馬明星 邢磊 高靜媛 孫堯

華北理工大學附屬醫(yī)院全科醫(yī)學科 河北唐山 063000

有關數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，預計到2050年左右，我國老年人口數(shù)將達到有史以來峰值4.5億，占總人口的34.9%，我國即將成為超老年型國家[1]。目前對于我國老齡化人口逐漸上升的現(xiàn)狀，改善老年人的生活質(zhì)量對于提升全民幸福指數(shù)有著重要意義。然而老年人的生活幸福指數(shù)常常受到各種急性、慢性疾病的困擾，這些疾病不僅影響老年人的心理健康，而且加劇了家庭、醫(yī)院、國家的經(jīng)濟負擔。因此關注老年人各種容易出現(xiàn)的疾病，從而制訂有效的預防及干預措施，提升老年人的健康指數(shù)，是全科醫(yī)學及老年病醫(yī)學科研究的重點及熱點，目前加強對衰老疾病的認識及相關研究已經(jīng)迫在眉睫。老年缺血型腦卒中和肌少癥是老年人常見病癥。有研究表明老年缺血型腦卒中患者因伴有不同程度的神經(jīng)功能缺損，合并肌少癥的患病率明顯高于普通人群[2]；反之，肌少癥患者的肌量減少會影響身體平衡，導致跌倒及腦卒中風險高。故本文就老年缺血型腦卒中合并肌少癥的發(fā)病機制及治療研究進展進行綜述，為日后開展相關研究提供理論依據(jù)。

1 概念

腦卒中被我國多數(shù)老年人稱為“中風”，即由向大腦運送血液的血管疾病引起的一種急性疾病，具有高發(fā)病率、高致殘率、高復發(fā)率和高死亡率等特點，是世界上最重要的致死性疾病之一[3]。腦卒中主要分為缺血型腦卒中和出血型腦卒中兩大類，其中缺血型腦卒中約占卒中患者總數(shù)的75%～85%[1]。缺血型腦卒中系由各種原因所致的局部血管運輸出現(xiàn)障礙，最終導致所供血區(qū)域的腦組織出現(xiàn)缺血缺氧性病變壞死，進而產(chǎn)生臨床上對應的神經(jīng)功能損失表現(xiàn)。一項系統(tǒng)性回顧研究分析表明，2004年>85歲腦卒中患者缺血型卒中的發(fā)生率是>65歲人群的0.18倍，2007年升至0.19倍，2010年則已經(jīng)上升至0.245倍[4]，由此可見，我們對老年缺血型腦卒中應高度關注。

1989年肌少癥被Rosenerg首次命名，又稱“肌肉減少癥”[5]。歐洲及亞洲肌少癥工作組(Asian Working Group for Sarcopenia,AWGS)、國際老年肌少癥工作組先后公布了共識，將肌少癥解釋為：“隨年齡增長進行性出現(xiàn)的全身肌肉質(zhì)量減少、肌力下降或生理功能減退”[6]。有研究顯示肌少癥在≥65歲老年人中患病率為20%，而在≥80 歲人群中達50% ～ 60%[7]。肌少癥在我國老年人群中具有高發(fā)病率的特點，成為威脅老年人生活質(zhì)量的隱形殺手。

相關研究證實，缺血型腦卒中因病理生理機制的原因會導致老年人遺留不同的神經(jīng)功能缺損的特點[8]，根據(jù)發(fā)病時間我們將病程時間>3個月，常常遺留言語不清、吞咽功能障礙、肢體偏癱、面癱等不同程度后遺癥的患者歸為缺血型腦卒中后遺癥期，研究顯示缺血型腦卒中患者中肌少癥的發(fā)生率可以達到47%[9]。雖然目前國內(nèi)外關于急性缺血型腦卒中的研究機制及治療方法的報道很多，但隨著老齡化趨勢加重，缺血型腦卒中后遺癥患者越來越多，如何改善后遺癥成為全科醫(yī)學及老年病醫(yī)學科研究的難點之一。且有研究顯示缺血型腦卒中與肌少癥兩者之間互相影響，形成惡性循環(huán)[10]。但關于缺血型腦卒中遺留不同程度后遺癥患者合并肌少癥的研究鮮有報道，仍需大量的臨床研究去證實。

2 評估標準

依據(jù)目前最新關于缺血型腦卒中診斷標準《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[11]：(1)急性起??；(2)局灶性神經(jīng)功能缺損, 少數(shù)為全面神經(jīng)功能缺損；(3)癥狀和體征持續(xù)數(shù)小時以上 (溶栓可參照適應證選擇患者 )；(4)腦CT(Computed Tomography)或 MRI(Magnetic Resonance Imaging)排除腦出血和其他病變；(5)腦 CT或 MRI有梗死病灶。按照第七版《神經(jīng)病學》中關于缺血型腦卒中后遺癥分期標準，診斷為急性缺血型腦卒中，且滿足病程大于3個月。

