李娟 詹俊杰 黃輝 高兵 蔣海濤 余苗苗 焦芝雨

(1.安徽中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院,安徽 合肥 230038;2.安徽中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院,安徽 合肥 230000;3.新安醫(yī)學教育部重點實驗室,安徽 合肥 230000；4.教育部人文社科重點研究基地徽學研究中心安徽中醫(yī)藥大學分中心,安徽 合肥 230000)

痘疹的記載首見于東晉《肘后備急方》，葛洪在《肘后救卒方》中對痘疹首次作了描述并提出治療方藥[1]。北宋錢乙首創(chuàng)“胎毒論”，其在《小兒藥證直訣》有云：“小兒在胎十月，食五臟血穢，生下則其毒當出?！睂⑻旎óa生的原因歸咎為胎毒，穢濁流于五臟六腑之間。明清時期，痘疹研究相關專著大量涌現，期間以一批新安醫(yī)家為代表的治痘名家為痘疹治療做出了重要貢獻。其中，尤以汪機、徐春甫和孫一奎三位新安固本培元派醫(yī)家在治療痘疹上表現突出，該學派注重固護脾胃元氣，主張氣血雙補、調元固本[2]。三位新安醫(yī)家雖著述甚豐，但治療痘疹的醫(yī)案處方絕大部分都收錄于各自的痘疹專著即汪機《痘治理辨》、徐春甫《痘疹泄密》和孫一奎《痘疹心印》之中，其他著作中雖也載有少量痘疹醫(yī)案，但使用的方藥在此三本專著中均已收錄。故本項研究以此三書為文獻依據。探求三位固本培元派醫(yī)家治療痘疹之法，把握新安醫(yī)家治療傳染類疾病的特色，以期對于現代臨床治療瘟疫類疾病有借鑒意義。

1 資料與方法

1.1處方來源 汪機《痘治理辨》[3]，徐春甫《痘疹泄密》[4]，孫奎《痘疹心印》[5]。

1.2納入標準 ①納入三位新安醫(yī)家治療痘疹的處方；②排除重復處方；③排除不可獨立使用的處方。

1.3分析軟件 Microsoft Excel 2019、Rx64 4.0.0、CO-OC1.7、SPSS Modeler 18.0和SPSS Statistics 25.0等系統(tǒng)

1.4處方篩選 根據著書中明確提到的痘疹類方和新安醫(yī)學相關研究，篩選出三位新安醫(yī)家所著醫(yī)籍中治療痘疹疾病的組方，以明確針對痘疹各分型疾病提出的對應組方為納入標準，保留單味藥組方，從汪機《痘治理辨》中篩選處方292首，徐春甫《痘疹泄密》篩選處方126首，孫一奎《痘疹心印》篩選處方301首，共719首治療痘疹及其相關疾病處方。

1.5數據錄入及預處理 所有數據都錄入Microsoft Excel 2019系統(tǒng)，并對錄入的數據進行篩選、規(guī)范化命名、核查等，并建立數據庫。數據在錄入后，經多次核查校對，確保錄入數據的準確性。

規(guī)范化中藥名稱，以《中華人民共和國藥典》[6](2020年版)為標準，同時參考《中藥學》[7]，將部分藥物別名統(tǒng)一，合并為一類藥物。如川烏、草烏統(tǒng)一為烏頭，黃耆、黃芪統(tǒng)一為黃芪，瓜蔞、栝樓統(tǒng)一為瓜蔞等，同時對于三位醫(yī)家采用的部分藥物名稱進行了修正和統(tǒng)一，如生甘草統(tǒng)一為甘草，梔子炒統(tǒng)一為焦梔子，干葛統(tǒng)一為葛根。

