海熱古·吐遜 黃高飛 張弛 趙慧宇 樊慧敏 努爾尼沙·阿力甫

摘 要：近紅外（NIR）光誘導(dǎo)的光熱治療（PTT）因其無創(chuàng)、非侵入、毒副作用低、可精準(zhǔn)靶向治療等特性，已成為腫瘤精準(zhǔn)治療的新型手段。憑借其獨(dú)特的表面等離激元共振（SPR）特性及其高效的光熱轉(zhuǎn)換效率、生物毒性與良好的光穩(wěn)定性，金納米顆粒（Au NPs）已成為理想的光熱治療劑。而高質(zhì)量成像技術(shù)是實(shí)現(xiàn)有效光熱治療的可靠有力的工具，尤其是多模態(tài)成像技術(shù)，比起單一成像方式具有更卓越的性能，為更全面、更精準(zhǔn)的腫瘤成像提供了可能，顯著提高了非侵入性醫(yī)學(xué)治療的潛力。NIR光激發(fā)的稀土上轉(zhuǎn)換納米顆粒（UCNPs），因其豐富的4f電子結(jié)構(gòu)展現(xiàn)出磁性、熒光、X射線衰減和放射等多功能特性，使其作為造影劑在多模態(tài)成像領(lǐng)域展現(xiàn)了重要的應(yīng)用前景。因此， 構(gòu)建NIR光誘導(dǎo)的 Au NPs/UCNPs復(fù)合納米體系，可用于多模態(tài)成像引導(dǎo)下的光熱治療，有望成為癌癥診療的一種新策略。本文簡(jiǎn)單介紹了Au NPs、UCNPs的光學(xué)特性，重點(diǎn)綜述了NIR光誘導(dǎo)的UCNPs-Au NPs（納米殼、納米棒、納米團(tuán)簇）復(fù)合納米體系在癌癥光熱治療領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，并對(duì)其實(shí)現(xiàn)診療一體化的未來進(jìn)行了展望。

關(guān)鍵詞：近紅外；光熱治療；熒光成像；上轉(zhuǎn)換納米顆粒；金納米顆粒

中圖分類號(hào)：Q631 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1007-7146.2023.04.002

Research Progress on Au NPs/UCNPs Composite Nanosystem in Fluorescence Imaging Guided Photothermal Tumor Therapy

HAIREGU Tuxun， HUANG Gaofei， ZHANG Chi， ZHAO Huiyu， FAN Huimin， NUERNISHA Alifu*

（School of Medical Engineering and Technology， Xinjiang Medical University， Urumqi 830011， China）

Abstract： Near-infrared （NIR） light-induced photothermal therapy （PTT） has become a new method for precise tumor treatment due to its non-invasive， low toxicity， and targeted treatment. ?Gold nanoparticles have become an ideal photothermal agents due to its unique surface plasmon resonance （SPR）， efficient photothermal conversion efficiency， low biological toxicity and good photostability. High quality imaging technology is a reliable and powerful tool for achieving effective photothermal therapy， especially multimodal imaging technology， which has excellent performance compared to a single imaging method， providing the possibility for more comprehensive and accurate tumor imaging， thereby significantly improving the potential of non-invasive medical treatment. Owing to their rich 4f electronic structure， NIR light excited rare-earth doped upconversion nanoparticles （UCNPs） exhibit multifunctional properties such as magnetism， fluorescence， X-ray attenuation， and radiation， making them an important application prospect in multimodal imaging as contrast agents. Therefore， constructing NIR-induced Au NPs/UCNPs composite nanosystems for multimodal imaging-guided photothermal therapy is expected to become a new strategy for cancer diagnosis and treatment. In this paper， we briefly introduced the optical properties of Au and UCNPs. ?In addition， this paper reviewed the latest research progress of PTT research on NIR induced UCNPs Au （nanoshell， nanorod， nanoclusters） composite nano system under the guidance of visual fluorescence imaging. The future prospects for achieving integrated diagnosis and treatment are presented， providing new ideas for its further research， development， and clinical application.

Key words： near-infrared; photothermal therapy; fluorescence imaging; upconversion nanoparticles; Au NPs

（Acta Laser Biology Sinica， 2023， 32（4）： 297-303）

癌癥一直是人類試圖攻克的醫(yī)學(xué)難題。近年來，癌癥的病發(fā)率逐年上升，發(fā)病年齡趨于年輕化，且治愈效率仍然很低［1-2］。癌癥的早期診斷及有效治療已成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域攻關(guān)研究的重點(diǎn)。目前的癌癥治療方法有手術(shù)切除、放射治療和化學(xué)治療等傳統(tǒng)療法，盡管這些方法對(duì)癌癥治療有顯著的功效，但治療手段的有害性及不具備靶向性對(duì)人體造成了嚴(yán)重的副作用［3-5］。隨著納米技術(shù)的快速發(fā)展，近紅外（near infrared，NIR）光誘導(dǎo)的光熱治療（photothermal therapy，PTT）作為一種微創(chuàng)的治療方式，有望發(fā)展為治療癌癥疾病的一種新型技術(shù)。PTT依靠光熱劑，在特定的NIR光照射下將吸收的光能轉(zhuǎn)化為熱能，從而提高周圍環(huán)境的溫度，基于熱療導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡或壞死［6-8］。PTT是通過一種刺激-響應(yīng)的治療方式來達(dá)到時(shí)間和空間的同步響應(yīng)的，為精準(zhǔn)抗腫瘤治療提供了一種良好的外部刺激手段［9-10］。而高效的PTT高度依賴于光熱劑的光熱轉(zhuǎn)換效率，因此，PTT 過程中治療劑的選擇顯得尤為重要。

