摘要：阿爾茨海默?。ˋD）患病率在全球人口老齡化加劇的背景下日益增高，已成為危害人類健康的主要疾病之一。以往研究證實，AD的主要發(fā)病機(jī)制包括Tau蛋白過度磷酸化、Aβ淀粉樣蛋白過度聚集等；近年一些研究發(fā)現(xiàn)，血腦屏障受損、神經(jīng)絲輕鏈蛋白異常釋放、腸道菌群失衡、細(xì)胞焦亡異常激活等在AD發(fā)病中發(fā)揮重要作用。

關(guān)鍵詞：阿爾茨海默?。谎X屏障；神經(jīng)絲輕鏈蛋白；腸道菌群；細(xì)胞焦亡

doi：10.3969/j.issn.2096-9058.2023.02.012

中圖分類號：R742" " "文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A" " "文章編號：2096-9058（2023）02-0055-04

Advances in research related to the pathogenesis of Alzheimer's disease

LI Tianqi， JIANG Ruixue， LIU Fengshuo

School of Mental Health， Jining Medical University， Jining 272067， China

Abstract：Alzheimer's disease （AD） prevalence， which is increasing against the background of an increasing aging global population， has become one of the major diseases that jeopardize human health. Previous studies confirmed that the main pathogenesis of AD included Tau hyperphosphorylation， Aβ amyloid over aggregation， etc. In recent years， several studies had found that blood-brain barrier damage， abnormal release of neurofilament light chain protein， intestinal flora imbalance， and activation of pyroptosis played important roles in the pathogenesis of AD.

Key words： Alzheimer's disease； blood-brain barrier； neurofilament light chain protein； intestinal flora； pyroptosis

阿爾茨海默?。ˋD）是一種在老年人中最常見的，以認(rèn)知功能障礙為主要特征，在神經(jīng)系統(tǒng)中進(jìn)行性發(fā)展且隱匿發(fā)病的神經(jīng)退行性疾病，可導(dǎo)致神經(jīng)元和突觸喪失、腦萎縮和死亡。盡管進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)和臨床研究，但AD精準(zhǔn)防治問題依然難以攻克。同時，在全球人口老齡化加劇的背景下，AD患病率日益增高，已成為危害人類健康的主要疾病之一。AD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，以往研究認(rèn)為，主要為Tau蛋白過度磷酸化或Aβ淀粉蛋白過度聚集［1-2］。近年一些研究發(fā)現(xiàn)，血腦屏障（BBB）受損、神經(jīng)絲輕鏈蛋白（NFL）異常釋放、腸道菌群失衡、細(xì)胞焦亡激活等在AD發(fā)病中發(fā)揮重要作用，現(xiàn)對其進(jìn)行綜述。

1" BBB受損

BBB由腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞（BMEC）、星形膠質(zhì)細(xì)胞和周細(xì)胞組成；BMEC無窗孔結(jié)構(gòu)，無吞飲小泡，細(xì)胞間緊密排列連接形成了連續(xù)的、活躍的、動態(tài)的單層細(xì)胞屏障，控制并阻止物質(zhì)在血液和腦組織中自由流動［3］。在健康的大腦中，BBB為大腦提供氧氣和營養(yǎng)，并負(fù)責(zé)廢物的清除，來維持有效的神經(jīng)元功能［4］。然而，在神經(jīng)疾病中該屏障常被破壞，不能維持大腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)和大腦正常功能。

AD研究發(fā)現(xiàn)，Aβ淀粉樣蛋白可引起神經(jīng)血管功能障礙、BBB受損、大腦毛細(xì)血管的周細(xì)胞覆蓋率降低［5］；但也有研究認(rèn)為，在AD患者認(rèn)知功能下降前就存在BBB結(jié)構(gòu)受損，所以推斷BBB功能障礙影響了Aβ清除和BMEC轉(zhuǎn)運(yùn)，BMEC和周細(xì)胞功能損害，導(dǎo)致了Aβ蛋白沉積［6］。由此可見，BBB結(jié)構(gòu)損傷可能是AD發(fā)展的重要后果或因素之一。又有大量研究發(fā)現(xiàn)，晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）作為介導(dǎo)Aβ從外周向腦組織轉(zhuǎn)運(yùn)的重要受體［7～8］，與Aβ結(jié)合由外周透過BBB后，可通過影響緊密黏連蛋白表達(dá)增加BBB通透性，進(jìn)一步損害BBB的功能與結(jié)構(gòu)完整性［9］；并且，免疫細(xì)胞（如T淋巴細(xì)胞）可透過破損的BBB浸潤大腦的海馬、邊緣系統(tǒng)及其他結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步造成神經(jīng)損傷。最近一項研究發(fā)現(xiàn)，依托多酸和α-生育酚聯(lián)合使用改善了BBB完整性和淀粉樣蛋白清除率，強(qiáng)調(diào)了BBB受損在AD病理生理學(xué)中的關(guān)鍵作用［10］。此外，最近有報道稱，多奈哌齊（一種乙酰膽堿酯酶抑制劑）通過提高claudin-5的表達(dá)來減輕BBB受損［11］，延緩AD進(jìn)展?？梢?，BBB完整性研究對AD發(fā)病機(jī)制研究具有非常重要的意義。