統(tǒng)一組方，對于三位醫(yī)家在書中提及的部分組方，但書中并未給出相應配伍的，在后期數據錄入時以《方劑學》[8]為標準，進行組方的錄入。

1.6數據分析

1.6.1描述性分析 利用Microsoft Excel 2019建立“三位新安醫(yī)家關于痘疹的用藥組方”，數據錄入后進行多次審核，確保無誤后整理歸納數據進行統(tǒng)計分析，利用Rx64 4.0.0建立起藥物數據透視表的數據庫，使用CO-OC1.7建立藥物頻次，利用藥物頻次概括性味歸經總結用藥的一般規(guī)律，并為其他分析方法提供統(tǒng)計學基礎。

1.6.2聚類分析 采用SPSS Statistics 25.0進行聚類分析，選取汪氏取頻數>20次中藥共27味進行分析，徐氏取頻數>10次中藥共26味，孫氏取頻數>25次中藥共27味分別采用系統(tǒng)聚類法，變量之間的相似性測度選用皮爾遜相關系數(Pearson correlation)，選取歸納相似數據，對性質差別較大的進行分類，實現類方分類。

1.6.3關聯(lián)規(guī)則分析 采用IBM SPSS Modeler18.0進行關聯(lián)規(guī)則分析。采用Apriori關聯(lián)規(guī)則建模建立關聯(lián)規(guī)則數據庫分析用藥規(guī)律和特色。利用圖形網絡建立關聯(lián)規(guī)則圖，保留關聯(lián)規(guī)則數據庫中的支持度、置信度和增益，以待后期選取大于特定支持度和置信度的數據，進行用藥規(guī)律和特色的分析。

2 結果

2.1用藥頻次 汪機《痘治理辨》中篩選處方292首，共出現198味藥物，統(tǒng)計出現頻次超過25次的中藥共15味，排名前三位為甘草、人參、白術，見表1。徐春甫《痘疹泄密》篩選處方126首，共出現146味藥物，統(tǒng)計出現頻次超過20次的中藥共12味，排名前三位為甘草、人參、白術，見表2。孫一奎《痘疹心印》篩選處方301首，出現222味藥物，統(tǒng)計出現頻次超過40次的中藥共18味，排名前三位為甘草、人參、當歸，見表3。三位醫(yī)家用藥頻次最高的4味中藥分別為甘草、人參、當歸、白術。

2.2藥物類別 藥類的統(tǒng)計結果以藥類選用頻率描述，將《痘治理辨》《痘疹泄密》《痘疹心印》719首處方中出現的290味藥物劃分為18類，三位醫(yī)家藥物類前三位都是補虛藥、清熱藥和解表藥，此處節(jié)選前8類藥，見表4。

2.3四氣五味分析 三位新安醫(yī)家的290種藥物，其性味歸經的統(tǒng)計結果依據《中華人民共和國藥典》和《中藥學》分類標準，對其進行藥性藥味的頻數、頻率統(tǒng)計，三位醫(yī)家治療痘疹的藥性排名前三位為溫性藥、寒性藥和平性藥，排名前三位的藥味為甘苦辛，分布情況見表5、表6。

2.4聚類分析 利用SPSS Statistics 25.0對藥物進行系統(tǒng)聚類，汪氏取頻數>20次中藥共27味進行分析，徐氏取頻數>10次中藥共26味，孫氏取頻數>25次中藥共27味，變量之間的相似性測度選用皮爾遜相關系數構建樹狀聚類譜系圖，汪氏見圖1，徐氏見圖2，孫氏見圖3，共得到9組聚類組合，見于表7、8、9，通過中醫(yī)藥相關知識，各取距離標度把聯(lián)系密切的中藥歸屬為一類，汪氏和孫氏得到9類藥物組合,徐氏得到8類藥物組合。