已有各種材料被應(yīng)用于PTT研究領(lǐng)域，如貴金屬、碳材料、過渡金屬硫化物和氧化物以及共軛聚合物。其中，基于Au NPs的光熱劑憑借其獨(dú)特的表面等離激元共振（surface plasmon resonance，SPR）及可調(diào)諧的NIR區(qū)域吸收特性，已成為PTT領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用的光熱劑之一。然而，有效的PTT需要利用高質(zhì)量成像技術(shù)對(duì)其過程進(jìn)行直接的觀察。因此，將不同功能的納米顆粒結(jié)合成多功能“治療”體系，開發(fā)實(shí)時(shí)成像引導(dǎo)下的PTT，在臨床上具有重要的應(yīng)用前景。

在眾多類型的納米功能材料中，稀土基上轉(zhuǎn)換納米顆粒（upconversion nanoparticles，UCNPs）因其優(yōu)良的物理化學(xué)及生物特性，在構(gòu)建多功能診療平臺(tái)方面顯示出巨大的優(yōu)勢(shì)。其豐富的4f電子結(jié)構(gòu)和良好的熒光、電、磁和放射性等優(yōu)勢(shì)，使其作為顯影造影劑用于多模式成像［11-15］。而基于UCNPs的多模態(tài)成像為更全面、更準(zhǔn)確的腫瘤顯影提供了可能，從而顯著提高了非侵入性醫(yī)學(xué)診斷的潛力。

本文介紹了UCNPs和Au NPs的基本光學(xué)特性，重點(diǎn)綜述了基于UCNPs-Au NPs（納米殼、納米棒、金納米團(tuán)簇）復(fù)合納米體系在多模式成像引導(dǎo)下的癌癥光熱治療的研究進(jìn)展，并對(duì)其在診療一體化中的發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行了展望。

1 Au NPs

1.1 Au NPs的光學(xué)特性

Au NPs作為光熱劑用于PTT源于其具有一種獨(dú)特的光物理現(xiàn)象，稱為局部表面等離子體共振。金屬表面的自由電子在入射電磁波的激勵(lì)下產(chǎn)生集體震蕩，即產(chǎn)生局域SPR。以金屬球?yàn)槔?，在外加電?chǎng)作用下，導(dǎo)帶電子相對(duì)于晶格中的固定離子發(fā)生移動(dòng)，從而在納米顆粒邊界處產(chǎn)生凈電荷差。通過改變不同的參數(shù)比，如金屬納米結(jié)構(gòu)的類型、尺寸、形狀、幾何形狀和周圍介電環(huán)境，在很寬的波長(zhǎng)范圍內(nèi)調(diào)節(jié)金屬納米結(jié)構(gòu)的吸收特性?；诮鸬募{米材料包括金納米球［16］、納米殼（Au NSs）［17］、納米棒（Au NRs）［18］、納米星（Au Sts）［19］和納米團(tuán)簇（Au NCs）［20］，能夠誘導(dǎo)表面等離子體共振，產(chǎn)生熱效應(yīng)。

1.2 基于Au NPs的PTT

PTT因高效、毒副作用低、副作用少和治療效果顯著等特點(diǎn)，已成為抗腫瘤治療的研究熱點(diǎn)。其原理是通過將光熱劑以靜脈輸送或者局部注射的方式遞送至腫瘤部位，在外加光源的輻照下，使腫瘤局部溫度升高并達(dá)到一定溫度（42℃以上），從而達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的 ［9，21］。治療過程中病灶區(qū)域的溫度范圍是根據(jù)納米材料的光熱轉(zhuǎn)換率、腫瘤部位材料濃度及傳送到腫瘤部位的光劑量來確定的，因此，PTT過程中治療劑的選擇顯得尤為重要。

金納米材料因其優(yōu)良的物理化學(xué)穩(wěn)定性、良好的生物相容性以及形貌可控等特性，被作為光熱劑用于PTT，且基于Au NPs的光熱治療具有腫瘤精準(zhǔn)靶向定位、創(chuàng)面小、生物毒性低、不良反應(yīng)少、低/無長(zhǎng)期體內(nèi)毒性等優(yōu)勢(shì)。憑借其較強(qiáng)的NIR光吸收，在外光源的作用下，Au NPs在極短的時(shí)間內(nèi)將光能轉(zhuǎn)換為熱能，并將熱局域在亞微米空間。Au NPs作為治療劑的光熱療法只發(fā)生在納米粒子周圍的局域區(qū)域，可以實(shí)現(xiàn)比生理溫度高出數(shù)十或百倍的局域溫度［22-23］。眾多的研究結(jié)果指出，將Au NPs作為光熱劑進(jìn)行PTT時(shí)，在加光源作用下的Au NPs轉(zhuǎn)換的光熱只發(fā)生在病灶區(qū)域，可以潛在地減少癌癥治療的副作用［24-26］。

其中，因尺寸較小的球形Au NPs最強(qiáng)吸收峰位于500～560 nm，導(dǎo)致在NIR光 （980 nm/808 nm）照射下的光熱轉(zhuǎn)換能力較低。而其他形貌的Au NPs因具有吸收可調(diào)特性，為 NIR光作為外部刺激手段的精準(zhǔn)腫瘤光熱治療開辟了新途徑。

