李讓亮 許飛 鄭雪 周雪 高維雅

隨著我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的迅速發(fā)展,伴隨而來(lái)的是人口逐漸老齡化,而糖尿病(DM)是常見(jiàn)老年性疾病之一,發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì),目前已成為心血管系統(tǒng)疾病、腫瘤性疾病之后的第三大非傳染性疾?。?］。這無(wú)疑對(duì)國(guó)人的生命健康造成不良的影響。2019 年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)調(diào)查發(fā)現(xiàn),全球因糖尿病及其并發(fā)癥而死亡的成年人有420 萬(wàn)左右［2］,而DF 是糖尿病常見(jiàn)并發(fā)癥之一,具有較高的致殘率、病死率。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示,我國(guó)DF 的發(fā)病率和致殘率分別為4.1%、27.3%［3］,這無(wú)疑給社會(huì)、家庭以及個(gè)人的經(jīng)濟(jì)及心理帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。DF 的發(fā)病機(jī)制目前尚未可知,但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與血糖、血脂代謝紊亂密不可分［4］。目前西醫(yī)主要以調(diào)控血糖、抗感染等進(jìn)行對(duì)癥支持治療,必要時(shí)予以手術(shù)干預(yù),但療效往往不甚理想。反觀傳統(tǒng)中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)、多途徑、低副作用等特點(diǎn),在防治DF 方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。同時(shí),近年來(lái)隨著中醫(yī)藥對(duì)DF 研究的逐漸深入,成就頗豐,受到醫(yī)學(xué)界廣泛的關(guān)注。故擬從單味中藥提取物、中藥復(fù)方等方面防治DF 的機(jī)制展開(kāi)綜述,以期為后期DF 的實(shí)驗(yàn)研究及臨床運(yùn)用提供必要的參考依據(jù)。

1 傳統(tǒng)中醫(yī)對(duì)DF 的認(rèn)識(shí)

1.1 古代醫(yī)家的見(jiàn)解 縱觀祖國(guó)浩瀚醫(yī)學(xué),遍閱中醫(yī)經(jīng)典,并無(wú)DF 的病名,但根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)可歸屬于“筋疽”“脫疽”“消渴”等范疇。關(guān)于對(duì)DF 的描述始于中醫(yī)經(jīng)典名著《黃帝內(nèi)經(jīng)》：“發(fā)于足趾,名脫疽,其狀赤黑,死不治；不赤黑,不死。不衰,急斬之,不則死矣”。我國(guó)現(xiàn)存最早的外科專著《劉涓子鬼遺方·九江黃父癰疽論》中記載：“發(fā)于足指,名曰脫疽,其狀赤黑,不治。治之不衰,急斬去之,治不去,必死矣”。二者皆對(duì)DF 的發(fā)病部位、臨床表現(xiàn)以及轉(zhuǎn)歸等予以詳細(xì)描述?！端貑?wèn)·生氣通天論》有云：“高粱之變,足生大丁”,指出DF 的發(fā)病與飲食密切相關(guān)。隋朝醫(yī)家巢元方在《諸病源候論·消渴候》記載：“以其病變,多發(fā)癰疽；以其內(nèi)熱,小便利故也,小便利則津液竭,津液竭則經(jīng)絡(luò)澀,經(jīng)絡(luò)澀則榮衛(wèi)不行,榮衛(wèi)不行則由熱氣留滯,故成癰疽”,指出DF 病位在經(jīng)絡(luò),而經(jīng)絡(luò)閉塞是該病的主要病機(jī)。宋朝《圣濟(jì)總錄·消渴門》一書有云：“消渴者……久不治,則經(jīng)絡(luò)雍澀,留于肌肉,發(fā)為癰疽”,指出久病消渴,則致氣血壅滯脈絡(luò),肢體肌肉失于濡養(yǎng),發(fā)為癰疽。元朝醫(yī)家羅天益在其所著《衛(wèi)生寶鑒》中記載：“消渴者足膝發(fā)惡瘡,至死不救”,指明了該病與消渴的關(guān)系。

1.2 現(xiàn)代醫(yī)家的認(rèn)識(shí) 現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)自身的臨床實(shí)踐提出了自己的看法,如路波教授治療消渴病提出“四經(jīng)辨證”的理論,將DF 歸于少陰,提出陽(yáng)虛寒凝、瘀血阻絡(luò)是該病的根本病機(jī),確立了溫陽(yáng)散寒、祛瘀通絡(luò)的治療原則,臨證運(yùn)用,效果頗佳［5］。亓魯光教授認(rèn)為氣虛血瘀、脈絡(luò)痹阻是DF 的基本病機(jī),故臨證治療DF 多以益氣、活血、通絡(luò)等為主要治則［6］。龐鶴教授認(rèn)為DF病位在下肢經(jīng)絡(luò)血脈,其病機(jī)為氣陰兩虛,血脈瘀阻,治療上主張內(nèi)外兼治［7］。

