邵馨怡 陳陽(yáng)美 張玉潔 張靈曌 陳廷巧 陳佳怡 劉 林 李煜昕 蒲以歡 綜述，陳 瑾 審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科 重慶 400010）

白癜風(fēng)是一種常見的慢性獲得性色素脫失性皮膚黏膜疾病，流行病學(xué)顯示其患病率為0.5%～2%[1-2]。白癜風(fēng)好發(fā)于青年人群，可發(fā)生于全身各個(gè)部位，以曝光和摩擦部位多見，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和身心健康[3]。白癜風(fēng)的傳統(tǒng)治療方法包括：局部外用藥物、化學(xué)剝脫術(shù)及手術(shù)治療等。然而，傳統(tǒng)治療刺激性強(qiáng)，易出現(xiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張、光毒性等不良反應(yīng)，且平均治療周期長(zhǎng)、起效慢，患者依從性差，療效有限[4]。近年來(lái)，針刺療法在白癜風(fēng)的治療應(yīng)用逐漸增多，其中微針治療可控制穿透深度、降低疼痛感，并提高患者依從性；此外，微針聯(lián)合藥物治療可以增大藥物吸收率，縮短治療周期，提高療效[4-5]。然而，目前微針及其聯(lián)合療法在白癜風(fēng)治療方面的相關(guān)研究較少，其有效性有待發(fā)掘。本文歸納了近年國(guó)內(nèi)外微針及其聯(lián)合療法在白癜風(fēng)治療中的研究進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。

1 微針療法

微針療法（Microneedling therapy）是利用微細(xì)針狀器械在皮膚表皮中形成大量的微孔道，加速藥物傳輸，誘導(dǎo)真皮膠原蛋白產(chǎn)生，因其具有操作簡(jiǎn)便、安全有效、微創(chuàng)等特點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于皮膚疾病的治療[6]?，F(xiàn)有研究表明，微針治療誘導(dǎo)真皮膠原蛋白產(chǎn)生的主要原理包括：①破壞真皮乳頭層中的膠原蛋白、增加細(xì)胞內(nèi)外的電位差、提高皮膚的自愈能力[7]；②誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞遷移，釋放大量生長(zhǎng)因子，如：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α及β（Transforming growth factor alpha and beta）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Fibroblast growth factor）和血小板源生長(zhǎng)因子（Platelet-derived growth factor），從而產(chǎn)生新的膠原[8]。此外，微針治療局部針刺部位可出現(xiàn)微炎癥，導(dǎo)致血小板和中性粒細(xì)胞的募集，刺激多種生長(zhǎng)因子和白三烯等炎癥介質(zhì)的釋放及角質(zhì)形成細(xì)胞和黑素細(xì)胞的遷移，從而誘導(dǎo)白斑區(qū)域復(fù)色[8-9]。多項(xiàng)臨床研究表明微針療法是白癜風(fēng)的有效治療方式[10-14]。Ebrahim等納入了60例非節(jié)段型穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者，隨機(jī)為兩組，分別予以微針治療（2周/次）與外涂他克莫司軟膏（2次/天）治療6個(gè)月，結(jié)果顯示兩組中均有33.3%的患者復(fù)色率大于75%，且兩組患者皮膚組織抗黑色素特異性單抗（HBM-45）強(qiáng)陽(yáng)性率均達(dá)33.3%；Dahash對(duì)23例穩(wěn)定型白癜風(fēng)患者進(jìn)行10次微針治療后發(fā)現(xiàn)，65.2%的患者病情有不同程度改善，其中13%的患者復(fù)色率高于25%[10-11]。此外，對(duì)10例白癜風(fēng)患者予以4次微針治療后，用ELISA法檢測(cè)皮損處細(xì)胞因子水平，結(jié)果提示與治療前相比，微針治療后患者皮損處MMP-9、IL-17的表達(dá)水平顯著升高（P＜0.05），推測(cè)微針可能通過調(diào)節(jié)局部細(xì)胞因子表達(dá)水平發(fā)揮作用[12]。

2 微針聯(lián)合治療

既往研究表明，微針療法是白癜風(fēng)的有效治療方式之一[15]。然而，由于白癜風(fēng)具有易反復(fù)、易擴(kuò)散、難根治的特點(diǎn)，單一使用微針治療周期長(zhǎng)、復(fù)色率有限。因此，如何最大程度地利用微針療法的優(yōu)勢(shì)來(lái)治療白癜風(fēng)值得探索。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，與單一的微針治療相比，微針聯(lián)合外用藥物、激光療法及外科治療可明顯縮短療程、提高患者復(fù)色率。目前，臨床主要聯(lián)合治療方案如下。

