生物群組成的年齡相關(guān)變化[54]。研究發(fā)現(xiàn)，在門(mén)水平上，70 歲以上的受試者中擬桿菌和變形桿菌的相對(duì)豐度增加，厚壁菌門(mén)相對(duì)豐度減少[54]。將老年小鼠的糞便微生物移植到年輕小鼠后，年輕小鼠表現(xiàn)出老年小鼠相同的神經(jīng)炎癥與認(rèn)知功能障礙[55-56]。同樣，接受年輕小鼠糞菌移植后的老年鼠表現(xiàn)出認(rèn)知功能改善[57]。因此，腸道菌群的組成結(jié)構(gòu)可能與衰老及相關(guān)認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。

腸道微生物可能是IF 延緩衰老、延長(zhǎng)壽命與改善相關(guān)認(rèn)知功能障礙的重要媒介。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)成年期的黑腹果蠅進(jìn)行1 個(gè)月的2 d 喂養(yǎng)+5 d 禁食的定期禁食，足以延長(zhǎng)其壽命，并且其腸道屏障功能也得到改善[58]。通過(guò)藥理學(xué)和遺傳上位分析表明，這種有益作用是通過(guò)一種獨(dú)立于mTOR 途徑的方式實(shí)現(xiàn)的，并且可能在一定程度上依賴(lài)于腸道健康的維護(hù)[58]。限時(shí)喂養(yǎng)的老年大鼠比隨意喂養(yǎng)的老年大鼠具有更好的認(rèn)知能力，且與腸道健康之間存在聯(lián)系[59]。另外，將TRF 與生酮飲食結(jié)合使用，可以改善與年齡和疾病相關(guān)的腸道微生物群失調(diào)[60]。此外，在一項(xiàng)關(guān)于實(shí)驗(yàn)犬衰老的研究中發(fā)現(xiàn)，與隨意喂食組相比，每天喂食1 次的干預(yù)組表現(xiàn)出更好的認(rèn)知功能，并且干預(yù)組患胃腸道相關(guān)疾病的幾率較低[61]。臨床研究表明，短期IF（ADF 與TRF）對(duì)衰老人群而言是可行且可接受的，并且ADF 干預(yù)可顯著減少sICAM-1（一種與年齡相關(guān)的炎癥標(biāo)志物）、低密度脂蛋白和三碘甲狀腺原氨酸（壽命相關(guān)指標(biāo)）的水平[62-63]。一項(xiàng)意大利人群研究發(fā)現(xiàn)，IF 有效改善了老年人的認(rèn)知狀態(tài)[64]。然而，臨床關(guān)于禁食后衰老人群腸道菌群變化與衰老相關(guān)標(biāo)志物及認(rèn)知功能改善的關(guān)聯(lián)性研究還有所欠缺。

2.4 神經(jīng)退行性疾病

2.4.1 阿爾茨海默癥 據(jù)世界衛(wèi)生組織最新數(shù)據(jù)顯示，2019年患癡呆的人數(shù)約為5 500 萬(wàn)人，其中阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease，AD）占總病例的三分之二，據(jù)估計(jì)，65 歲以后AD 的發(fā)病率每5年翻1 番，85 歲或以上的人口中有50%患有AD[65]。因此，衰老是遲發(fā)性AD 的最大危險(xiǎn)因素。遲發(fā)性AD 約占總AD 病例的95%以上。由于對(duì)其病因和發(fā)病機(jī)制了解不完全，因此目前尚無(wú)有效的AD治療方法。解決可改變的危險(xiǎn)因素被認(rèn)為是預(yù)防AD 最有希望的策略[66]。

