陳曦，楊永秀

子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer，EC）是女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，近年來(lái)發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球新發(fā)EC病例417 000例，現(xiàn)已成為女性第六大常見(jiàn)癌癥[1]。女性一生患EC的風(fēng)險(xiǎn)約為3%，診斷時(shí)的中位年齡為61歲[2]。EC根據(jù)組織學(xué)大致分為兩類(lèi)[3]：Ⅰ型為子宮內(nèi)膜樣EC，與雌激素過(guò)多、肥胖、激素受體陽(yáng)性相關(guān)，預(yù)后良好；Ⅱ型為非子宮內(nèi)膜樣EC，包括漿液性癌、透明細(xì)胞癌和未分化癌，以高侵襲性和預(yù)后不良為特征。但這種傳統(tǒng)的組織病理、病因?qū)W分類(lèi)不能精準(zhǔn)地指導(dǎo)患者的個(gè)體化治療及評(píng)估預(yù)后，由此產(chǎn)生了新的EC分子分型。目前，基于癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）的EC分子分型是EC的前瞻性分子風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)工具（Proactive Molecular Risk classification tool for endometrial Cancer，ProMisE），2020版女性生殖器官腫瘤世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）分類(lèi)將EC分為四類(lèi)[4]：POLE突變型（POLEmutant，POLEmut）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability，MSI）型、p53突變型（p53 abnormal，p53abn）、無(wú)特異性分子特征型（no specific molecular profile，NSMP）。本文總結(jié)MSI型EC的相關(guān)特點(diǎn)、診療方式以及存在的爭(zhēng)議，以提高臨床對(duì)MSI型EC的認(rèn)識(shí)，從而重視EC的分子分型在臨床診治中的意義。

1 MSI概述

微衛(wèi)星是分布于人類(lèi)基因組中由單核苷酸、二核苷酸或高階核苷酸組成的重復(fù)序列，這些序列極易發(fā)生突變，最常見(jiàn)的突變是發(fā)生在DNA復(fù)制、基因重組時(shí)或因外源性損傷造成的堿基錯(cuò)配，以及插入/缺失環(huán)（insertion/deletion loops）等，這些突變會(huì)導(dǎo)致微衛(wèi)星序列延長(zhǎng)或縮短，表現(xiàn)為MSI。正常情況下，微衛(wèi)星序列發(fā)生以上突變后可經(jīng)DNA錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair，MMR）系統(tǒng)進(jìn)行修復(fù)，但若存在MMR基因缺失，修復(fù)功能受損，則會(huì)導(dǎo)致基因的移碼突變，造成蛋白質(zhì)截短，誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生。根據(jù)基因表達(dá)特點(diǎn)，大多數(shù)實(shí)體腫瘤為無(wú)缺陷的MMR（proficient MMR，pMMR），但約有14%（95%CI：10%～19%）的病例為MMR缺陷（defective MMR，dMMR），dMMR與許多惡性腫瘤相關(guān)，包括結(jié)腸癌、胃癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、肝癌、膽管癌、泌尿系統(tǒng)腫瘤、腦中樞系統(tǒng)腫瘤和皮膚癌[5]。其中，MSI是dMMR的一種表現(xiàn)，其會(huì)導(dǎo)致整個(gè)基因組的突變率增加，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。大多數(shù)EC是散發(fā)性的，但約有5%的EC患者具有遺傳傾向，其主要發(fā)生于遺傳性癌癥易感性綜合征[6]，其中林奇綜合征（Lynch syndrome，LS）最為常見(jiàn)，林奇綜合征是MMR基因發(fā)生胚系突變或上皮細(xì)胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecules，EPCAM）基因缺失而引起的一種常染色體顯性遺傳病。MMR基因突變可導(dǎo)致MSI或dMMR，從而促進(jìn)癌癥的發(fā)生。Bonneville等[7]發(fā)現(xiàn)超過(guò)30%的EC患者具有高度MSI（MSI-high，MSI-H），同時(shí)其他婦科惡性腫瘤中也存在MSI，包括子宮癌肉瘤（3.5%）、宮頸鱗狀細(xì)胞癌和宮頸管腺癌（3.5%）、卵巢高級(jí)別漿液性癌（3.5%）。