2.5關聯(lián)數據 在本次分析中，汪氏取頻數>20次中藥共27味進行分析，徐氏取頻數>15次中藥共19味，孫氏取頻數>25次中藥共27味，為分析對象，各自進行藥物關聯(lián)規(guī)則分析。將汪氏治療痘疹數據前項最小支持度設置為10%，規(guī)則的最小置信度設置為60%，選取兩項關聯(lián)9項，排名靠前為甘草、黃芩、人參、生姜等，見表10。將徐氏治療痘疹數據前項最小支持度設置為10%，規(guī)則的最小置信度設置為100%，選取兩項關聯(lián)3項，排名靠前為甘草、桔梗、當歸、川芎、黃芪等，見表,11。將孫氏治療痘疹數據前項最小支持度設置為10%，規(guī)則的最小置信度設置為70%，選取兩項關聯(lián)5項，排名靠前為人參、大棗、黃芪、生姜、甘草等，見表12。其關聯(lián)規(guī)則網絡圖見于圖4、圖5、圖6。其中三位醫(yī)家的兩項關聯(lián)多是與甘草相關聯(lián)。

3 討論

痘疹是一種發(fā)疹性疾病，具傳染性，隸屬于瘟疫范疇，明清時期疫病橫行大江南北，民不聊生。汪機在《痘治理辨》一書中記載：“嘉靖庚寅冬，有非時之暖，痘災盛行，而死者過半，予甚憫焉！”汪機不忍民眾死亡相繼，開診救人，致活萬人計。孫一奎《痘疹心印》云：“將謂穢毒淫火耶，則一歲之中，大而郡縣，小而村落，病者相似，而死相繼，未必人人若此之甚也。將謂時行正病耶，何以自少至老，但作一次，厥后再無傳染也?！碧岢龆徽畹陌l(fā)病特點。汪機著《痘治理辨》述其臨治診要，徐春甫著《痘疹泄密》，孫一奎隨其師著《痘疹心印》，三人都屬于固本培元派，在痘疹的臨床診治和用藥上博古納今，選方用藥不拘泥于一格，治療痘疹中各有其學術特色。

3.1三位新安醫(yī)家診治痘疹均將健脾益氣放首位 三位新安醫(yī)家治痘首重氣血，氣血充盈當重固本培元，主以顧護脾胃元氣，透過其用藥頻次、關聯(lián)規(guī)則網絡可知，三位醫(yī)家治痘始終都將健脾益氣作為第一要義，用藥中體現為善用多用人參、黃芪、當歸、白芍等補氣補血之藥，藥性以溫、寒、平為主，藥味以甘、苦、辛為主，在關聯(lián)規(guī)則分析中選取汪機兩項關聯(lián)9項，其中置信度最高的組合為甘草、人參。甘草益氣健脾，清解熱毒，可用于治療脾胃虛弱、癰腫瘡毒等病癥，現代藥理學研究表明甘草可以治療呼吸系統(tǒng)疾病、增強免疫功能等，此外還存在抗炎、抗菌、抗病毒等作用[9]?，F代藥理研究人參皂苷Rg1、Rg3可在細胞和分子水平增強小鼠各項機能，從而能提升小鼠各項免疫功能[10]。人參與甘草同為補氣之藥，兩藥的配伍主以健脾益氣、養(yǎng)陰生津、扶助正氣之用[11]。孫一奎與徐春甫兩項關聯(lián)支持度最高的均為甘草、黃芪。作為兩位醫(yī)家支持度最高的藥物配伍，甘草、黃芪二藥相配具有益氣健脾培本固元等作用可用于扶助人體正氣[12]。汪機、徐春甫的關聯(lián)網絡圖都以四君子湯加減為主。在呂苑等[13]現代臨床藥理學研究發(fā)現，四君子湯具有改善消化吸收、促進機體的造血、增強免疫等功能。《痘疹泄密》還指出四君子湯“治痘疹脾胃虛弱，不思飲食，氣弱不能載痘，頂陷灰白宜用之?！睂O一奎關聯(lián)網絡圖中則以甘草、人參、黃芪關系最為緊密，此為保元湯加減，藥類功效多為氣血雙補之用，體現了“營兼血氣，培元益氣”之說?？傮w發(fā)現三位醫(yī)家在診治時俱是將健脾益氣放在首要位置，以健脾益氣，培元固本為基準，臨床治痘隨證加減，用藥靈活，不拘一格。