2.1 微針聯(lián)合外用藥物治療：微針通過在表皮上形成大量微孔道，利于藥物以更有效的方式將活性成分輸送到皮膚深層，增加藥物吸收，提高療效。因此，微針聯(lián)合外用藥物治療可改善傳統(tǒng)治療復(fù)色率低、療程長(zhǎng)、副作用大等不足。目前，微針聯(lián)合藥物包括他克莫司軟膏、5-氟尿嘧啶、外用糖皮質(zhì)激素、拉坦前列腺素等。

2.1.1 微針療法聯(lián)合他克莫司軟膏：他克莫司（Tacrolimus）調(diào)節(jié)鈣調(diào)磷酸酶活性，抑制IL-17等炎癥因子激活，影響機(jī)體免疫反應(yīng)；還可促進(jìn)黑素體成熟，進(jìn)而促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞黑色素的合成；此外，他克莫司還可通過改變多配體蛋白聚糖-2（Syndecan-2）的表達(dá)、增加MMP的活性、促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞分泌細(xì)胞因子增強(qiáng)黑素細(xì)胞和黑素瘤細(xì)胞遷移，起到治療白癜風(fēng)的作用[16]。然而，現(xiàn)有研究表明，局部外用他克莫司軟膏對(duì)面部、頭皮和頸部皮損復(fù)色效果較好，但對(duì)四肢及肢端等部位療效不佳[17]。Ebrahim納入90例局限型穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者，比較單用他克莫司軟膏、單用微針治療與微針聯(lián)合他克莫司軟膏治療的效果，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組患者復(fù)色率顯著優(yōu)于單用他克莫司組及單用微針組，組織病理結(jié)果提示聯(lián)合組角質(zhì)形成細(xì)胞中，HBM-45表達(dá)強(qiáng)陽(yáng)性時(shí)間更早，提示聯(lián)合治療起效時(shí)間更短[10]。Joseph-Michel等分析了4項(xiàng)微針聯(lián)合他克莫司軟膏治療白癜風(fēng)的臨床研究，結(jié)果顯示聯(lián)合治療6個(gè)月后，104例患者中89例達(dá)到了25%的復(fù)色率，61例患者復(fù)色率達(dá)到50%，42例患者的復(fù)色率為75%[15]。一項(xiàng)納入了48例局限型穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者的研究發(fā)現(xiàn)，微針聯(lián)合他克莫司治療12次后復(fù)色率顯著高于單用他克莫司組，且腿部及四肢等難治性部位復(fù)色率明顯升高[18]。以上研究表明，微針聯(lián)合外用他克莫司軟膏顯著提高患者復(fù)色率，特別是難治性部位，縮短起效時(shí)間，提示聯(lián)合治療有望成為未來(lái)白癜風(fēng)治療的新方案。

2.1.2 微針療法聯(lián)合5-氟尿嘧啶（5-FU）：5-FU是一種廣譜抗腫瘤的化學(xué)治劑，常用于治療以高有絲分裂率為特征的皮膚病。局部色素沉著是5-FU治療的常見副作用，該副作用引起了人們的關(guān)注，推測(cè)其在白癜風(fēng)等色素脫失性疾病誘導(dǎo)再?gòu)?fù)色治療中的潛在應(yīng)用價(jià)值。基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）參與黑素細(xì)胞前體的遷移，既往研究發(fā)現(xiàn)，MMP-2活性及表達(dá)在白癜風(fēng)患者皮損處顯著下降，提示白癜風(fēng)患者可能存在黑素細(xì)胞遷移異常。Abdou納入了20例白癜風(fēng)患者探究微針聯(lián)合5-FU治療的有效性及安全性，結(jié)果顯示聯(lián)合治療后患者白癜風(fēng)面積評(píng)分指數(shù)（VASI）顯著下降（P＜0.001），皮損處基質(zhì)金屬蛋白酶-2的表達(dá)明顯升高，提示微針聯(lián)合5-FU治療可能通過增強(qiáng)MMP-2表達(dá)促進(jìn)黑素細(xì)胞遷移[19]。廖等人納入15例穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者，比較單用微針及微針聯(lián)合5-FU的療效，結(jié)果提示聯(lián)合組治療有效率達(dá)66.7%，顯著優(yōu)于單用微針組[20]。Mina等將微針聯(lián)合5-FU與微針聯(lián)合他克莫司軟膏治療進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)微針聯(lián)合5-FU復(fù)色率顯著高于微針聯(lián)合他克莫司組（P＜0.001），且前者在40%的肢端部位和57.1%的骨突出部位顯示出良好的復(fù)色效果，微針聯(lián)合5-FU治療組的白癜風(fēng)患者肢端、面部和背部區(qū)域可完全重新復(fù)色[21-22]。然而，研究同樣發(fā)現(xiàn)，使用微針聯(lián)合5-FU治療白癜風(fēng)的患者出現(xiàn)疼痛、紅斑和邊緣色素沉著過度等不良反應(yīng)的幾率更高，提示了微針聯(lián)合5-FU治療可能存在一定風(fēng)險(xiǎn)，治療前需綜合評(píng)估患者病情，予以預(yù)防性措施，避免不良反應(yīng)的發(fā)生[21]。