2UCNPs

2.1 UCNPs的發(fā)光特性

憑借其優(yōu)異的光學(xué)特性，UCNPs 被認(rèn)為是一種新型的納米發(fā)光材料［27-28］。上轉(zhuǎn)換發(fā)光是指材料吸收多個(gè)低能NIR光子發(fā)射出高能光子的非線性光學(xué)過程，屬于反斯托克斯發(fā)光。基于豐富的4f軌道結(jié)構(gòu)，稀土離子呈現(xiàn)出源于內(nèi)部4f或4f～5d躍遷的熒光發(fā)射，其激發(fā)波長(zhǎng)包含了紫外、可見以及紅外區(qū)域，作為發(fā)光中心使稀土摻雜NPs有優(yōu)異的發(fā)光性能。

2.2 基于 UCNPs的多模式成像

各種無創(chuàng)成像技術(shù)已應(yīng)用于成像引導(dǎo)下的癌癥診療，如磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、光聲成像（photoacoustic imaging，PAI）、計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）、熒光成像（fluorescence imaging，F(xiàn)I）、正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）和單光子發(fā)射斷層掃描（single-photon emission computed tomography，SPECT）［29］。其中，熒光成像技術(shù)作為一種非侵入性實(shí)時(shí)成像手段，因具有高的時(shí)間-空間分辨率、靈敏度高等優(yōu)勢(shì)，在腫瘤診療領(lǐng)域備受關(guān)注。熒光成像技術(shù)的出現(xiàn)使基于癥狀的傳統(tǒng)診療方式向精準(zhǔn)診療轉(zhuǎn)變，促進(jìn)了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展［12，30］。然而，良好的熒光成像技術(shù)需要借助于熒光探針。其中，NIR光激發(fā)的UCNPs因其低毒性、反斯托克斯位移大、對(duì)生物組織損傷小、組織穿透能力強(qiáng)、轉(zhuǎn)換效率高、無背景熒光干擾以及無光漂白效應(yīng)等諸多優(yōu)點(diǎn)，已成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域優(yōu)異的可視化熒光成像劑［31-32］。據(jù)報(bào)道，在合適的基質(zhì)材料里摻雜激活劑（如Er3+、Tm3+或Ho3+）可實(shí)現(xiàn)可視化熒光成像。包含鑭系元素（La、Gd、Yb、Lu）的UCNPs具有良好的X射線衰減特性，可作為X射線CT造影劑。順磁性鑭系元素Dy3+、Gd3+可作為造影劑用于增強(qiáng)MRI信號(hào)。當(dāng)選用原子序數(shù)較大的稀土離子作為基質(zhì)材料時(shí)，UCNPs同時(shí)具備X射線阻擋能力和上轉(zhuǎn)換發(fā)光（upconversion luminescence，UCL）特性，用于雙功能熒光探針，在此基礎(chǔ)上，通過引入順磁性和放射性元素（Dy3、Gd3+），使稀土摻雜上轉(zhuǎn)換納米顆粒具有更多特性，作為成像造影劑用于多模態(tài)可視化成像。這種將熒光成像和分子影像等多模式成像優(yōu)勢(shì)相結(jié)合的新型顯影手段可以實(shí)現(xiàn)從細(xì)胞到活體的多尺度、多功能成像。

3 Au NPs-UCNPs復(fù)合納米體系用于多模態(tài)成像引導(dǎo)下的PTT治療

不同功能的納米材料的智能組合為多功能納米醫(yī)學(xué)平臺(tái)提供了重要支撐。Au NPs因其獨(dú)特的SPR及可調(diào)諧的NIR區(qū)域吸收等特性，已作為光熱治療劑用于PTT治療。NIR光激發(fā)的UCNPs納米探針因其低毒性、窄帶發(fā)射、發(fā)射可調(diào)、熒光壽命長(zhǎng)、具有良好的光化學(xué)穩(wěn)定性和量子產(chǎn)率等，在可視化熒光成像及多模態(tài)成像方面顯示出突出的優(yōu)勢(shì)，已用于實(shí)現(xiàn)亞細(xì)胞水平的生物分子定位。因此，將UCNPs作為成像造影劑獲取PTT治療過程的疾病信息，不僅可以同時(shí)捕獲互補(bǔ)的高通量診斷信息，以方便了解PTT的治療過程，還可以直觀地顯示生物分子、細(xì)胞、組織和器官，跟蹤生物體的生理變化過程，并在亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)上為治療過程提供可靠的信息。下面，我們將會(huì)介紹NIR光作為外部刺激手段的UCNPs-Au（Au NSs、Au NRs、Au NCs）復(fù)合納米體系（表1）在可視化成像引導(dǎo)下的PTT的研究進(jìn)展。