dMMR和MSI與EC關(guān)系最密切，約30%的EC是由dMMR或MSI引起的，而且在Ⅰ型EC中MSI發(fā)生頻率較高（約20%～45%）。在林奇綜合征中EC被視為“前哨”腫瘤，女性林奇綜合征患者罹患EC的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)40%～60%[8]。因此，國(guó)際婦科病理學(xué)家協(xié)會(huì)（International Society of Gynecological Pathologists，ISGyP）推薦對(duì)所有新發(fā)現(xiàn)的EC患者進(jìn)行MMR狀態(tài)檢測(cè)。

MMR主要包含4種蛋白：mutL同源物1（MutL homolog 1，MLH1）、MSH6、MSH2和PMS2（postmeiotic segregation increased 2）。目前對(duì)MMR狀態(tài)的檢測(cè)方法主要有：①通過(guò)免疫組織化學(xué)檢測(cè)MMR功能狀態(tài)：MMR蛋白表達(dá)完整/正常為MMR功能正常（pMMR）；MMR蛋白表達(dá)缺失/異常為MMR功能缺陷（dMMR）；②聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）檢測(cè)MSI狀態(tài)，檢測(cè)結(jié)果可分為3類(lèi)：MSI-H、低度MSI（MSI-low，MSI-L）和微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stability，MSS）。③二代測(cè)序（nextgeneration sequencing，NGS）是一種新的分子生物學(xué)技術(shù)，其通量高、速度快，近年發(fā)展迅速，可確定具體突變的MMR基因。此外，dMMR最常見(jiàn)的原因是MLH1啟動(dòng)子甲基化使MLH1表達(dá)缺失，因此在診斷為EC的患者中，應(yīng)進(jìn)行MLH1啟動(dòng)子甲基化檢測(cè)排除非林奇綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌（LS-EC）。

目前，免疫組織化學(xué)是檢測(cè)MMR/MSI狀態(tài)的首選方式，具有方便、快捷的優(yōu)點(diǎn)，在免疫組織化學(xué)不能確定dMMR狀態(tài)的情況下，建議通過(guò)PCR評(píng)估MMR狀態(tài)。最后，在MLH1表達(dá)缺失的情況下，需要檢測(cè)MLH1啟動(dòng)子的甲基化，在排除非LS-EC后，應(yīng)對(duì)所有dMMR腫瘤患者提供遺傳咨詢。

2 MSI在EC中的發(fā)生特點(diǎn)

2.1 EC中MSI的分子表型特點(diǎn)研究表明，表現(xiàn)為dMMR的EC患者約95%都是散發(fā)的，僅有5%的病例被最終診斷為林奇綜合征[9]。與MLH1突變相比，MSH2突變的患者發(fā)生結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)更高；同樣，林奇綜合征患者發(fā)生EC的風(fēng)險(xiǎn)也取決于突變的基因，根據(jù)前瞻性林奇綜合征數(shù)據(jù)庫(kù)（Prospective Lynch Syndrome Database，PLSD）的資料顯示，MLH1缺失的女性在75歲時(shí)患EC的風(fēng)險(xiǎn)為37%，MSH2為49%，MSH6為41%[10]。此外，MSH6基因突變的EC患者腫瘤的惡性程度相對(duì)較低，且發(fā)病年齡較晚[11]。PMS2基因突變女性的終生風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚，但有研究顯示PMS2突變患者在70歲時(shí)患癌癥的累積風(fēng)險(xiǎn)低至18%[12]。在LS-EC患者中，最常見(jiàn)的是MSH2突變（40%），其次是MLH1和MSH6（各約30%），PMS2突變較為罕見(jiàn)。Ryan等[13]建議MSH2突變的患者從30歲開(kāi)始進(jìn)行婦科腫瘤監(jiān)測(cè)；有MSH6突變的患者從40歲開(kāi)始；MLH1甲基化的患者從35歲開(kāi)始進(jìn)行監(jiān)測(cè)，而具有雜合PMS2突變的女性不需要婦科監(jiān)測(cè)，因?yàn)樗齻兓紜D科癌癥的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)非常低。