近年來(lái)，腸道微生物群被認(rèn)為是AD 病理進(jìn)程中不可忽視的可改變因素。Cattaneo 等[67]對(duì)83位志愿者（40 位淀粉樣蛋白陽(yáng)性伴認(rèn)知障礙，33位淀粉樣蛋白陰性伴認(rèn)知障礙，10 位淀粉樣蛋白陰性而無(wú)認(rèn)知障礙）的血漿炎性細(xì)胞因子和特定腸道微生物相對(duì)豐度進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果表明，促炎腸道微生物群分類(lèi)單元大腸桿菌/志賀氏菌屬（Escherichia/Shigella）的豐度增加，以及抗炎分類(lèi)單元直腸真細(xì)菌（Eubacterium rectale）的豐度降低，可能與認(rèn)知障礙和腦淀粉樣變性的患者的外周炎癥狀態(tài)有關(guān)[67]。與健康對(duì)照人群相比，AD 患者的厚壁菌和雙歧桿菌減少，放線菌門(mén)、變形菌門(mén)增加等[3]。同樣，與對(duì)照小鼠相比，AD 模型小鼠腸道微生物群也發(fā)生顯著的組成結(jié)構(gòu)變化[68-73]。另外，腸道炎癥會(huì)誘導(dǎo)腸道局部產(chǎn)生C/EBPβ/δ-分泌酶并刺激APP 及Tau 蛋白水解，后經(jīng)迷走神經(jīng)傳播至大腦，引起AD 相關(guān)神經(jīng)病理改變及認(rèn)知障礙[74]。這些研究表明，腸道微生物群可能是預(yù)防和改善AD 發(fā)生、發(fā)展的重要靶點(diǎn)。

2019年，世界衛(wèi)生組織頒布的《WHO 指南：降低認(rèn)知損傷及癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)》中指出，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)和模式可能對(duì)預(yù)防和改善AD 的發(fā)生、發(fā)展具有重要的積極作用[75]。“腸道微生物群-腸道-腦”軸介導(dǎo)飲食模式誘導(dǎo)對(duì)AD 的影響[76]。團(tuán)隊(duì)在2021年的研究中首次指出，IF 通過(guò)增加乳酸桿菌的相對(duì)豐度，降低蘇黎世桿菌屬（Turicibacter）和閻氏菌屬（Yaniella）的相對(duì)豐度，增加色氨酸腸道微生物代謝物（3-吲哚丙酸等）的生成，保護(hù)腸道屏障完整性，進(jìn)而抑制腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白（β-Amyloid protein，Aβ）沉積與神經(jīng)炎癥，改善突觸結(jié)構(gòu)和AD 相關(guān)認(rèn)知功能[77]。其它研究也發(fā)現(xiàn)，IF通過(guò)改變腸道微生物的組成成分，促進(jìn)益生菌如乳酸桿菌的富集，并影響其代謝活性和代謝物的產(chǎn)生，導(dǎo)致碳水化合物代謝下降，氨基酸含量上升，如肌氨酸和二甲基甘氨酸等改善AD 模式小鼠的相關(guān)病理表現(xiàn)和認(rèn)知功能，這一結(jié)論有力支持了實(shí)驗(yàn)室先前的發(fā)現(xiàn)[78]。然而，在一項(xiàng)AD 大鼠模型中，雖然IF 顯著降低了大鼠腦內(nèi)Aβ 的沉積與記憶功能，但是對(duì)腸道微生物相對(duì)豐度沒(méi)有產(chǎn)生顯著性影響[79]。這可能與禁食周期的長(zhǎng)短、動(dòng)物品系、IF 作用的多靶點(diǎn)等有關(guān)。另外一篇關(guān)于IF對(duì)AD 模型動(dòng)物腦內(nèi)Aβ 沉積影響的綜述指出，5項(xiàng)研究中，有3 篇研究中未發(fā)現(xiàn)Aβ 水平的顯著性變化，2 項(xiàng)研究證明了Aβ 水平的改善和降低[80]。甚至IF 還被證明會(huì)加重雌性AD 模型小鼠（5xFAD）的病理發(fā)展與相關(guān)認(rèn)知障礙[81]。鑒于相關(guān)研究中存在不一致甚至矛盾的結(jié)果，在將IF 用作治療AD 的預(yù)防方法之前，還需進(jìn)行大量的縱向研究，以充分掌握飲食習(xí)慣如何通過(guò)腸道菌群或其它途徑影響AD 病理學(xué)發(fā)展，從而幫助緩解疾病進(jìn)程的。