3.1 UCNPs-Au NSs

Au NSs 因其核-殼結(jié)構(gòu)而成為生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中最新興的貴金屬納米結(jié)構(gòu)之一。通過調(diào)節(jié)Au NSs的核殼比率可以改變顆粒尺寸，從而可以實(shí)現(xiàn)吸收峰在可見光到NIR區(qū)域的動(dòng)態(tài)可調(diào)節(jié)。Cheng等［33］通過層層組裝技術(shù)，將磁性納米顆粒Fe3O4吸附在UCNPs表面，且在其表面原位生長(zhǎng)一層Au NSs，實(shí)現(xiàn)了多模態(tài)成像（UCL、MRI和暗場(chǎng)模式光學(xué)成像）引導(dǎo)的靶向光熱治療。在具體的治療過程中，在NIR光誘導(dǎo)下，金殼層作為光熱治療劑將吸收的光能轉(zhuǎn)換為熱能，從而達(dá)到將腫瘤細(xì)胞殺死的目的。除此之外，所制備的多功能復(fù)合納米材料具有磁性，可通過上轉(zhuǎn)換熒光和磁共振雙重成像模式進(jìn)行監(jiān)控。在激光照射下，腫瘤完全消除并不再?gòu)?fù)發(fā)，成功達(dá)到了功能復(fù)合納米材料在活體水平上的治療。該課題組還制備了多功能UCNPs@IONP@Au NSs復(fù)合納米顆粒，在808 nm光激發(fā)下，首次實(shí)現(xiàn)了在動(dòng)物體內(nèi)以磁場(chǎng)靶向的雙模態(tài)成像和光熱治療，用于癌癥治療的多模態(tài)成像及靶向光熱治療［34］。

除此之外，Song等［17］提出了一種采用RE-Au核殼結(jié)構(gòu)分層的雜化納米結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)了多模式PA/CT/MR/UCL成像引導(dǎo)下的PTT治療。具體的研究過程中，首先合成了RE（Gd2O3：Yb3+/Er3+）納米棒，且在稀土納米棒表面生長(zhǎng)金納米殼上構(gòu)建了RE-Au NSs；進(jìn)一步引入二硫鍵連接的乙醇胺官能化聚（甲基丙烯酸縮水甘油酯）［ethanolamine-functionalized poly（glycidyl methacrylate），PGMA］基聚陽離子（SS-PGEA），通過Au和二硫鍵的相互作用，產(chǎn)生RE-Au-PGEA納米雜化體。而制備的RE-Au-PGEA納米雜化體集成了稀土納米棒、金納米殼和優(yōu)越的聚陽離子的優(yōu)點(diǎn)。

3.2 UCNPs-Au NRs

Au NRs具有良好的生物相容性、表面接枝穩(wěn)定性和優(yōu)異的光熱轉(zhuǎn)換性能，被認(rèn)為是理想的光熱治療劑。與其他形貌的金屬納米結(jié)構(gòu)相比，Au NRs具有縱向和橫向局域SPR模式，且在NIR-IR區(qū)域表現(xiàn)出很強(qiáng)的等離激元光吸收特性［18］。

對(duì)于UCNPs-Au NRs等離激元復(fù)合納米體系，UCNPs與Au納米材料之間的距離以及Au納米材料的形貌和數(shù)量是影響所產(chǎn)生光熱效率的兩個(gè)重要因素。Chen等［36］制備了Au NPs、Au NRs與NaYF4：Yb3+/Er3+結(jié)合的復(fù)合納米體系，并用于光熱治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與Au NPs結(jié)合的Au NPs-UCNPs復(fù)合納米體系相比，Au NRs-UCNPs表現(xiàn)出了更好的光熱轉(zhuǎn)換特性和治療效果。此外，他們通過改變SiO2殼層的厚度研究了Au 納米結(jié)構(gòu)與UCNPs之間距離對(duì)光熱效率的影響，同時(shí)驗(yàn)證了Au NRs與UCNPs之間的能量傳遞過程。Dou等［43］通過包覆Ag納米殼層的方法提高了Au NIR的生物相容性。在其具體的研究過程中，將上轉(zhuǎn)換納米顆粒BaGdF5：Yb3+/Er3+吸附到Au NIR表面，成功制備了具有多模態(tài)成像、腫瘤診斷和光熱治療功能的多功能納米復(fù)合材料。該研究發(fā)現(xiàn)，納米復(fù)合材料（NCs）具有較強(qiáng)的上轉(zhuǎn)換發(fā)射和優(yōu)異的光熱轉(zhuǎn)換效率，同時(shí)也可以作為一種特殊的CT造影劑。MTT細(xì)胞毒性試驗(yàn)中，NCs表現(xiàn)出較低的細(xì)胞毒性和良好的生物相容性，進(jìn)一步的體外光熱治療試驗(yàn)驗(yàn)證了NCs對(duì)腫瘤細(xì)胞具有良好的殺傷效果。Au NR@Ag/BaGdF5：Yb3+/Er3+多功能納米材料為高效腫瘤光熱治療和多模態(tài)成像提供了突破口。

PTT作為一種有希望代替?zhèn)鹘y(tǒng)腫瘤治療的方法，因其無創(chuàng)、危害性小而備受關(guān)注。然而， 先有的PTT治療為了保證治療效果，將病灶區(qū)域的溫度保持在42～45℃，甚至更高，而這個(gè)高溫消融癌細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)通過熱傳遞損傷病灶附近的正常組織，引起副作用。因此，對(duì)微觀溫度進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)及精準(zhǔn)調(diào)控已成為PTT過程中急需解決的問題。UCNPs具有良好的光化學(xué)穩(wěn)定性和高量子產(chǎn)率等特點(diǎn)，被設(shè)計(jì)為無創(chuàng)、非接觸式的熒光溫度探針，基于稀土離子熱耦合能級(jí)熒光強(qiáng)度比（fluorescence intensity ratio，F(xiàn)IR）技術(shù)，具有快速響應(yīng)和高靈敏度等優(yōu)勢(shì)，被視為極具應(yīng)用前景的非接觸式微納尺度測(cè)溫方案。其原理是根據(jù)來自單個(gè)發(fā)射中心兩個(gè)緊密間隔熱耦合能級(jí)（thermally coupled levels，TCLs）之間的玻爾茲曼熱平衡模型來確定的，克服了二次溫度計(jì)的局限性。當(dāng)材料所處的環(huán)境溫度升高時(shí)，來自熱耦合能級(jí)的兩個(gè)發(fā)射峰相對(duì)強(qiáng)度比I2/I1隨著溫度的增加出現(xiàn)規(guī)律性變化。根據(jù)這一重要特性，稀土摻雜發(fā)光材料所處的環(huán)境溫度可以通過以兩個(gè)發(fā)射峰的比值作為標(biāo)準(zhǔn)來測(cè)量［9-10，44］。