2" NFL異常釋放

NFL是神經(jīng)絲的一個亞單位，是位于神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)中的一種圓柱形細(xì)胞骨架蛋白，可以維持神經(jīng)元結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。在生理狀態(tài)下，軸突會釋放少量NFL；但隨著年齡增長［12］或在神經(jīng)系統(tǒng)軸突出現(xiàn)損傷后，NFL會被大量釋放到細(xì)胞外間隙，進(jìn)而擴(kuò)散到腦脊液中，并進(jìn)入外周血［13］。

在AD研究中，NFL多作為生物標(biāo)志物來判斷AD的發(fā)病與否；但有研究發(fā)現(xiàn)，具有AD患病風(fēng)險的人群體內(nèi)NFL水平在未患病時（大約16年前）已升高［14］。所以，有理由推斷，NFL的升高亦或是影響其升高的相關(guān)因素，引起了神經(jīng)功能受損，從而使AD進(jìn)展。但NFL水平在多種退行性神經(jīng)疾病中都升高，缺乏特異性；而且，其作為AD標(biāo)志物敏感性雖高，但難以保留，無法重復(fù)使用。但NFL在判斷AD疾病分期、進(jìn)展及治療及預(yù)后［15］中有一定的研究價值。

3" 腸道菌群失衡

目前，腸道菌群也被認(rèn)為是一種重要的“器官”，它維系著與免疫、代謝等相關(guān)的重要生理功能。腸道菌群異常變化所產(chǎn)生的生態(tài)失調(diào)，也直接影響神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展。微生物—腸—腦軸（MGBA）是一種包含了神經(jīng)、內(nèi)分泌途徑的雙向通信系統(tǒng)［16］。腸道菌群在MGBA與迷走神經(jīng)的信號傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用［17］。迷走神經(jīng)是連接腸道和脊髓（自主神經(jīng)系統(tǒng)）的神經(jīng)，其末端的腦干核可接收和提供傳入和傳出纖維［18］。通過這種方式，腦干核可能控制許多腸道功能，并向其他大腦區(qū)域發(fā)送信號，如丘腦和皮層區(qū)域［19］。此外，腸道細(xì)菌［20］可通過血液循環(huán)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)交換化學(xué)信號如細(xì)胞因子和激素等，從而影響腸道和大腦功能［21］。

3.1 直接影響B(tài)BB BBB完整性在AD發(fā)病機(jī)制中具有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)，腸道無菌小鼠的BBB通透性會增加［22］，這可能是緊密連接蛋白，特別是閉合蛋白和claudin-5表達(dá)減少，導(dǎo)致緊密連接紊亂的結(jié)果。短鏈脂肪酸是聯(lián)系疾病、營養(yǎng)和腸道菌群的關(guān)鍵介質(zhì)，主要包括乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、異丁酸、異戊酸和己酸，由特定的結(jié)腸厭氧菌經(jīng)發(fā)酵膳食纖維和抗性淀粉等產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，短鏈脂肪酸可通過增加內(nèi)皮緊密連接蛋白，特別是閉合蛋白和claudin-5表達(dá)，從而降低BBB的通透性［23-24］；低至1 μmol/L的丙酸可誘發(fā)氧化應(yīng)激降低BBB通透性，而依賴紅細(xì)胞衍生核因2樣蛋白2（NFE2L2）可使得BBB免受氧化應(yīng)激損傷［25］。這些發(fā)現(xiàn)表明，腸道菌群可影響B(tài)BB的通透性。而AD患者大腦樣本中細(xì)菌數(shù)量顯著增加，表明腸道中的致病菌通過受損的BBB在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)擴(kuò)散，進(jìn)而促進(jìn)AD的發(fā)生［26］。BBB通透性的降低可通過腸道菌群再移植來恢復(fù)，這表明腸道菌群在確保BBB完整性方面具有決定作用［23］。