AWGS的診斷標準中納入的人群背景與我國人群類似,并涵蓋了部分中國人群數(shù)據(jù),中華老年醫(yī)學雜志于2021年8月發(fā)表的中國老年人肌少癥診療專家共識(2021)推薦使用2019年AWGS的診斷切點值為診斷標準：(1)肌肉質(zhì)量：人體測量小腿圍(cm)，男性<34，女性<33。雙能X線吸收法(dualenergy X-ray absorptiomentry,DXA)：四肢骨骼肌質(zhì)量(appendicular skeletal muscle mass,ASM)/身高(kg/m2)，男性≤7.0、女性≤5.4。生物電阻抗測量分析(bioelectrical impedance analysis,BIA)：ASM/身高(kg/m2)，男性≤7.0、女性≤5.7。(2)肌肉力量：握力(kg)，男性<28、女性<18。(3)軀體功能：步速<1.0m/s，5次坐起≥12s，簡易體能狀況量表(Short Physical Peformance Battery,SPPB)≤9分。滿足(1)(2)或(1)(3)或(1)(2)(3)，可診斷為肌少癥[12]。

目前我們選取的關于肌少癥與缺血型腦卒中的診斷標準適合亞洲人群，但是目前關于肌少癥的報道顯示，肌少癥的患病率不僅與年齡相關，同時與種族、生活方式、生活環(huán)境密切相關[13]。歐洲、亞洲國際肌少癥工作組、國際肌少癥工作組在不同時間先后發(fā)布肌少癥的診斷標準，三者之間各有不同側重點[14]，因此我們?nèi)孕璐罅繑?shù)據(jù)研究，更新與完善肌少癥的統(tǒng)一診斷標準，使其盡量消除不同區(qū)域間的差異，方便后續(xù)關于肌少癥的研究，從而消除全球老年人因肌少癥帶來的痛苦，提升全球老年人的幸福指數(shù)。

3 發(fā)病機制

目前國內(nèi)外關于缺血型腦卒中合并肌少癥的發(fā)病機制尚不明確，大多數(shù)學者認為缺血型腦卒中合并肌少癥是綜合原因共同發(fā)揮作用的結果，如基因因素、飲食營養(yǎng)狀況、失神經(jīng)支配、炎癥導致的細胞反應、過度使交感神經(jīng)興奮、因失用導致肌肉的萎縮等[15]。缺血型腦卒中合并肌少癥會導致骨骼肌肉質(zhì)量減少、日常生活能力減退、肌肉功能下降[16]。與年齡相關導致的肌少癥這三個方面進展緩慢，但缺血型腦卒中合并肌少癥的患者這三個方面減退的速度更快。有相關研究證實，在缺血型腦卒中發(fā)病后3個月以上的患者，發(fā)現(xiàn)其健側腿與偏癱側腿都發(fā)生骨骼肌肉質(zhì)量減少和脂肪占比增加[13，17]。在與年齡相關導致肌少癥的研究顯示[18]，骨骼肌伴隨著從快肌纖維到慢肌纖維的轉變，而其在缺血型腦卒中合并肌少癥的患者中，表現(xiàn)為由慢肌纖維到快肌纖維的轉變，因此缺血型腦卒中合并肌少癥之間存在一定的影響關系，我們也可推測一些慢性疾病，如骨質(zhì)疏松、心力衰竭也類似于缺血型腦卒中合并肌少癥的纖維變化類型，兩者的發(fā)病機制存在相同之處。

3.1肌肉失用性萎縮 運動量及強度的減少是肌肉萎縮的重要發(fā)病基礎之一[19]。有相關研究表明，連續(xù)臥床10d會導致肌肉蛋白質(zhì)含量降低減少3/10，腿部肌肉質(zhì)量減少3/50，肌肉力量下降4/25[20]。而缺血型腦卒中患者常常因輸送腦部組織的血管發(fā)生病變障礙，進而影響相應腦組織及神經(jīng)組織的功能，所以會引發(fā)老人在發(fā)生此疾病時出現(xiàn)各種不同程度的四肢運功功能障礙，如偏癱。由于肢體偏癱，相應支配肌肉組織運動的神經(jīng)出現(xiàn)失用性萎縮，進而使四肢肌肉的蛋白質(zhì)含量減少及肌肉含量減少，甚至脂肪增加。有研究統(tǒng)計[21]，因中風導致的活動時間低于40min，運動強度也低于中風前。由此導致肌肉含量、肌肉功能不同程度的下降，進一步加劇肌少癥的發(fā)病進程，形成不可逆轉的惡化趨勢。