Huang等［35］開發(fā)了由Au NRs與UCNPs構(gòu)建的新型復(fù)合納米體系。該材料可同時(shí)用于等離子體誘導(dǎo)的光熱治療、溫度的原位傳感及控制。在NIR光誘導(dǎo)下，Au NRs作為光熱治療劑引起局部加熱，并通過UCNPs的溫度傳感技術(shù)來監(jiān)測(cè)病灶區(qū)域微觀溫度的變化。在UCNPs中，來自于Er3+熱耦合能級(jí)的2H11/2，4S3/2→4I15/2與4F9/2→4I15/2 輻射躍遷對(duì)溫度比較敏感，因此，通過分析Er3+的兩個(gè)熱耦合能級(jí)（2H11/2到4I15/2和4S3/2到4I15/2）熒光強(qiáng)度比可以實(shí)現(xiàn)病灶區(qū)域的實(shí)時(shí)溫度監(jiān)測(cè)。UCNPs的溫度傳感、熒光成像和多模態(tài)造影劑等特性為腫瘤檢測(cè)和溫控光熱治療提供了新的思路。

PTT與光動(dòng)力療法（photo dynamic therapy，PDT）相結(jié)合的協(xié)同治療具有高效率的治療效果，已成為有效的聯(lián)合治療手段。Zhong等［38］報(bào)道了一種負(fù)載姜黃素（Cur，光敏劑）的Au NRs/Cur/UCNPs@PBE多功能治療納米體系，用于NIR觸發(fā)協(xié)同PDT/PTT。然而，PTT/PDT的聯(lián)合治療中，NIR窗口（700～1 100 nm）較低的光熱轉(zhuǎn)換效率和穿透深度的不足是目前聯(lián)合光療的主要障礙。為了解決上述問題，Sun等［37］通過DNA骨架建立了分層等離子體Au NRs與二聚體和二氫卟酚e6（chlorin e6，Ce6）連接的NaGdF4：Yb/Er復(fù)合納米體系，通過激發(fā)UCNPs觸發(fā)PDT，實(shí)現(xiàn)了多模態(tài)成像（UCL、CT、PAI和MIR）引導(dǎo)下的協(xié)同治療。在具體的研究中發(fā)現(xiàn)，與Au NRs相比，金納米棒二聚體的光熱效率提高了一倍多。此研究為DNA驅(qū)動(dòng)的多功能納米體系開辟了新途徑，且拓展了PTT/PDT聯(lián)合治療。

3.3 UCNPs- Au NCs

Au NCs（尤其是直徑在1～2 nm，被水溶性硫醇作為保護(hù)層的Au25）具有更強(qiáng)的滲透性和保留效應(yīng)，可降低通過腎臟清除的體內(nèi)毒性。此外，在可見/NIR光照射（532、650或808 nm）下，Au NCs可產(chǎn)生高活性單線態(tài)氧（1O2），可用于癌癥的PDT/PTT聯(lián)合治療［20］。最近，Lyu等［40］驗(yàn)證了Au25良好的光熱轉(zhuǎn)換性能，通過將Au25和pH/溫度響應(yīng)聚合物P（NIPAm-MAA）偶聯(lián)到介孔二氧化硅（mSiO2）表面制備了核殼結(jié)構(gòu)的Y2O3：Yb/Er@Y2O3：Yb@mSiO2-Au25-p（NIPAm-MAA）納米催化劑，此外，將抗癌藥物阿霉素（doxorubicin，DOX）裝載到介孔二氧化硅中，實(shí)現(xiàn)了在單一波長(zhǎng)激光980 nm誘導(dǎo)下癌癥的PDT/PTT聯(lián)合治療。此外，Au25光熱劑所產(chǎn)生的熱效應(yīng)可刺激癌癥部位的pH/溫度敏感聚合物，實(shí)現(xiàn)具有靶向性的DOX可控釋放。

稀土離子作為摻雜離子，在制備上轉(zhuǎn)換發(fā)光材料中扮演著極為重要的角色。稀土Yb3+的激發(fā)光波長(zhǎng)是980 nm，吸收截面大，是最為常用且有效的上轉(zhuǎn)換敏化劑。因此，當(dāng)前UCNPs的制備主要集中在將Yb3+作為敏化劑。然而，生物組織中的水、黑色素等有機(jī)物對(duì)該波長(zhǎng)具有強(qiáng)烈的吸收作用，導(dǎo)致激發(fā)效率降低。此外，在980 nm光下連續(xù)照射將會(huì)引起過熱效應(yīng)，導(dǎo)致正常細(xì)胞和組織損傷。由于Nd3+在808 nm處具有較大的吸附截面（1.2×10-19 cm2），在808 nm的NIR光激發(fā)下可實(shí)現(xiàn)上轉(zhuǎn)換過程中所涉及的有效的能量轉(zhuǎn)移過程［45-46］。因此，研究者們致力于開發(fā)利用808 nm光激發(fā)的上轉(zhuǎn)換納米顆粒（如NaGdF4：Yb/Er/Tm［47］、NaY0.5Er0.5F4@NaYF4 ［48］、NaYF4：Yb3+/Er3+@NaYF4：Nd3+@NaYF4［49］等），用于提高協(xié)同治療的療效。例如，He等［41］將納米團(tuán)簇Au25（Capt）18-（Au25）裝在被介孔二氧化硅包覆的UCNPs表面，并通過UCNPs與Au納米團(tuán)簇之間的熒光共振能量轉(zhuǎn)移（fluorescence resonance energy transfer，F(xiàn)RET），將能量轉(zhuǎn)移給光敏藥物，從而誘導(dǎo)1O2，提高協(xié)同治療的療效。