3.2三位新安醫(yī)家分期分輕重論治痘疹同中有異 在藥類分析中，孫一奎在《痘疹心印》一書中依據痘疹的各時期的證型不同從而分有見標三日、起壯三日、灌膿三朝、收靨三朝證和落痂及靨后余證，且指出“痘宜依期施治，治宜變通”，書中有云“四五日之內……解毒之中，宜兼發(fā)散……七八日之間，毒未盡解，于溫補之中，又兼解毒……十一二日之間，漿未滿足，必大補氣血，略兼解余毒?！比会t(yī)家的高頻次用藥前五位都是補虛藥、解表藥、清熱藥、利水滲濕藥和理氣藥，與他們的論治思維緊密聯(lián)系。臨床診治中三人所遇證型又多是虛實夾雜之類兼證，又如里熱壅盛甚則驚癇發(fā)搐之類，三位醫(yī)家在用藥中多有變通，或補虛清熱雙管齊下，或解毒發(fā)表外加理氣化痰并治。痘疹與新型冠狀病毒具屬于瘟疫范疇，李偉偉等[14]在探討兒童新型冠狀病毒肺炎的病因病機演變及治療中就指出，針對疫病理應多重辨證組合論治，在不同病理階段應該有所偏重分虛實、分階段治療這與三位新安醫(yī)家治療痘疹的理論不謀而合。

通過聚類取汪機藥物頻數>20次、徐春甫藥物頻次>10次和孫一奎藥物頻次>25次分別進行分析，各可以得出9組藥物聚類組合。三位醫(yī)家治痘亦是遵從痘疹之病合乎五色主之，汪機《理辨》有言：“五色者，五行之精華也。正則光明，衰則慘而暗。五臟榮枯于此可見矣。故痘毒之出于臟，惟利乎明，不利乎暗。光明者，氣血旺也，慘暗者，氣血衰也?！毙齑焊χ^：“五色合五臟，此至當之理。”又有孫一奎《痘疹心印》云：“大抵治痘之訣，妙在三法。曰發(fā)表，曰和中，曰解毒?！鄙罹咳会t(yī)家痘疹診治之法，大抵都是以孫一奎所提治療三法為主，且其與五色中紅、白、黑三色不謀而合。

痘疹色紅，多屬輕癥，當主以解熱發(fā)表。徐春甫云：“紅色者，南方火，心之象也?；鹗t色紅，晦之道也，則當解乎心熱如涼血犀角地黃湯之類是也。”此時痘疹多為初發(fā)屬輕癥，或因外感之邪、或內有胎毒作祟，以表證、實證為主，出痘可見“里外肥紅，跟腳紅”之狀。汪機(C1、C3、C4、C5、C7、C9藥組)、徐春甫(C6、C8藥組)和孫一奎(C4、C5、C6藥組)均有解表透邪、清熱瀉火之效，三位醫(yī)家治法以解散為主，使表里疏通，清解身熱。對比于孫一奎和徐春甫，汪機治痘解表類藥物使用較多。探究《痘治理辨》可知，汪機在治療“痘瘡發(fā)熱身疼”提倡用麻黃湯、雙解散等解表之劑治療，并指出“瘡疹無阻其發(fā)熱之初，急須表散……若不表散，毒氣入藏，則成痘矣，如傷寒失于解表熱郁而發(fā)班毒是也?！逼湓凇抖恢卫肀妗分袑τ诮獗碇f有了具體的論述，提出“當汗不汗，而瘡有難出陷伏之患”。秦嶺等[15]在探究現代中醫(yī)治療水痘方藥規(guī)律研究發(fā)現，現代醫(yī)者在臨床治療水痘中多會用到如連翹、金銀花、薄荷、紫草、荊芥等疏風解表之物用以清解水痘之表邪，發(fā)散其熱，以達到治痘的目的。