2.4.2 血管性癡呆 血管性癡呆（Vascular dementia）是最常見(jiàn)的神經(jīng)精神綜合征，也是第二常見(jiàn)的癡呆類(lèi)型[82]。其特征是突觸功能障礙、神經(jīng)炎癥和認(rèn)知功能障礙。血管性癡呆與各種環(huán)境、遺傳和生活方式風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)。此外，腸道微生物群最近已成為血管性癡呆研究的新熱點(diǎn)。腸道微生物群通過(guò)多種途徑影響大腦的生理與認(rèn)知。微生物群失調(diào)可能直接或間接影響動(dòng)脈粥樣硬化、腦血管疾病和內(nèi)皮功能障礙的病理進(jìn)程，而這些疾病的發(fā)生是血管性癡呆的主要危險(xiǎn)因素[83]。

研究指出，IF 是預(yù)防或抑制血管性認(rèn)知障礙與血管性癡呆的有效干預(yù)手段[84]。IF 可通過(guò)抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激水平等改善永久性雙血管閉塞血管性癡呆模型大鼠，慢性腦灌注不足血管性認(rèn)知障礙模型小鼠以及皮質(zhì)下血管癡呆模型小鼠病理發(fā)展與相關(guān)認(rèn)知功能障礙[84-89]。遺憾的是，目前尚無(wú)研究表明IF 是通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群發(fā)揮血管性認(rèn)知障礙改善作用。研究發(fā)現(xiàn)，禁食會(huì)顯著增加乳酸桿菌和雙歧桿菌的相對(duì)豐度，而補(bǔ)充乳酸桿菌發(fā)酵產(chǎn)品可改善血管性認(rèn)知障礙[90-92]。因此，腸道微生物群可能在IF 改善血管性認(rèn)知障礙中發(fā)揮著重要作用。

2.4.3 帕金森癥 帕金森癥（Parkinson's disease，PD）是一種以運(yùn)動(dòng)障礙為主要表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病。PD 被認(rèn)為是一種多因素疾病，在大多數(shù)情況下，是由多種風(fēng)險(xiǎn)和保護(hù)因素（包括遺傳和環(huán)境因素）的綜合影響引起的。從1990年到2015年，PD 患者人數(shù)翻了1 番，超過(guò)600 萬(wàn)。這一增長(zhǎng)主要受老齡化影響，預(yù)計(jì)到2040年，這一數(shù)字將再次翻番，達(dá)到1 200 多萬(wàn)[93]。雖然PD 相關(guān)研究主要集中在PD 運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的評(píng)估和管理方面，但是PD 患者常常表現(xiàn)出不同程度的認(rèn)知功能障礙，從個(gè)體認(rèn)知缺陷到最小認(rèn)知損傷的臨床表現(xiàn)，甚至呈現(xiàn)出完全類(lèi)似癡呆癥的癥狀[94]。因此，更多的研究應(yīng)該關(guān)注PD 相關(guān)的認(rèn)知功能障礙，以便更好地評(píng)估和治療PD 患者的認(rèn)知功能障礙。

腸道微生物群可能參與PD 的病理發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，PD 患者腸道內(nèi)的嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia）相對(duì)豐度增加，而產(chǎn)生短鏈脂肪酸的細(xì)菌減少[95]。這將促進(jìn)腸神經(jīng)叢暴露于脂多糖等毒素中，從而導(dǎo)致α-突觸核蛋白原纖維的異常聚集[95]。目前，關(guān)于IF 減緩PD 進(jìn)展的機(jī)制，目前更多的關(guān)注點(diǎn)在于其對(duì)線粒體功能的保護(hù)作用。然而，有關(guān)腸道菌群在IF 減緩PD 進(jìn)展中發(fā)揮的介導(dǎo)作用的研究仍然非常有限[96]。