4 總結(jié)與展望

當(dāng)前惡性腫瘤已成為威脅人類健康的第一殺手。NIR光誘導(dǎo)的光熱治療因非侵入、無創(chuàng)性的特點(diǎn)有望代替?zhèn)鹘y(tǒng)的治療腫瘤治療手段，而有效的光熱治療高度依賴于可視化顯影技術(shù)。本文主要介紹了NIR光誘導(dǎo)的UCNPs與Au（Au NSs、Au NRs、Au NCs）光熱劑用于成像引導(dǎo)PTT治療腫瘤的研究進(jìn)展。盡管已取得了一些突破性進(jìn)展，但目前大多數(shù)UCNPs-Au復(fù)合納米體系研究仍停留在試驗(yàn)階段，將試驗(yàn)轉(zhuǎn)到臨床應(yīng)用還存在一些待解決的問題。

1）雖然各種形貌的金納米結(jié)構(gòu)光熱治療劑被驗(yàn)證是具有高效的光熱轉(zhuǎn)換效率的，可產(chǎn)生足夠的光熱來消融腫瘤，但其存在自身的局限性。例如，由于熔化效應(yīng)，Au NRs表現(xiàn)出較低的光穩(wěn)定性，隨著輻照時(shí)間的延長(zhǎng)將會(huì)降低光熱轉(zhuǎn)換效率。此外，這些金納米結(jié)構(gòu)的費(fèi)用也限制了其廣泛應(yīng)用。

2）為了獲得高效的量子產(chǎn)率，傳統(tǒng)的UCNPs材料將Yb3+作為敏化劑，且常用980 nm光進(jìn)行激發(fā)。然而，生物組織中的水、黑色素等有機(jī)物對(duì)980 nm的光具有強(qiáng)烈的吸收，從而導(dǎo)致激發(fā)效率降低。此外，將UCNPs應(yīng)用于動(dòng)物體內(nèi)熒光成像時(shí)，在實(shí)際試驗(yàn)中常會(huì)出現(xiàn)大量散射的激發(fā)光及皮膚和皮毛的自身熒光，顯著降低成像分辨率。因此，目前的上轉(zhuǎn)換熒光成像系統(tǒng)需要進(jìn)一步優(yōu)化，提高成像靈敏度及分辨率。

3）基于UCNPs-Au NPs的多功能納米復(fù)合材料的臨床應(yīng)用仍處于初始階段，其生物分布和消除途徑復(fù)雜，體內(nèi)毒性、代謝等過程仍缺乏試驗(yàn)驗(yàn)證。其次， 在PTT治療過程中，如何在病理基礎(chǔ)上積累數(shù)據(jù)以系統(tǒng)地評(píng)價(jià)其生物安全性已成為目前的研究重點(diǎn)。此外，不同的尺寸、形狀和表面修飾的單個(gè)復(fù)合納米顆粒與細(xì)胞的相互作用，還需要開展大量的試驗(yàn)研究。

總之，將不同功能的納米顆粒結(jié)合成多功能治療體系為開發(fā)實(shí)時(shí)成像引導(dǎo)下的PTT治療提供了新思路。多功能納米療法結(jié)合了多種納米顆粒的優(yōu)異性能，有助于提高治療效果，同時(shí)最大限度地減少細(xì)胞毒性藥物的副作用。盡管臨床應(yīng)用還需更深入及系統(tǒng)性的研究，但UCNPs-Au作為一種新型納米材料，為非侵入性的腫瘤診療領(lǐng)域帶來了新的發(fā)展和期望。

參考文獻(xiàn) （References）：

［1］ JONES K E， PATEL N G， LEVY M A， et al. Global trends in emerging infectious diseases ［J］. Nature， 2008， 451（7181）： 990-993.

［2］ KIM S H， KANG E B， JEONG C J， et al. Light controllable surface coating for effective photothermal killing of bacteria ［J］. ACS Applied Materials & Interfaces， 2015， 7（28）： 15600-15606.

［3］ SINGHAL S， NIE S， WANG M D， et al. Nanotechnology applications in surgical oncology ［J］. Annual Review of Medicine， 2010， 61（1）： 359-373.

［4］ HERBST R S， MORGENSZTERN D， BOSHOFF C， et al. The biology and management of non-small cell lung cancer ［J］. Nature， 2018， 553（7689）： 446-454.

［5］ KOTHARI G， KORTE J， LEHRER E J， et al. A systematic review and meta-analysis of the prognostic value of radiomics based models in non-small cell lung cancer treated with curative radiotherapy ［J］. Radiotherapy and Oncology， 2021， 155（16）： 188-203.