2 單味中藥提取物治療DF 的研究

2.1 扶正類 《素問(wèn)·刺法論》有云：“正氣存內(nèi),邪不可干；邪之所湊,其氣必虛”。扶正類中藥草通過(guò)改善機(jī)體臟腑功能,進(jìn)而達(dá)到提高機(jī)體免疫力的目的?，F(xiàn)將治療DF 的扶正類單味中草藥提取物列舉如下。

絞股藍(lán)具有健脾益氣、化痰止咳、清熱解毒之良效。李偉等［8］運(yùn)用高壓均質(zhì)法以制備載絞股藍(lán)皂苷的納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體(XL Ⅸ-NLCs),后將XL Ⅸ-NLCs作用于DF 大鼠,結(jié)果發(fā)現(xiàn)可促進(jìn)DF 大鼠皮膚創(chuàng)面的愈合,其機(jī)制與促進(jìn)表皮干細(xì)胞(ESCs)的生長(zhǎng)有關(guān),同時(shí)可通過(guò)抑制DF 大鼠血漿內(nèi)皮素(ET)水平和提高DF 大鼠降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)水平改善血管緊張度,這無(wú)疑對(duì)促進(jìn)創(chuàng)面的修復(fù)大有裨益。太子參具有健脾益氣、潤(rùn)肺生津之功效。王林莉等［9］將制成的太子參多糖溶液外涂DF 大鼠潰瘍面,結(jié)果發(fā)現(xiàn)可明顯促進(jìn)DF 大鼠潰瘍面的愈合。紅景天具有益氣活血、通脈平喘之效。景亮等［10］將紅景天提取物紅景天苷灌胃糖尿病足潰瘍(DFU)大鼠,結(jié)果發(fā)現(xiàn)可明顯促進(jìn)DFU 大鼠創(chuàng)面的愈合,其機(jī)制與紅景天苷通過(guò)影響核轉(zhuǎn)錄因子E2 相關(guān)因子2(Nrf2)/ Kelch 樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1(Keap1)信號(hào)通路,提高抗氧化酶如超氧化物歧化酶(SOD)活性及抗氧化因子Nrf2 蛋白的表達(dá),增強(qiáng)DFU 大鼠的抗氧化能力有關(guān)。

2.2 祛邪類 《儒門事親》有云：“邪祛則正安”。中醫(yī)認(rèn)為DF 的發(fā)病常在正氣虧虛的基礎(chǔ)上,久之導(dǎo)致血瘀、氣滯、濕熱等郁結(jié)于經(jīng)絡(luò)、肢體。通過(guò)查閱近年來(lái)相關(guān)文獻(xiàn)將祛邪類單味中草藥提取物治療DF 的相關(guān)研究予以概述。

蘆薈具有清熱、通便、殺蟲等功效。鄭月月等［11］將蘆薈多糖外敷DFU 大鼠創(chuàng)面,結(jié)果發(fā)現(xiàn)可明顯促進(jìn)大鼠創(chuàng)面的愈合,這與降低血清白細(xì)胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子水平,提高血清堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子-BB(PDGF-BB)等水平密切相關(guān)。雞血藤具有活血補(bǔ)血、調(diào)經(jīng)止痛、舒筋活絡(luò)等功效。梁田等［12］發(fā)現(xiàn)雞血藤水提取物通過(guò)降低血清C 反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和TNF-α 等水平達(dá)到抗炎的目的,最終促進(jìn)DF 大鼠創(chuàng)面的愈合。姜黃具有破血行氣、通經(jīng)止痛之效。梅希等［13］將姜黃素灌胃DFU 建模小鼠,結(jié)果發(fā)現(xiàn)可明顯提高DFU 建模小鼠創(chuàng)面血管的新生以及創(chuàng)面的愈合,這與姜黃素通過(guò)降低血漿IL-1、TNF-α 等炎癥因子水平發(fā)揮抗炎作用,以及降低血漿丙二醛(MDA)水平、提高SOD 的活性發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用等有關(guān)。金雞毛草具有清熱解毒、活血止血等療效。樂(lè)暾等［14］研究發(fā)現(xiàn)金雞毛草水提物呈劑量依耐性提高DF 大鼠缺血組織血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF)的表達(dá),促進(jìn)缺血組織血管的新生以改善血供,降低CRP、IL-1、IL-6 及TNF-α 等炎癥因子的含量以抗炎,以及降低內(nèi)皮素-1(ET-1)、血栓素A2(TXA2)等水平和提高一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)等活性以改善血管舒縮,進(jìn)而促進(jìn)DF 大鼠足背創(chuàng)面的愈合。玉米須為利水消腫之良藥。孫秋等［15］研究發(fā)現(xiàn)玉米須提取物呈劑量依耐性降低DF 小鼠炎癥因子如CRP、IL-6及TNF-α 等水平以抗炎,降低VEGF、ET-1 等含量及提升NO 的含量以調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮因子以及降低血糖,這無(wú)疑對(duì)DF 小鼠具有防治作用。