2.1.3 微針療法聯(lián)合拉坦前列腺素：拉坦前列腺素是一種前列腺素類似物，其局部外用可能導(dǎo)致虹膜、睫毛和眼周皮膚色素沉著過度，故被嘗試用于白癜風(fēng)的治療[23]。大量研究表明，外用拉坦前列腺素對(duì)于白斑復(fù)色有效，且聯(lián)合使用NB-UVB可提升復(fù)色率[24-25]。Korobko等的實(shí)驗(yàn)納入了24例非節(jié)段型穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者，探究微針作為外用拉坦前列腺素經(jīng)皮給藥方式的療效，發(fā)現(xiàn)45.5%患者的復(fù)色率高于50%，但肢端部位及骨突出部位因血運(yùn)不佳等原因，導(dǎo)致治療效果欠佳，需結(jié)合多種治療方式以提升其療效[25]。Stanimirovic等納入25例頑固性白癜風(fēng)患者，比較拉坦前列素聯(lián)合NB-UVB與其聯(lián)合微針的三聯(lián)療法治療效果，發(fā)現(xiàn)兩種治療效果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[26]，微針聯(lián)合治療是否進(jìn)一步提高復(fù)色率仍需深入探究。

2.1.4 微針療法聯(lián)合外用糖皮質(zhì)激素：外用糖皮質(zhì)激素具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抑制TNF-α產(chǎn)生等特性，廣泛用于白癜風(fēng)的治療[27]。然而，其療程較長(zhǎng)，長(zhǎng)期使用可能出現(xiàn)局部刺激性強(qiáng)、多毛、毛細(xì)血管擴(kuò)張等不良反應(yīng)。Khashaba等納入60例白癜風(fēng)患者，分別予以NB-UVB治療、微針聯(lián)合曲安奈德治療及三者聯(lián)合治療，結(jié)果提示微針聯(lián)合曲安奈德治療組45%的患者復(fù)色率大于50%，其療效明顯優(yōu)于單獨(dú)使用NB-UVB治療[28]。Ibrahim等納入25例白癜風(fēng)患者對(duì)微針聯(lián)合曲安奈德及卡泊三醇乳膏的安全性和有效性進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)15例患者治療12次后復(fù)色率大于75%，患者皮膚組織抗黑色素特異性單抗（HBM-45）強(qiáng)陽(yáng)性率達(dá)68%，且在肘部、肢端等難治性部位復(fù)色率大于50%[29]。