2.2 MSI型EC的臨床特征EC發(fā)病的高危因素包括肥胖、合并糖尿病和絕經(jīng)延遲等[2]。在EC患者中，MLH1啟動(dòng)子甲基化的dMMR患者年齡較大，診斷時(shí)的中位年齡為65歲，而非MLH1啟動(dòng)子甲基化的dMMR患者診斷時(shí)中位年齡為59歲，表現(xiàn)為pMMR的患者診斷時(shí)中位年齡為60歲[14]。LS-EC患者發(fā)病年齡較小，中位年齡為54.3歲（30～78歲），而非LS-EC患者的中位年齡為62.3歲（37～90歲）[6]。此外，表現(xiàn)為MSI型的EC患者肥胖率也較低[15]。

有研究發(fā)現(xiàn)，患有林奇綜合征的女性，若存在MLH1或MSH2生殖系MMR基因突變，罹患EC的風(fēng)險(xiǎn)為40%～60%[16]，20%的LS-EC患者同時(shí)合并卵巢癌[17]，但目前相關(guān)機(jī)制尚不清楚。若EC患者的一級(jí)親屬患有林奇綜合征相關(guān)癌癥，該患者發(fā)生林奇綜合征的風(fēng)險(xiǎn)則會(huì)增加。但也有學(xué)者報(bào)道，超過(guò)三分之一的LS-EC患者并無(wú)林奇綜合征家族史[18]。因此專(zhuān)家建議在新發(fā)的EC患者中，通過(guò)免疫組織化學(xué)對(duì)林奇綜合征進(jìn)行篩查，若患者表現(xiàn)為MLH1缺失，同時(shí)行MLH1啟動(dòng)子甲基化檢測(cè)，必要時(shí)再行腫瘤遺傳學(xué)咨詢[19]。

2.3 MSI型EC的組織病理學(xué)特征及預(yù)后存在dMMR的EC在組織病理學(xué)上呈現(xiàn)多樣化，主要表現(xiàn)為以下特點(diǎn)：①組織學(xué)類(lèi)型可表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜樣癌與透明細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜漿液性癌、未分化癌和癌肉瘤這些非子宮內(nèi)膜樣癌。Bounous等[6]通過(guò)比較82例LS-EC患者與209例散發(fā)性EC患者，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜樣腺癌是最常見(jiàn)的類(lèi)型，但在MSH2突變的MSI型EC患者中非子宮內(nèi)膜樣癌較多見(jiàn)。也有研究發(fā)現(xiàn)MLH1甲基化的MSI型EC患者子宮內(nèi)膜樣癌多見(jiàn)，尤其在國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期中的Ⅱ期和Ⅲ期中，其發(fā)生率可達(dá)96%[20]。②存在dMMR的EC部分組織分化程度較差，可見(jiàn)黏液樣分化、印戒細(xì)胞樣分化；腫瘤細(xì)胞可見(jiàn)骨髓膠質(zhì)樣生長(zhǎng)[21]。③易發(fā)生淋巴結(jié)浸潤(rùn)，向周?chē)吧畈拷?rùn)時(shí)可見(jiàn)克羅恩（Crohn）樣的炎癥浸潤(rùn)。有研究發(fā)現(xiàn)，MSI型EC比低拷貝數(shù)型子宮內(nèi)膜樣癌（指無(wú)TP53突變和dMMR的EC）更易出現(xiàn)淋巴結(jié)受累，常為FIGOⅢC期。④子宮下段的受累率較高，但MLH1甲基化的EC未發(fā)現(xiàn)此特征。⑤在EC中，雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone receptor，PR）水平與腫瘤的分化程度有密切關(guān)系，分化良好者ER、PR陽(yáng)性率高，有研究發(fā)現(xiàn)，MSI患者ER和PR陽(yáng)性率低于MSS者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.021）[22]。⑥2021年Victoor等[23]在ProMisE的基礎(chǔ)上，用更全面的免疫分子分析（comprehensive immunomolecular profiling，CIMP），包括NGS和擴(kuò)展免疫組織化學(xué)分析，對(duì)120例EC病例研究發(fā)現(xiàn)MSI型EC患者的CD3+/CD8+腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞數(shù)量和程序性死亡受體配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）表達(dá)更高。