3 中藥復(fù)方治療DF 的研究

有研究發(fā)現(xiàn),在創(chuàng)面愈合過(guò)程中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)/Smad3 信號(hào)通路起重要的調(diào)控作用［16］。如鄭東京［17］將臁瘡散(由樟丹、枯礬、龍骨、密陀僧等中藥組成)外敷DF 大鼠創(chuàng)面,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在DF 創(chuàng)面愈合初期臁瘡散通過(guò)影響TGF-β1/Smad3信號(hào)通路,上調(diào)TGF-β1、Smad3 等蛋白的表達(dá),抑制了創(chuàng)面組織細(xì)胞的凋亡,促進(jìn)了DF 創(chuàng)面的愈合,同時(shí)還發(fā)現(xiàn)在DF 創(chuàng)面愈合后期臁瘡散通過(guò)抑制TGF-β1/Smad3 信號(hào)通路的活性,下調(diào)TGF-β1、Smad3 等蛋白的表達(dá),減少了病理性瘢痕的形成,亦對(duì)促進(jìn)DF創(chuàng)面的愈合具有積極作用。同時(shí)張春玲等［18］發(fā)現(xiàn)丹黃散(由丹參、大黃、當(dāng)歸、沉香、松香、沒(méi)藥等中藥組成)亦可通過(guò)活化TGF-β1/Smad3 信號(hào)通路,上調(diào)TGF-β1、Smad3 等蛋白的表達(dá),大大提高了DFU大鼠創(chuàng)面的愈合率。黃強(qiáng)等［19］將當(dāng)歸補(bǔ)血湯(由黃芪、當(dāng)歸等中藥組成)灌胃DF 大鼠,結(jié)果發(fā)現(xiàn)可明顯促進(jìn)DF 大鼠創(chuàng)面的愈合,其機(jī)制為降低DF 大鼠血清TNF-α、IL-6、IL-1β 等炎癥因子的含量,及創(chuàng)面新生肉芽組織TNF-α、IL-6、IL-1β mRNA 等表達(dá)水平而發(fā)揮抗炎作用,以及提高DF 大鼠血清VEGF 含量及新生肉芽組織VEGF mRNA 表達(dá)而促進(jìn)血管新生。胡錦慶等［20］將天樓解毒消腫散(由重樓、拳參、制天南星、山柰、樟腦等中藥組成)外敷DF 大鼠創(chuàng)面,結(jié)果發(fā)現(xiàn)可明顯促進(jìn)潰瘍面的愈合,這與提高DF 大鼠創(chuàng)面VEGF mRNA 表達(dá)及內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)計(jì)數(shù)以促進(jìn)血管新生,抑制醛糖還原酶(AR)的活性以抗氧化應(yīng)激密切相關(guān)。宋瑩瑩等［21］將益氣養(yǎng)陰通絡(luò)方(由生黃芪、當(dāng)歸、金銀花、玄參、水蛭等中藥組成)灌胃DF 小鼠,結(jié)果發(fā)現(xiàn)可呈劑量依耐性提高胰腺組織中SOD、還原型谷胱甘肽(GSH)活性、MDA 等含量,增強(qiáng)了胰腺抗氧化應(yīng)激能力,同時(shí)亦可提高血清VEGF 含量,促進(jìn)創(chuàng)面血管新生,這些對(duì)DF 小鼠無(wú)疑具有防治作用。

4 小結(jié)

DF 是DM 并發(fā)癥之一,嚴(yán)重影響患者的身心健康。近年來(lái)隨著傳統(tǒng)中醫(yī)藥的不斷發(fā)展,在DF 防治方面的優(yōu)勢(shì)逐漸凸顯,這與其通過(guò)抗炎、抗氧化應(yīng)激、促進(jìn)血管新生等方面有效促進(jìn)DF 創(chuàng)面的愈合緊密相關(guān),這無(wú)疑為DF 患者帶來(lái)福音。