2.5 糖脂代謝紊亂相關(guān)疾病

大量研究發(fā)現(xiàn)糖脂代謝紊亂的慢行代謝性疾病，如肥胖（Obesity）、糖尿?。―iabetes）等與腦認(rèn)知功能和神經(jīng)變性聯(lián)系緊密[97]。最新研究指出，應(yīng)將肥胖視為一種衰老性疾病，因?yàn)榉逝质且环N能加速衰老的疾病，與此同時(shí)，衰老也會(huì)促進(jìn)肥胖的發(fā)生[98]。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布的《2019 全球糖尿病地圖（第9 版）》顯示，2019年糖尿病影響65～99歲人群約1.36 億人，占老年人的19.3%[99]。中國(guó)是世界上糖尿病人口最多的國(guó)家，60 歲以上人群糖尿病和糖尿病前期的發(fā)病率明顯高于60 歲以下人群，其中老年人糖尿病前期的患病率高達(dá)45.8%[100]。大量研究表明，人類(lèi)肥胖與認(rèn)知能力呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，并隨著時(shí)間的推移增加認(rèn)知障礙和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[101]。發(fā)表于柳葉刀的1 篇綜述指出，1型糖尿病和2 型糖尿?。―iabetes mellitus type 2，T2DM）都有引發(fā)認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)，并且T2DM 患者通常（但并非總是）在學(xué)習(xí)和記憶方面的表現(xiàn)不佳[102]。此外，流行病學(xué)研究表明，糖尿病患者患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大大增加[103-106]。

腸道微生物群可能參與肥胖與糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙的進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，在飲食誘導(dǎo)的肥胖模型小鼠中，其腸道生物群組成結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著變化，腸道通透性與全身炎癥反應(yīng)增加，行為上伴隨著識(shí)別記憶與空間記憶受損[107]。為了分析伴有認(rèn)知障礙的T2DM 患者與認(rèn)知正常的T2DM 患者的腸道微生物群的多樣性，1 項(xiàng)包括73 名正常受試者與81 名認(rèn)知受損受試者的研究發(fā)現(xiàn)，在屬水平上的比較顯示，患有認(rèn)知障礙的T2DM 患者的雙歧桿菌、未分級(jí)-RF39（unranked-RF39）、韋榮氏球菌屬（Veillonella）和片球菌屬（Pediococcus）的相對(duì)豐度降低，而消化球菌屬（Peptococcus）和未分級(jí)-明串球菌科（unranked-Leuconostocaceae）的豐度增加[108]。因此，靶向于腸道菌群的干預(yù)可能對(duì)于改善肥胖、糖尿病等糖脂代謝疾病相關(guān)認(rèn)知功能障礙具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