痘疹色白，多證可用，當主以和中。徐春甫云：“白色者，西方金，肺之象也。肺氣虛則色白，虛甚則兼陷伏。痘見白色而陷中，吝之道也。則當大補氣血，如保元湯加姜、桂、附子之類是也。”此時痘疹多為初起因氣虛導致痘出不暢，或為痘出后期，疹雖解但氣血重傷，出痘可見白塌、癢塌等癥，治療痘疹宜補中益氣，亦可行氣血雙補之法。孫一奎行和中之法時最重以氣血同補之法治痘，孫氏《痘疹心印·癢塌》有云：“如痘色淡白……此脾氣弱而氣血均虛也?！鼻覍O氏還指出治痘疹色白轉灰，其因雖是氣虛所致，但血亦虛也，治痘疹色灰當“氣血兼補，使血活氣行”。汪機(C3、C6、C8藥組)、徐春甫(C1、C2、C3、C4藥組)和孫一奎(C1、C2、C3藥組)均有溫中補虛，健運脾胃之效。從聚類分析中不難看出相較于其他兩位醫(yī)家，徐春甫痘疹治療重溫補，用藥多投補益之劑，三位新安醫(yī)家均善于應用保元湯化裁以治痘疹各項變證，明代魏桂巖《博愛心鑒》中就指出保元湯主要用于痘疹治療，現代藥理學研究表明保元湯可增強細胞免疫功能，促進造血干細胞增殖的作用[16]。且徐春甫《痘疹泄秘》所言“凡覺岀疹，略見虛弱，當先補養(yǎng)脾胃，欲出不岀，急宜托里發(fā)表以助之?！睙o不體現徐氏的補益思想滲入痘疹治療之中。

痘疹色黑，多屬重癥當主以解毒。徐春甫云：“黑色者，北方水，腎之象也。腎水不足以制火邪，火極變黑而似水也，俗謂變黑歸腎。痘見黑而陷兇之道也，則當解毒?！贝藭r痘疹多為重癥，是以表證日久、氣血耗傷，致使毒滯而血干，或是毒滯于內伴嘔吐、壯熱甚則抽搐等癥狀。汪機(C2藥組)、徐春甫(C5、C7藥組)和孫一奎(C6、C7、C8、C9藥組)均以清熱解毒為主，且隨證同行燥濕、透邪等功效。孫一奎《痘疹心印》云：“痘本火毒，尤因天行故發(fā)熱之初，看其勢盛，便知毒重，即宜解散，使表里疏通，俾熱毒有門路出也。”孫氏所用解毒藥類多輕靈發(fā)散之品，通過孫氏的聚類和用藥頻次分析可知其常用升麻、黃芩、連翹、防風等藥類，胡大卿就指出孫一奎用藥“小熱宜解毒，大熱宜利小便。觀此可見前人慎重之意，不輕易用大寒大毒之劑”。此外，孫一奎在秉承朱丹溪的“相火”學說思想上，非常重視固護“陽氣”，反對“動則投以滋陰降火之劑”[17],李群堂等[18]在治療衛(wèi)氣大傷，余邪未盡之重癥患者時，亦用到制附片、干姜、炙甘草等益氣助陽之藥物，療效顯著。

3.3三位新安醫(yī)家治療痘疹用藥同中有異 在治療痘疹頻次、四氣五味、關聯(lián)規(guī)則網絡分析中可知，三位醫(yī)家總體上都喜用甘草、人參主以健脾胃元氣，但三人治痘用藥也同中有異。汪機善用參芪，且白術、茯苓、生姜之品也位于高頻藥物之中。孫一奎受汪機弟子黃古潭的影響，且孫氏外出云游行醫(yī)多年，思想多受同時期江南醫(yī)家的影響[19]，故孫一奎臨證診治多補氣健脾與溫補下元并重，在痘疹治療中也體現了孫氏培補下元、益氣補血并用之舉，其臨證用藥除了人參，甘草之外，川芎、當歸補血之品亦為多見。徐春甫為汪機再傳弟子以脾胃元氣為根本，提倡用“白術參芪”補元陽，其學術上十分推崇李東垣重視脾胃的思想并“深得脾胃元氣之妙”[20]。李杲在注重脾胃元氣的同時注重補養(yǎng)，多使用溫性藥，補虛藥，徐春甫在養(yǎng)生和治痘上都多有效仿。三位醫(yī)家痘疹臨證診治之要，大抵都是以“曰發(fā)表，曰和中，曰解毒”三法為主，俱遵從痘疹之病合乎五色主之，主張分輕重論治痘疹之病。三位醫(yī)家在這三本痘治專著中都對治痘方藥組成、用法及功效進行了詳盡論述，并對痘瘡兼證防治也都有所記錄。

