蔣祈 張鵬 陶凱雄

2022年1月，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)發(fā)布了2022.V2版胃癌臨床實(shí)踐指南(以下簡稱指南)。新版指南在NCCN胃癌臨床指南2021.V4、V5及2022.V1版的基礎(chǔ)上，對胃癌診斷評估及系統(tǒng)治療等方面做出系列更新。

一、診斷

1．微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)和錯(cuò)配修復(fù)(MMR)狀態(tài)：針對程序性死亡受體1(programmed death 1，PD-1)或程序性死亡配體1(programmed death ligand-1，PD-L1)免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療較單純化療可顯著改善晚期胃癌病人無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)及總生存期(overall survival,OS)，已成為晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案[1-3]。作為影響免疫治療療效的主要因素，MSI/MMR狀態(tài)被推薦作為晚期胃癌病人的重要檢測指標(biāo)。近年來對新輔助化療及免疫治療探索逐漸深入，研究顯示，新輔助化療對MSI/dMMR胃癌病人似乎療效不佳[4]，而免疫治療應(yīng)用于輔助治療及新輔助治療中可顯著改善進(jìn)展期胃癌病人預(yù)后[5-6]。因此，指南推薦所有新確診胃癌病人均應(yīng)行MSI/MMR狀態(tài)檢測。

2．二代測序(next generation sequencing，NGS)：隨著高通量測序技術(shù)發(fā)展，NGS檢測MSI/MMR狀態(tài)敏感性可達(dá)96%，特異性可達(dá)97%，整體效果不劣于PCR，且無需匹配正常組織，并可發(fā)現(xiàn)MMR基因胚系或體系突變、ERBB2 擴(kuò)增、NTRK基因融合及TMB等[7-9]。指南強(qiáng)調(diào)了NGS在生物標(biāo)志物檢測中的重要地位，在多處更新中刪除“在檢測完成后如有足量組織可考慮NGS”、“NGS存在固有局限性”及“IHC/ISH是金標(biāo)準(zhǔn)檢測方法”等表述，并將NGS與PCR并列作為MSI狀態(tài)推薦檢測方法。應(yīng)該注意的是，由于國內(nèi)各地經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平及醫(yī)保政策存在差異，從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，臨床應(yīng)用時(shí)仍應(yīng)優(yōu)先行IHC/ISH檢測；對部分經(jīng)濟(jì)條件良好且有強(qiáng)烈需求的病人可考慮行NGS檢測。

3．液體活檢：晚期胃癌病人腫瘤負(fù)荷較高，可選擇血液循環(huán)腫瘤DNA檢測以進(jìn)行疾病監(jiān)測與管理。指南進(jìn)一步規(guī)范了液體活檢適應(yīng)證，無法進(jìn)行傳統(tǒng)活檢的轉(zhuǎn)移性或晚期胃癌以及需進(jìn)行疾病進(jìn)展監(jiān)測的病人，可考慮在美國臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)法修正案(clinical laboratory improvement amendments，CLIA)批準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室中使用經(jīng)過驗(yàn)證的基于NGS綜合基因組譜分析。但若液體活檢為陰性結(jié)果，并不能排除腫瘤進(jìn)展或存在基因突變的可能性。

4．腹腔鏡探查及細(xì)胞學(xué)檢查：腹腔鏡探查及細(xì)胞學(xué)檢查對隱匿性腹腔轉(zhuǎn)移敏感性較高，對提高腫瘤分期準(zhǔn)確性以更好制定后續(xù)治療方案有重要意義，單純行FDG-PET/CT檢查不能取代其地位。此外，腹腔鏡探查作為一種有創(chuàng)性檢查，應(yīng)用于不同分期胃癌病人時(shí)指南推薦程度存在差異。對身體狀況良好且腫瘤可手術(shù)切除的進(jìn)展期胃癌病人，推薦行腹腔鏡探查及細(xì)胞學(xué)檢查；對身體狀況良好但無法手術(shù)切除的進(jìn)展期胃癌病人，考慮腹腔鏡探查及細(xì)胞學(xué)檢查，推薦等級由2B類修改為2A類；對無法手術(shù)的進(jìn)展期胃癌病人，則由既往考慮腹腔鏡探查及細(xì)胞學(xué)檢查修改為推薦直接行姑息治療。

二、圍術(shù)期治療

1．圍術(shù)期化療：對于cT2及以上、任何N分期的病人，圍術(shù)期化療不再作為首選方案，但仍是1類推薦。其中圍術(shù)期氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑化療方案由既往手術(shù)前后各3周期修改為手術(shù)前后各4周期。