3.2 釋放促炎因子和有害物質(zhì) 腸道菌群可以分泌大量的淀粉樣蛋白和脂多糖（LPS），其可通過促進(jìn)調(diào)節(jié)信號傳導(dǎo)途徑產(chǎn)生與AD發(fā)病相關(guān)的促炎細(xì)胞因子［27］。研究表明，AD患者和正常人群腸道菌群種類和豐度明顯不同，AD患者腸道菌群中厚壁菌門、變形菌門和放線菌門的相對豐度減少，擬桿菌門的相對豐度明顯增加；并且，AD患者顯著差異的菌群及代謝物與腦內(nèi)特定腦區(qū)的葡萄糖代謝降低、淀粉樣蛋白沉積具有相關(guān)性［28］。當(dāng)腸道菌群紊亂時（如雙歧桿菌、乳桿菌、鏈球菌減少時），腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸水平降低，使抑制性突觸功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知障礙；腸道菌群紊亂還導(dǎo)致神經(jīng)營養(yǎng)因子和5-羥色胺表達(dá)降低，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)，從而導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。擬桿菌門菌群的主要外膜成分是LPS，從腸道轉(zhuǎn)運(yùn)到體循環(huán)后可引發(fā)全身炎癥并釋放促炎癥細(xì)胞因子。AD患者擬桿菌的增加可能導(dǎo)致從腸道轉(zhuǎn)移到體循環(huán)的LPS增加，細(xì)胞炎癥因子大量釋放導(dǎo)致慢性炎癥反應(yīng)，增加Aβ蛋白的生成和積累，從而誘發(fā)AD［29］。另外，腸道菌群可以釋放神經(jīng)毒性物質(zhì)，如D乳酸和氨；在炎癥過程中，腸道菌群會釋放其他可能對大腦有害的蛋白質(zhì)，如宿主中的其他先天免疫激活因子［30］。

因此，腸道菌群可以通過免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌間接和直接神經(jīng)損傷機(jī)制影響MGBA［31］，會導(dǎo)致記憶障礙、焦慮和其他認(rèn)知功能障礙，從而促進(jìn)AD發(fā)?。?2］。所以，改變或維持腸道菌群環(huán)境是AD患者臨床治療的關(guān)鍵因素之一［33］，恢復(fù)和重塑腸道菌群可能為AD的治療提供戰(zhàn)略性突破。

4" 細(xì)胞焦亡異常激活

細(xì)胞焦亡是由病原體或非感染因素刺激引起的一種固有免疫反應(yīng)，是一種新型程序性死亡模式［34］；其可以破壞病原微生物的生存環(huán)境，是機(jī)體的一種保護(hù)措施。細(xì)胞焦亡的主要特征表現(xiàn)為細(xì)胞膨大、細(xì)胞膜破裂及炎癥內(nèi)容物釋放［35］。該過程中炎癥誘導(dǎo)Caspases激活并切割活化Gasdermin家族蛋白，伴隨炎癥因子IL-1β和IL-18的釋放［36-37］。細(xì)胞焦亡發(fā)生于多種神經(jīng)退行性疾病中。研究顯示，AD患者腦脊液中Gasdermin家族成員Gasdermin D（GSDMD）與IL-1β水平相關(guān)且僅在AD患者中存在［38］；腦部存在Aβ斑塊的小鼠以及AD患者的腦組織及神經(jīng)元中的Caspase-1活化片段均增加［39］，并且小膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞存在炎癥小體激活和焦亡。表明，在AD中，焦亡伴隨的炎癥小體過度激活導(dǎo)致了神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的損傷。在動物模型中，炎癥小體信號激活與焦亡及AD密切相關(guān)。在利用原代細(xì)胞培養(yǎng)的早期研究中，HALLE等［40］發(fā)現(xiàn)，由于Aβ誘導(dǎo)的溶酶體應(yīng)激，小膠質(zhì)細(xì)胞中NLRP3炎癥小體被激活。進(jìn)一步研究表明，在APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因AD模型中，炎癥小體蛋白的全身敲除可顯著改善AD病理表現(xiàn)［41］。以上結(jié)果表明，細(xì)胞焦亡在AD發(fā)病中有重要作用。因此，研究靶向GSDMD或Caspase-1等的藥物，緩解細(xì)胞焦亡，或許可以抑制和改善AD患者的神經(jīng)功能障礙。

綜上所述，AD是一種多因素慢性神經(jīng)退行性病變，基于目前的研究進(jìn)展，AD中可能涉及多種相關(guān)機(jī)制的交互作用。如腸道菌群失調(diào)會產(chǎn)生有害物質(zhì)損傷神經(jīng)系統(tǒng)，還會使BBB通透性異常導(dǎo)致AD發(fā)病。AD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚不能從單一研究中得出有效的結(jié)論。但BBB受損、NFL異常釋放、腸道菌群失衡、細(xì)胞焦亡異常激活等是目前主要的研究方向，深入解析其中的機(jī)制相關(guān)因素，有望為AD治療提供新的思路和治療靶點。

利益沖突" 所有作者聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)" 李天啟：論文撰寫；姜瑞雪：收集相關(guān)文獻(xiàn)資料；劉豐碩：論文修訂、文章的質(zhì)量控制及審校

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（收稿日期：2022-10-25）