3.4三位新安醫(yī)家的痘疹預防措施 痘疹作為一種傳染性極強的疫病，新安醫(yī)家強調未病先防，既病防變，瘥后防復[21]，此三位醫(yī)家在治痘的同時也注重痘疹的預防。汪氏《痘治理辯·預防痘疹》提出痘疹預防可“用犀角、玳瑁二味磨汁服，或用茜草煎汁與消之”，或可“冬溫服三豆飲子”或可用升麻湯發(fā)表解毒。徐春甫提到用消毒飲子以防之等預防之法。孫一奎在提到“凡發(fā)熱疑似之間，宜投人參敗毒散，一劑發(fā)之。是與不是一發(fā)便見。”基于三人用于痘疹預防的組方分析，預防之藥多用到清熱藥(葛根、升麻、柴胡等)；解毒藥(板藍根、馬勃等)；燥濕藥(茯苓、黃芩等)，白明等[22]在探究中醫(yī)防治疫病用藥規(guī)律中統(tǒng)計古醫(yī)籍就得出這幾類藥在古代瘟疫預防中用藥使用頻率位居榜首，岳冬洋等[23]選用明清時期治療溫疫的方藥進行分析亦得出相同觀點，如此說明痘疹的用藥預防之法與瘟疫預防之法大抵相近。此外，徐春甫還在三人中首先提出避邪丹預防痘疹，用辛味藥如蒼術、乳香、甘松、細辛、云香等燒于房中，即可除病氣，此法屬薰蒸法的一種?！侗静菥V目》等書中多處記載謂凡疫氣流傳可于房內用蒼術、艾葉、白芷、丁香、硫磺等藥焚燒以進行空氣消毒辟穢[24]。此類方法與現代預防傳染性疾病中的消毒熏蒸法相同。

4 結語

通過對新安三位新安固本派醫(yī)家防治痘疹的用藥規(guī)律研究，可以發(fā)現三位新安醫(yī)家治療痘疹不離“固本培元”思想指導，用藥以補虛藥、清熱藥和解表藥為主。古敏等在探究新冠病毒肺炎治療分期論治中得出中醫(yī)治療新冠用藥初期多用解表，中期、重癥期多用清熱，恢復期多用補虛[25]，這正與三位新安醫(yī)家治療痘疹分輕重論治的思路相合。對于隸屬于瘟疫類別的傳染性疾病的診治，孫一奎治療痘疹所提“發(fā)表、和中、解毒”的治痘三法，也可為新冠臨床治療提供新的思路。新安醫(yī)學作為祖國傳統(tǒng)醫(yī)學的重要組成部分，痘疹的治療與預防也是走在當時時代的前列，痘疹作為兒科疾病中最常見也是危害性較大的一類疾病，以汪機為首的三位“固本培元”派醫(yī)家對于痘疹因機證治影響著后世眾位新安醫(yī)家，對溫病學發(fā)展做出重要貢獻[26]，此后數百年間古徽州地區(qū)的痘疹防治都受益于此。通過對三位新安固本培元派醫(yī)家治療痘疹的用藥規(guī)律研究，挖掘其用藥特色，繼承新安醫(yī)學，發(fā)揮中醫(yī)優(yōu)勢，以期對于現代痘疹類甚至瘟疫類疾病的預防診治注入有價值的新安特色，發(fā)揚中醫(yī)在治療傳染類疾病中舉足輕重的地位。