［6］ HIRSCH L R， STAFFORD R J， BANKSON J A， et al. Nanoshell-mediated near-infrared thermal therapy of tumors under magnetic resonance guidance ［J］. The Proceedings of the National Academy of Sciences， 2003， 100（23）： 13549-13554.

［7］ ROBINSON J T， TABAKMAN S M， LIANG Y， et al. Ultrasmall reduced graphene oxide with high near-infrared absorbance for photothermal therapy ［J］. Journal of the American Chemical Society， 2011， 133（17）： 6825-6831.

［8］ TIAN Q， HU J， ZHU Y， et al. Sub-10 nm Fe3O4@Cu（2-x）S core-shell nanoparticles for dual-modal imaging and photothermal therapy ［J］. American Chemical Society， 2013， 135（23）： 8571-8577.

［9］ ZHU X J， FENG W， CHANG J， et al. Temperature-feedback upconversion nanocomposite for accurate photothermal therapy at facile temperature ［J］. Nature Communications， 2016， 7（10437）： 1-10.

［10］ XU M， XUE B， WANG Y， et al. Temperature-feedback nanoplatform for NIR-II penta-modal imaging-guided synergistic photothermal therapy and CAR-NK immunotherapy of lung cancer ?［J］. Small， 2021， 17（43）： 1-8.

［11］ WANG Y H， SONG S Y， ZHANG S T， et al. Stimuli-responsive nanotheranostics based on lanthanide-doped upconversion nanoparticles for cancer imaging and therapy： current advances and future challenges ［J］. Nano Today， 2019， 25： 38-67.

［12］ LIU Q， SUN Y， YANG T， et al. Sub-10 nm hexagonal lanthanide-doped NaLuF4 upconversion nanocrystals for sensitive bioimaging in vivo ［J］. ?American Chemical Society， 2011， 133（43）： 17122-17125.

［13］ HONG E， LIU L， BAI L， et al. Control synthesis， subtle surface modification of rare-earth-doped upconversion nanoparticles and their applications in cancer diagnosis and treatment ［J］. Materials Science & Engineering C， 2019， 105（22）： 1-22.

［14］ RAFIQUE R， KAILASA S K， PARK T J， et al. Recent advances of upconversion nanoparticles in theranostics and bioimaging applications ［J］. Trends in Analytical Chemistry， 2019， 120： 115646.

［15］ ZHANG Z， CHEN Y， ZHANG Y. Self-assembly of upconversion nanoparticles based materials and their emerging applications ［J］. Small， 2022， 18（9）： e2103241.

［16］ ZENG Y， ZHANG D， WU M， et al. Lipid-Au NPs@PDA nanohybrid for MRI/CT imaging and photothermal therapy of hepatocellular carcinoma ［J］. ACS Applied Materials & Interfaces， 2014， 6（16）： 14266-14277.

［17］ SONG L Z， ?ZHAO N N， ?XU F J， et al. Hydroxyl-rich polycation brushed multifunctional rare-earth-gold core-shell nanorods for versatile therapy platforms ［J］. Advanced Functional Materials， 2017， 27（32）： 1701255.

［18］ YE J M， WEN Q， WU Y， et al. Plasmonic anisotropic gold nanorods： preparation and biomedical applications ［J］. Nano Research， 2022， 15（7）： 6372-6398.

［19］ WANG R， ZHAO N， XU F J， et al. Hollow nanostars with photothermal gold caps and their controlled surface functionalization for complementary therapies ［J］. Advanced Functional Materials， 2017， 27（23）： 1700256.

［20］ LI D， LIU Q， QI Q， et al. Gold nanoclusters for NIR-II fluorescence imaging of bones［J］. Small， 2020， 16（43）： 2003851.

［21］ SUN X， SUN J， DONG B， et al. Noninvasive temperature monitoring for dual-modal tumor therapy based on lanthanide-doped up-conversion nanocomposites ［J］. Biomaterials， 2019， 201： 42-52.

［22］ HU S， LIU B J， FENG J M， et al. Quantifying surface temperature of thermoplasmonic nanostructures ［J］. Journal of American Chemical Society， 2018， 140（42）： 13680-13686.

［23］ WANG X X， WANG S S， ZHANG S P， et al. Plasmon-directed polymerization： regulating polymer growth with light ［J］. Nano Research， 2018， 11（12）： 6384-6390.

［24］ LEE J， GOVOROV A O， KOTOV N A， et al. Nanoparticle assemblies with molecular springs： a nanoscale thermometer ［J］. Angewandte Chemie International Edition， 2005， 44（45）： 7439-7442.

［25］ LIN Y， SHA Y， YAN Y C， et al. Upconversion nanoparticle@Au core-satellite assemblies for in situ amplified imaging of micro RNA in living cells and combined cancer phototherapy ［J］. Analytical Chemistry， 2022， 94（19）： 7075-7083.

［26］ YU S， JANG D， YUAN H， HUANG W， et al. Plasmon-triggered upconversion emissions and hot carrier injection for combinatorial photothermal and photodynamic cancer therapy［J］. ACS Applied Materials & Interfaces， 2021， 13（49）： 58422-58433.

［27］ ANSARI A A， PARCHUR A K， THORAT N D， et al. New advances in pre-clinical diagnostic imaging perspectives of functionalized upconversion nanoparticle-based nanomedicine ［J］. Coordination Chemistry Reviews， 2021， 440（2021）： 213971.