目前關(guān)于MSI與EC預(yù)后相關(guān)性的研究存在分歧，尚未建立統(tǒng)一的結(jié)論，有研究認(rèn)為MSI與EC預(yù)后無(wú)顯著相關(guān)性，也有研究認(rèn)為MSI是EC預(yù)后良好的生物標(biāo)志物，還有一些研究認(rèn)為MSI是EC預(yù)后不良的生物標(biāo)志物[24]。有學(xué)者認(rèn)為MSI型EC常與不良預(yù)后因素相關(guān)，如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管內(nèi)瘤栓和高FIGO分期，并且根據(jù)歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）的臨床分類(lèi)，與低拷貝數(shù)EC相比，存在dMMR的EC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高（14%～34%）[25]。但在Bosse等[26]的研究中，MSI與更長(zhǎng)的無(wú)復(fù)發(fā)生存期（relapse-free survival）相關(guān)，在包括FIGO分期和年齡在內(nèi)的多變量分析中，POLE突變和MSI是高級(jí)別子宮內(nèi)膜樣EC更好的無(wú)復(fù)發(fā)生存期的獨(dú)立預(yù)后因素，而p53突變與預(yù)后不良相關(guān)。

3 MSI型EC的治療進(jìn)展

3.1 MMR在EC治療中的應(yīng)用目前在臨床上，EC的治療以手術(shù)、化療、放療和綜合治療為主，但對(duì)于晚期或復(fù)發(fā)性EC的治療效果欠佳。早期（FIGOⅠ～Ⅱ期）EC患者的治療以手術(shù)為主，目前主要的手術(shù)方式為全子宮切除術(shù)和雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)，術(shù)后根據(jù)高危因素輔助化療、放療；而晚期（FIGOⅢ～Ⅳ期）采用手術(shù)、放療和化療等綜合治療。化療的一線方案仍是卡鉑聯(lián)合紫杉醇。近年關(guān)于EC不同分子分型對(duì)輔助治療受益與預(yù)后的相關(guān)性研究越來(lái)越多。Randall等[27]通過(guò)分析410例EC患者的分子表型發(fā)現(xiàn)，p53突變型預(yù)后最差，但從同步放療中獲益最多，無(wú)復(fù)發(fā)生存率為22.4%，總生存率為23.1%。Resnick等[28]發(fā)現(xiàn)，無(wú)dMMR的晚期EC患者接受化療后無(wú)進(jìn)展生存期有所改善，表明dMMR可能會(huì)增加鉑類(lèi)耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。PORTEC-3臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，MSI組5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為72%，放化療聯(lián)合治療與輔助放療無(wú)顯著差異[8]。另有研究發(fā)現(xiàn)MSI狀態(tài)可以預(yù)測(cè)早期子宮內(nèi)膜樣腺癌放療療效[29]。因此，有學(xué)者認(rèn)為放療仍是高危早期MSI型EC有效、耐受性良好、適宜的輔助治療方法[30]。

EC復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素包括：非子宮內(nèi)膜樣EC、子宮肌層浸潤(rùn)深度＞50%、淋巴血管間隙浸潤(rùn)（lymphovascular space invasion）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤直徑＞2 cm[31]。2021年，歐洲婦科腫瘤學(xué)會(huì)-歐洲放射治療和腫瘤學(xué)會(huì)-歐洲病理學(xué)會(huì)（the European Society of Gynaecological Oncology-the European Society for Radiotherapy and Oncology-the European Society of Pathology，ESGO-ESTRO-ESP）聯(lián)合對(duì)4種分子分型的EC進(jìn)行評(píng)估，并提出了結(jié)合臨床和分子腫瘤特征的新預(yù)后分類(lèi)，所有TP53突變型EC都被認(rèn)為是高風(fēng)險(xiǎn)的，需要輔助化療（除了沒(méi)有子宮肌層侵犯的淺表腫瘤），而MSI型Ⅰ～Ⅱ期EC可以選擇性化療[32]。