3.2營養(yǎng)不足 肌肉成分中約20%為蛋白質(zhì)，影響蛋白質(zhì)合成的原因也有很多，例如胃腸道的疾病導致吸收過少、因飲食不均衡導致營養(yǎng)不均衡、肝臟疾病導致肝臟不能合成等，從而影響肌肉質(zhì)量，增加肌少癥的患病率。缺血型腦卒中患者病程3個月以上，即處于后遺癥期的患者，常遺留不同程度的一側肢體功能障礙，從而必須依靠陪護家屬才能攝入食物；同時24.3%～52.6%的后遺癥期患者伴隨吞咽障礙[22]，以上情況與未發(fā)生缺血型腦卒中的老年人相比，大大增加了攝入過少甚至營養(yǎng)不足的風險，進而也會影響蛋白質(zhì)的合成。然而除了以上因素外，后遺癥患者如遺留精神認知障礙、不能自主攝入食物等問題，均可導致蛋白質(zhì)的合成減少，從而促進肌少癥的發(fā)生。

3.3失神經(jīng)支配 一般情況下，肌肉活動導致運動單位不斷發(fā)生失神經(jīng)支配、軸索生長、重新支配，不斷重復進行[23]。缺血型腦卒中發(fā)生后，高級神經(jīng)元出現(xiàn)功能障礙，即失去了對下行神經(jīng)元的抑制功能，并且也使得皮質(zhì)脊髓束不斷缺乏營養(yǎng)供應，導致突觸減少和運動神經(jīng)變性，打亂了原來存在的重復過程，進一步加速了失神經(jīng)支配現(xiàn)象。中風出現(xiàn)后的一段時間內(nèi)運動單位數(shù)目減少了，在中風發(fā)生后的更長一段時間內(nèi)，運動單位數(shù)目的下降逐漸發(fā)生[24-25]，是其促進發(fā)生肌肉肌少癥的重要原因之一。有研究顯示，中風合并肌少癥的人群中出現(xiàn)運動神經(jīng)元的缺失及肌肉質(zhì)量的減少的情況是中風未合并肌少癥人群出現(xiàn)上述情況的4倍[26]。

3.4交感過度激活和炎癥反應 有文獻報道，患者發(fā)生缺血型腦卒中時會中斷控制應激、疼痛、敏感、情緒控制、自主神經(jīng)等神經(jīng)節(jié)，從而導致局部和周身的交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素增加，下丘腦-垂體-腎上腺通路激活，交感神經(jīng)過度興奮會壓迫免疫功能的發(fā)揮、促進炎癥反應和激活分解狀態(tài)[27-28]。隨著年齡的不斷增長，老年人會產(chǎn)生慢性低水平炎癥反應狀態(tài)(chronic low-grade inflammatory profile,CLIP)[15]，我們對此研究較少，可能由于老年人活動量減少導致的脂肪蓄積、慢性疾病發(fā)生率提高、免疫應激反應等綜合因素所致。且中風患者由于遺留不同神經(jīng)功能缺損及腦組織變形壞死，導致體內(nèi)發(fā)生可持續(xù)3個月的外周炎癥反應。慢性炎癥會影響肌肉蛋白質(zhì)的合成，降低肌肉質(zhì)量與肌肉功能[29]。有研究報道炎癥相關因子-C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、白細胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子(Thmor necrosis factor-a，TNF)等升高均和肌少癥相關[30]，從而說明炎癥因子可以加速肌肉質(zhì)量及組織功能的下降，從而促進肌少癥的發(fā)生。而缺血型腦卒中在老年人群中發(fā)病率高，作為老年人群，不僅僅伴有慢性疾病，還合并各種感染、精神因素、痛感等各種因素共同作用激活老年人體內(nèi)的炎癥反應狀態(tài)，引起肌肉蛋白質(zhì)合成的減少，加劇肌少癥的患病機會。

3.5相關激素的影響 性激素、胰島素等不同激素都參與缺血型腦卒中合并肌少癥的發(fā)生進程[31]。缺血型腦卒中的發(fā)生作為一種應激因素作用于下丘腦，不僅激活下丘腦-垂體-腎上腺通路，同時激活下丘腦-垂體通路支配的所有靶器官，導致雄激素、雌激素、胰島素、糖皮質(zhì)激素出現(xiàn)過多的現(xiàn)象。有研究證實，雄性激素隨著年齡的增長，每年下降約1%[32]，對于老年男性缺血型腦卒中患者發(fā)生肌少癥有著重要的作用。目前雌激素對于缺血型腦卒中合并肌少癥發(fā)生機制很少，有研究指出，雌激素可能會降低肌肉強度，在肌少癥發(fā)生機制中的作用不是很重要[33]。此外也有實驗表明，老化的肌肉細胞在接受胰島素后，會導致肌肉蛋白質(zhì)的合成減少，會使肌肉質(zhì)量進一步減少，從而導致缺血型腦卒中合并肌少癥的發(fā)生[34]。從生理學角度來講，糖皮質(zhì)激素一方面抑制小腸對鈣離子的吸收，增加尿液中鈣離子的排泄；另一方面，糖皮質(zhì)激素可以負反饋作用于促性腺激素進而抑制雄激素的合成，從而降低肌肉質(zhì)量、肌肉力量及骨量[35]，同時引起缺血型腦卒中患者發(fā)生肌少癥及骨質(zhì)疏松。