［28］ FRANCOIS A. Upconversion and anti-stokes processes with f and d ions in solids ［J］. Chemical Reviews， 2004， 104（1）： 139-173.

［29］ WANG Y， SONG S， ZHANG S， et al. Stimuli-responsive nanotheranostics based on lanthanide-doped upconversion nanoparticles for cancer imaging and therapy： current advances and future challenges ［J］. Nano Today， 2019， 25： 38-67.

［30］ ZHOU J， LIU Z， LI F， et al. Upconversion nanophosphors for small-animal imaging ［J］. Chemical Society Reviews， 2012， 41（3）： 1323-1349.

［31］ YANG Y， HUANG J， WEI W， et al. Switching the NIR upconversion of nanoparticles for the orthogonal activation of photoacoustic imaging and phototherapy ［J］. Nature Communications， 2022， 13（1）： 3149.

［32］ HLAVACEK A， FARKA Z， MICKERT M J， et al. Bioconjugates of photon-upconversion nanoparticles for cancer biomarker detection and imaging ［J］. Nature Protocols Erecipes for Researchers， 2022， 17（4）： 1028-1072.

［33］ CHENG L， YANG K， LI Y， et al. Facile preparation of multifunctional upconversion nanoprobes for multimodal imaging and dual-targeted photothermal therapy ［J］. Angewandte Chemie International Edition， 2011， 50（32）： 7385-7390.

［34］ CHENG L， YANG K， LI Y， et al. Multifunctional nanoparticles for upconversion luminescence/MR multimodal imaging and magnetically targeted photothermal therapy ［J］. Biomaterials， 2012， 33（7）： 2215-2222.

［35］ HUANG Y， ROSEI F， VETRONE F， et al. A single multifunctional nanoplatform based on upconversion luminescence and gold nanorods ［J］. Nanoscale， 2015， 7（12）： 5178-5185.

［36］ CHEN C W， LEE P H， CHAN Y C， et al. Plasmon-induced hyperthermia： hybrid upconversion NaYF4：Yb/Er and gold nanomaterials for oral cancer photothermal therapy ［J］. Journal of Materials Chemistry B， 2015， 3（42）： 8293-8302.

［37］ SUN M， XU L， MA W， et al. Hierarchical plasmonic nanorods and upconversion core-satellite nanoassemblies for multimodal imaging-guided combination phototherapy ［J］. Advanced Materials， 2016， 28（5）： 898-904.

［38］ ZHONG Y， ZHANG X， YANG L， et al. Hierarchical dual-responsive cleavable nanosystem for synergetic photodynamic/photothermal therapy against melanoma ［J］. Materials Science & Engineering C， 2021， 131： 112524.1-112524.15.

［39］ WANG C， XU L， XU J， et al. Multimodal imaging and photothermal therapy were simultaneously achieved in the core-shell UCNR structure by using single near-infrared light ［J］. Dalton Transactions， 2017， 46（36）： 12147-12157.

［40］ LYU R， YANG P P， HE F， et al. An imaging-guided platform for synergistic photodynamic/photothermal/chemo-therapy with pH/temperature-responsive drug release ［J］. Biomaterials， 2015， 63： 115-127.

［41］ HE F，YANG G X，YANG P P， et al. A new single 808 nm NIR light-induced imaging-guided multifunctional cancer therapy platform ［J］. Advanced Functional Materials， 2015， 25（25）： 3966-3976.

［42］ HE F， FENG L L， YANG P P， et al. Enhanced up/down-conversion luminescence and heat： simultaneously achieving in one single core-shell structure for multimodal imaging guided therapy［J］. Biomaterials， 2016， 105： 77-88.

［43］ DOU J， CHEN B， LIU G， et al. Decorating rare-earth fluoride upconversion nanoparticles on Au NRs@Ag core-shell structure for NIR light-mediated photothermal therapy and bioimaging ［J］. Journal of Rare Earths， 2022， 40（2）： 193-200.

［44］ SUO H， ZHAO X， ZHANG Z， et al. Rational design of ratiometric luminescence thermometry based on thermally coupled levels for bioapplications ［J］. Laser Photonics Reviews， 2020， 15（1）： 2000319.1-2000319.15.

［45］ LIANG Y， LIU Y， LEI P， et al. Tumor microenvironment-responsive modular integrated nanocomposites for magnetically targeted and photothermal enhanced catalytic therapy ［J］. Nano Research， 2023， 16（7）： 9826-9834.

［46］ LIU G， WANG Z， SUN W， et al. Robust emission in near-infrared II of lanthanide nanoprobes conjugated with Au （LNPs-Au） for temperature sensing and controlled photothermal therapy ［J］. Chemical Engineering Journal， 2023， 452（4）： 139504.1-139504.10.

［47］ LIU H， ZHANG J， JIA Y， et al. Theranostic nanomotors for tumor multimode imaging and photothermal/photodynamic synergistic therapy ［J］. Chemical Engineering Journal， 2022， 442（1）： 135994.1-135994.12.

［48］ WANG S， LIU L， FAN Y， et al. In vivo high-resolution ratiometric fluorescence imaging of inflammation using NIR-II nanoprobes with 1 550 nm emission［J］. Nano Letters， 2019， 19（4）： 2418-2427.

［49］ LIANG Y， RAN A， DU P Y， et al. NIR-activated upconversion nanoparticles/hydrogen-bonded organic framework nanocomposites for NIR-II imaging-guided cancer therapy ［J］. Nano Today 2023， 48： 101751.1-101751.11.