3.2 MMR在晚期/轉(zhuǎn)移性EC治療中的應(yīng)用對(duì)于有轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)侵犯的晚期EC患者，5年總生存率分別為50%和20%。另有研究發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)移性EC患者中，約有15%～20%為MMR缺陷型，但目前缺乏基于MMR狀態(tài)的轉(zhuǎn)移性EC預(yù)后的研究。在晚期或復(fù)發(fā)性EC中，紫杉醇加卡鉑仍然是一線治療方案，沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的二線治療方案[33]。此外，由于鉑類(lèi)治療失敗后患者的合并癥和體能狀態(tài)，部分患者無(wú)法耐受全身化療[33]。Lorusso等[34]研究發(fā)現(xiàn)，在復(fù)發(fā)性EC患者的治療方案中添加貝伐珠單抗并不能使其無(wú)進(jìn)展生存期增加。然而，該研究報(bào)告了6個(gè)月和12個(gè)月的總體反應(yīng)率增加，但該研究沒(méi)有分析在EC中可預(yù)測(cè)貝伐珠單抗療效的生物標(biāo)志物。目前尚無(wú)貝伐珠單抗對(duì)TCGA中4種分子分型的EC的療效分析。

3.2.1 免疫治療 有研究發(fā)現(xiàn)，免疫治療反應(yīng)率與較高的腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞率相關(guān)，MSI型和非MSI型結(jié)直腸腫瘤患者表現(xiàn)出不同水平的浸潤(rùn)和免疫表型，但在MSI型和非MSI型EC患者之間沒(méi)有顯著差異；此外，無(wú)論癌癥類(lèi)型如何，腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的豐度都是獨(dú)立的預(yù)后因素，其準(zhǔn)確性優(yōu)于MSI狀態(tài)，并提出免疫浸潤(rùn)是預(yù)測(cè)免疫治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物[35]。目前已經(jīng)確定MSI型腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）敏感，常用的免疫檢查點(diǎn)包括：抗程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）、抗PD-L1和抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4。具體而言，在針對(duì)接受過(guò)化療的EC患者進(jìn)行的Ⅱ期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，MSI組的免疫治療反應(yīng)率為27%～57%，MSS組的反應(yīng)率低于10%；其中，多塔利單抗（dostarlimab）的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為42.3%，阿維魯單抗（avelumab）為26.7%，度伐利尤單抗（durvalumab）為40%，尼魯單抗（nivolumab）為38%，派姆單抗（pembrolizumab）為57%。2021年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南已推薦派姆單抗和尼魯單抗用于治療晚期或復(fù)發(fā)性MSI-H或dMMR的EC患者[36]。2021年8月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）基于Ⅰ期試驗(yàn)，批準(zhǔn)了多塔利單抗在復(fù)發(fā)性dMMR/MSI型EC患者中的使用[35]。但目前免疫治療的原發(fā)性耐藥機(jī)制尚不清楚，也缺乏對(duì)ICI反應(yīng)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