研究證明，IF 可以調(diào)節(jié)通過(guò)改變腸道微生物群、脂肪組織重塑、糾正晝夜節(jié)律紊亂和增加外周組織自噬來(lái)觸發(fā)代謝轉(zhuǎn)化，以改善全身代謝并誘導(dǎo)組織特異性代謝適應(yīng)[109]。最近1 項(xiàng)綜述闡明IF可作為T(mén)2DM 管理的新方法，并且提供了有關(guān)在糖尿病患者中實(shí)施IF 的不同方案的信息，提供了重要的安全建議[110]。此外，團(tuán)隊(duì)于2020年研究發(fā)現(xiàn)，IF 通過(guò)增加乳酸桿菌（Lactobacillus）、氣球菌屬（Aerococcus）、棒狀桿菌屬（Corynebacterium）、Odoribacter相對(duì)豐度，降低鏈球菌（Streptococcus）、Rummeliibacillus和Candidatusarthromitu相對(duì)豐度來(lái)重塑腸道菌群組成結(jié)構(gòu)，從而調(diào)節(jié)色氨酸、短鏈脂肪酸以及膽汁酸相關(guān)微生物代謝水平，進(jìn)而增強(qiáng)海馬體中的線粒體生物發(fā)生和能量代謝基因表達(dá)，改善T2DM 相關(guān)認(rèn)知功能障礙[111]。與此一致的是，IF 通過(guò)重塑腸道微生物群調(diào)節(jié)膽汁酸代謝，進(jìn)而預(yù)防視網(wǎng)膜病變并延長(zhǎng)db/db 小鼠的存活期[112]。另外，一些IF 的替代或演變飲食方式，如禁食模擬飲食和中國(guó)醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)療法（一種藥食同源植物和全谷物飲食伴隨間歇性能量限制）等也能有效影響T2DM 進(jìn)展[113-114]?？傮w而言，IF 可以調(diào)節(jié)腸道微生物群并改善T2DM 及相關(guān)認(rèn)知功能障礙。然而，這些發(fā)現(xiàn)需要使用縱向研究，在人類(lèi)隊(duì)列中得到驗(yàn)證，以確定IF 在改善T2DM 過(guò)程中能否保持長(zhǎng)期有效性。

3 展望

目前關(guān)于IF 的作用效果多集中于動(dòng)物研究，而臨床研究主要關(guān)注超重的年輕人和中年人以及部分老年人群中。因此在將這些研究中觀察到的IF 的益處和安全性推廣到其他人群（如懷孕或哺乳期的人、12 周歲以下兒童等）時(shí)需謹(jǐn)慎，因?yàn)槠駷橹箾](méi)有研究評(píng)估這些飲食在這些人群中的安全性。考慮到不同人群的營(yíng)養(yǎng)素需求不一，未來(lái)有必要探究間歇性禁食與營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充等聯(lián)合使用的協(xié)同效果，以期更好地預(yù)防與改善疾病的發(fā)生、發(fā)展。

目前，腸道微生物是精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)研究關(guān)注的一大熱點(diǎn)。了解腸道微生物群在各類(lèi)疾病中的參與機(jī)制，有助于為精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)飲食干預(yù)提供最佳設(shè)計(jì)信息，以改善和維持個(gè)人健康。相關(guān)組學(xué)技術(shù)（如宏基因組學(xué)、表觀基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)）的聯(lián)合應(yīng)用可能更好地揭示腸道微生物群在各類(lèi)疾病等中的作用機(jī)制。多組學(xué)數(shù)據(jù)的獲取和分析可為針對(duì)特定人群或個(gè)體開(kāi)展精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)提供重要參考，而同樣值得注意的是，在精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)不斷發(fā)展的大背景下，涉及個(gè)人信息的倫理與法律問(wèn)題也會(huì)隨之產(chǎn)生。未來(lái)的研究應(yīng)繼續(xù)加強(qiáng)倫理和法律監(jiān)管，將遺傳信息和其它敏感的生物、文化和行為信息等以安全的形式整合到精確營(yíng)養(yǎng)方法當(dāng)中，以實(shí)現(xiàn)安全、可靠、科學(xué)的個(gè)性化營(yíng)養(yǎng)干預(yù)。

近年來(lái)，精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)的研究與產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化成為國(guó)內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)科學(xué)和相關(guān)領(lǐng)域的前沿和熱點(diǎn)。在未來(lái)，相關(guān)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化應(yīng)秉持“多維度、準(zhǔn)確性、便捷性、動(dòng)態(tài)性”的原則，為改善個(gè)體疾病發(fā)展或健康狀態(tài)等進(jìn)行精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)相關(guān)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、研發(fā)與驗(yàn)證。了解機(jī)體功能與腸道菌群對(duì)于飲食節(jié)律的響應(yīng)，揭示不同飲食節(jié)律對(duì)于腸腦健康的影響及機(jī)制，可為精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)領(lǐng)域功能食品研發(fā)、人群選擇等問(wèn)題提供重要的理論支撐。