2.2 微針療法聯(lián)合化學(xué)剝脫術(shù)：化學(xué)剝脫術(shù)是指應(yīng)用化學(xué)剝脫劑,可控地造成表皮和真皮特定深度的損傷,引起損傷后再修復(fù)，改善皮膚質(zhì)地及重塑皮膚。近來(lái)一些臨床研究將三氯乙酸應(yīng)用于白癜風(fēng)患者的復(fù)色治療，結(jié)果提示復(fù)色效果較好，推測(cè)其治療機(jī)制可能與其誘導(dǎo)炎癥，促進(jìn)IL-1a、內(nèi)皮素-1、干細(xì)胞因子和白三烯C4等炎癥介質(zhì)生成，刺激血小板衍生生長(zhǎng)因子、內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等生長(zhǎng)因子釋放，誘導(dǎo)黑素細(xì)胞合成增加并轉(zhuǎn)移至周圍角質(zhì)形成細(xì)胞相關(guān)[12,30-31]。Khater等納入16例白癜風(fēng)患者對(duì)微針聯(lián)合70%濃度TCA治療的安全性和有效性進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)7例患者治療4次后復(fù)色率大于50%，且術(shù)后不良反應(yīng)輕微[31]，提示微針聯(lián)合TCA治療可加速藥物傳輸，縮短治療周期，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.3 微針聯(lián)合光動(dòng)力療法：光動(dòng)力療法（Photodynamic therapy,PDT）是一種通過光動(dòng)力學(xué)反應(yīng)選擇性破壞病變組織以達(dá)治療目的的方法。研究發(fā)現(xiàn)，PDT具有激活局部特異性免疫反應(yīng)，提高黑素細(xì)胞對(duì)IV型膠原蛋白黏附、上調(diào)遷移能力、增強(qiáng)α2β1整合素表達(dá)、促進(jìn)黑素細(xì)胞增殖的功能[32-33]。Giorgio對(duì)10例接受NB-UVB治療的白癜風(fēng)患者隨機(jī)進(jìn)行微針、微針+5-氨基乙酰丙酸光動(dòng)力治療，結(jié)果顯示加用光動(dòng)力治療的患者復(fù)色率大于75%，但其總體療效低于微針組患者[8]。故微針聯(lián)合PDT治療白癜風(fēng)的療效仍需進(jìn)一步探究。

2.4 微針療法聯(lián)合黑素細(xì)胞移植治療：對(duì)于傳統(tǒng)藥物和光療治療效果不佳的穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者，移植治療是首選干預(yù)措施。其中，黑素細(xì)胞移植治療因其取皮面積少、治療面積廣，對(duì)治療泛發(fā)型白癜風(fēng)有較大優(yōu)勢(shì)。受體部位準(zhǔn)備是白斑部位復(fù)色成功的關(guān)鍵步驟，全表面磨皮技術(shù)被認(rèn)為是受體部位準(zhǔn)備的金標(biāo)準(zhǔn)，但其損傷大、操作復(fù)雜，因此，尋找一種微創(chuàng)且簡(jiǎn)單的替代方法尤為重要。體外實(shí)驗(yàn)表明，微針可以成功將黑素細(xì)胞懸浮液移植至皮膚中，提示微針也許可作為移植黑素細(xì)胞懸液的方法之一[34]。Benzekri等對(duì)5例傳統(tǒng)藥物治療效果不佳的白癜風(fēng)患者予以微針聯(lián)合黑素細(xì)胞移植治療，其中3例的復(fù)色率大于75%，2例復(fù)色率大于25%，組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)黑素細(xì)胞存活并部分融入表皮基底層[35]，提示微針聯(lián)合黑素細(xì)胞移植可能成為傳統(tǒng)方法治療不佳的白癜風(fēng)患者新的治療方案。

3 小結(jié)

微針療法在皮膚病治療中是一種較新穎的方法，因其具有簡(jiǎn)單、安全、有效、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)勢(shì)，已被用于色素異常性疾病、痤瘡瘢痕和面部年輕化等的治療。與傳統(tǒng)治療相比，微針療法不僅能達(dá)到傳統(tǒng)治療效果，同時(shí)能夠減少不良反應(yīng)。微針聯(lián)合外用藥物及化學(xué)剝脫術(shù)共同治療可以促進(jìn)藥物吸收、減少不良反應(yīng)的發(fā)生，提高白斑區(qū)域特別是難治性部位的復(fù)色率。此外，微針聯(lián)合PDT或聯(lián)合黑素細(xì)胞移植治療的效果因其研究樣本較小，仍需進(jìn)一步探究。

綜上，微針療法臨床應(yīng)用時(shí)間較短，目前國(guó)內(nèi)外微針用于白癜風(fēng)治療的臨床試驗(yàn)并不多，各項(xiàng)臨床研究仍存在樣本量較小、缺乏隨機(jī)雙盲的大規(guī)模研究等不足，且試驗(yàn)中療效評(píng)估大多根據(jù)評(píng)分及拍照等，評(píng)分較為主觀。仍需大量臨床及基礎(chǔ)研究證實(shí)微針聯(lián)合療法的療效、安全性，同時(shí)探索微針對(duì)不同類型、不同部位白癜風(fēng)最佳的聯(lián)合治療方式。