3.6肌肉細胞的損傷 有研究指出，缺血型腦卒中合并肌少癥發(fā)生的基本機制是隨著年齡的增長，肌肉細胞損傷的數(shù)量明顯。缺血型腦卒中患者大腦不同區(qū)域因缺血或缺氧出現(xiàn)神經(jīng)節(jié)的中斷，使其支配的肌肉細胞損傷，導致Ⅱ型肌纖維的數(shù)量減少[15]，缺血型腦卒中合并肌少癥是增齡性疾病，而隨著年齡的不斷增加，炎癥狀態(tài)、生長因子的數(shù)量減少以及完全制動等可觸發(fā)半胱氨酸蛋白酶依賴或非依賴的肌肉細胞凋亡信號通路[36]。

4 治療研究進展

相關文獻指出，營養(yǎng)和運動是缺血型腦卒中合并肌少癥最主要的干預措施，也可以認為是老年缺血型腦卒中合并肌少癥最簡單的治療措施[14]，目前關于藥物的臨床應用尚且缺少大樣本臨床試驗以論證其安全性和有效性。

4.1營養(yǎng)治療 保證營養(yǎng)以保持骨骼肌肉呈現(xiàn)年輕化狀態(tài)的關鍵。在飲食方面多側重于高蛋白食物對老年缺血型腦卒中合并肌少癥的預防有重要作用。有研究提出[37]促進肌肉蛋白質(zhì)合成最重要的物質(zhì)是亮氨基酸，根據(jù)我國最新的《中國老年患者營養(yǎng)支持治療專家共識一肌少癥的營養(yǎng)支持》推薦，高生物價的優(yōu)質(zhì)蛋白至少占1/2，補充富含亮氨酸的口服氨基酸營養(yǎng)補充劑適當補充蛋白質(zhì)合成原料，以便使肌肉質(zhì)量不斷增加。同時研究表明，補充氨基酸的同時聯(lián)合抗阻運動對治療缺血型腦卒中合并肌少癥有協(xié)同作用[38]。此外，肢體癱瘓的老年人因為缺乏外出，導致陽光照射不足，從而缺乏維生素D。維生素D對防治骨質(zhì)疏松、維護肌肉健康起重要作用[39]，目前關于維生素D具體怎么影響肌肉健康的相關研究不太明確。

4.2運動干預 運動是治療缺血型腦卒中合并肌少癥公認的好方法[19]。運動可通過改善以上體內(nèi)不良反應狀態(tài)及途徑，從而產(chǎn)生對骨骼肌的影響[40]。對于因肢體運動障礙而發(fā)生肌少癥患者，目前醫(yī)院常規(guī)化的治療方案包括針灸、中頻電刺激等物理療法，具體作用機制和應用條件目前還研究較少。

4.3藥物治療 對缺血型腦卒中合并肌少癥的藥物治療方面研究比較有限，研究發(fā)現(xiàn)低劑量的睪酮可增加肌肉質(zhì)量，減少脂肪重量，而高劑量的睪酮對肌肉的作用還需要進一步的研究證實[41]。由此可見，運動和營養(yǎng)的結合管理對于降低缺血型腦卒中合并肌少癥的發(fā)病率具有明顯的效果。

綜上所述，缺血型腦卒中患者合并肌少癥會加劇神經(jīng)功能損傷嚴重程度，也是缺血型腦卒中患者神經(jīng)功能損傷恢復程度的預測因素。兩者都是發(fā)病率高的老年性疾病，顯著影響老年人的健康和生活質(zhì)量。但目前在亞洲，關于缺血型腦卒中合并肌少癥的研究尚處于初步探索階段，相關研究數(shù)據(jù)及臨床經(jīng)驗有限，甚至我國很多臨床醫(yī)師對于缺血型腦卒中合并肌少癥的認識都比較陌生，因此我們必須把如何干預及預防老年缺血型腦卒中合并肌少癥的發(fā)生提上日程。未來仍需進一步研究和實踐，重視兩者發(fā)生的流行病學、發(fā)生機制、治療方法，不僅提升全民幸福指數(shù)，而且對于老年性疾病的認識提供不同的治療思路，以便更好的診治老年慢性疾病，也為優(yōu)化缺血型腦卒中康復、節(jié)省醫(yī)療資源提供數(shù)據(jù)支持。