3.2.2 聯(lián)合治療 關(guān)于包括ICI在內(nèi)的聯(lián)合療法，有兩個(gè)領(lǐng)域目前特別受關(guān)注：免疫療法加抗血管生成劑的組合以及ICI與化療藥的組合?？寡苌伤幬锱cICI具有協(xié)同作用，其主要作用是減少與骨髓細(xì)胞活化相關(guān)的缺氧、增強(qiáng)T細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境的擴(kuò)散以及有利于淋巴細(xì)胞活化?，F(xiàn)已開(kāi)發(fā)出與ICI的用藥組合以限制對(duì)免疫治療的原發(fā)性耐藥，有關(guān)EC的PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物或化療的Ⅲ期試驗(yàn)仍在進(jìn)一步研究中。樂(lè)伐替尼（lenvatinib）是一種口服多酪氨酸激酶抑制劑，靶向作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）以及其他蛋白質(zhì)。有研究表明，派姆單抗+樂(lè)伐替尼在復(fù)發(fā)的晚期EC治療中已顯示出療效，治療24周時(shí)的ORR為38%，其中MSI型EC患者（n=11）的ORR為63.6%（30.8%～89.1%），MSS型EC患者（n=94）的ORR為36.2%（26.5%～46.7%）；無(wú)論MSI狀態(tài)如何，中位緩解持續(xù)時(shí)間為21.2個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.4個(gè)月，中位總生存期（overall survival，OS）為16.7個(gè)月[37]。最新公布了KEYNOTE-775試驗(yàn)結(jié)果，該Ⅲ期試驗(yàn)選擇了827例EC患者（其中只有130例dMMR）基于聯(lián)合免疫治療與標(biāo)準(zhǔn)化療進(jìn)行了比較，確定了派姆單抗和樂(lè)伐替尼的聯(lián)合免疫治療可延長(zhǎng)治療后疾病進(jìn)展的晚期EC患者的生存期，試驗(yàn)組所有參與者的OS均增加了5個(gè)月以上[38]。

多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP－ribose）polymerase，PARP]抑制劑主要用于具有同源重組缺陷的腫瘤，特別是具有BRCA1/2突變的腫瘤。該類(lèi)藥物被認(rèn)為能夠通過(guò)各種途徑增強(qiáng)ICI活性[39]。一項(xiàng)Ⅱ期多隊(duì)列試驗(yàn)研究納入了35例復(fù)發(fā)性MSS型EC患者，給予阿維魯單抗（PD-L1抑制劑）與PARP抑制劑他拉唑帕尼（talazoparib，NCT02912572）聯(lián)合治療，該隊(duì)列的初步結(jié)果顯示：6個(gè)月時(shí)的無(wú)進(jìn)展生存率為25.8%（95%CI：12.4%～41.4%），中位無(wú)進(jìn)展生存期為3.65個(gè)月（95%CI：2.4～5.4個(gè)月）。此外，對(duì)既往接受過(guò)治療的復(fù)發(fā)性EC患者的幾種聯(lián)合療法目前仍在進(jìn)行中[40]。

4 結(jié)語(yǔ)

由于EC的MSI-H或dMMR腫瘤比例相對(duì)較高，目前臨床工作的重點(diǎn)需要識(shí)別高?；颊卟⑦M(jìn)行精準(zhǔn)治療[35]。dMMR或MSI患者是否可以從單藥PD-L1抑制劑中獲益，同時(shí)避免聯(lián)合治療的毒性，仍然是未解決的問(wèn)題。近年微衛(wèi)星表型已成為免疫治療的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，而派姆單抗和多塔利單抗等ICI作為單一療法在MSI型EC患者中顯示出臨床意義，而單藥ICI對(duì)非MSI腫瘤的療效可能有限，需要進(jìn)一步確定這種情況下的反應(yīng)預(yù)測(cè)因子[41]。但表現(xiàn)為MSH1甲基化的dMMR患者對(duì)ICI也不敏感。同時(shí)，由于一些pMMR也可以從ICI中獲益，故在ICI的適用范圍中可能需要考慮其他因素，如腫瘤分級(jí)和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞水平的組合以及檢查點(diǎn)蛋白的表達(dá)，以優(yōu)化治療。未來(lái)對(duì)腫瘤突變負(fù)擔(dān)和患者微生物組特征等因素的研究可能會(huì)更好地識(shí)別免疫治療受益的dMMR或MSI患者，同時(shí)探索在EC中常發(fā)生突變的基因（如PIK3CA、PTEN、ARID1A和FGFR）中致病性突變的潛在預(yù)測(cè)作用。