2．術(shù)后放化療：INT-0116研究顯示，術(shù)中未行D2淋巴結(jié)清掃胃癌病人，術(shù)后行放化療對延長OS有顯著獲益；D2淋巴結(jié)清掃病人術(shù)后行放化療與單純化療OS相似[10]。故新版指南推薦術(shù)后放化療作為未行D2淋巴結(jié)清掃手術(shù)病人可選治療方案。同時(shí)考慮到方案毒性，若化療藥物為氟尿嘧啶及卡培他濱，建議在放療結(jié)束1個(gè)月后再行化療。

三、晚期胃癌治療

1．治療原則：雙藥化療方案因其毒性較低仍作為晚期胃癌病人首選治療方案之一。對于三藥聯(lián)合化療方案，指南僅推薦用于擁有良好的功能狀態(tài)(performance status，PS)且有便捷途徑接受頻繁藥物毒性評估的病人。

2．一線治療：(1)化療：指南調(diào)整了紫杉醇聯(lián)合順鉑方案用藥時(shí)間，推薦在每周期化療第1天進(jìn)行紫杉醇135～200 mg/m2聯(lián)合順鉑75 mg/m2靜脈注射。(2)免疫治療：納武利尤單抗(nivolumab)是一種單克隆PD-1抗體。2021年4月美國食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)納武利尤單抗聯(lián)合氟尿嘧啶與鉑類藥物用于晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌病人一線治療，同年7月多中心前瞻性隨機(jī)對照Ⅲ期試驗(yàn)CheckMate-649結(jié)果正式發(fā)表于《Lancet》[11]。對于既往未接受治療、HER2陰性且不可切除胃、食管胃結(jié)合部或食管腺癌病人，納武利尤單抗聯(lián)合化療(XELOX或FOLFOX方案)較單純化療可顯著改善PD-L1 CPS≥5病人的OS(14.4月vs.11.1月,HR:0.71,P<0.000 1)及PFS(7.7月vs.6月,HR:0.68,P<0.000 1)，同時(shí)PD-L1 CPS≥1及全體病人OS(14 個(gè)月vs.11.3個(gè)月,HR:0.77;13.8個(gè)月vs.11.6個(gè)月,HR:0.80)和PFS(7.5個(gè)月 vs.6.9個(gè)月,HR:0.74;7.7個(gè)月 vs.6.9個(gè)月,HR:0.77)也均有改善，兩組3～4級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率分別為59%和44%，相關(guān)死亡事件發(fā)生率分別為2.0%及0.5%。因此，指南推薦納武利尤單抗聯(lián)合氟嘧啶及奧沙利鉑作為PD-L1 CPS≥5且HER2陰性晚期胃癌病人首選一線治療方案，同時(shí)指出，在某些情況下PD-L1 CPS<5的病人選用該方案也可獲益(2B類推薦)。

3．二線及后續(xù)治療：對于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或不可切除胃癌病人二線及后續(xù)治療方案，指南在前期版本基礎(chǔ)上新增多塔利單抗(dostarlimb-gxly)作為MSI-H/dMMR病人的可選方案之一。多塔利單抗是一種抗PD-1抗體，多隊(duì)列I期試驗(yàn)GARNET評估了多塔利單抗在209例未接受過抗PD-1、PD-L1或CTLA4抑制劑治療dMMR實(shí)體瘤病人中的安全性和抗腫瘤活性，103例病人為子宮內(nèi)膜癌，其余106例非子宮內(nèi)膜癌中99例為胃腸道腫瘤[12]。結(jié)果顯示，全體病人客觀緩解率(ORR)為42%，完全緩解率為9%，部分緩解率為33%，中位緩解時(shí)間為35個(gè)月；非子宮內(nèi)膜癌病人中ORR為39%。最常見的治療相關(guān)不良事件包括疲勞、貧血、腹瀉和惡心，免疫相關(guān)不良事件主要包括肺炎、結(jié)腸炎、肝炎、內(nèi)分泌疾病、腎炎和皮膚毒性。因此FDA于2021年8月批準(zhǔn)多塔利單抗用于治療dMMR晚期或復(fù)發(fā)實(shí)體瘤病人。值得強(qiáng)調(diào)的是，病人先前接受的免疫治療可能會(huì)降低多塔利單抗療效。

四、放療

1．模擬定位與治療計(jì)劃：CT模擬和適形治療計(jì)劃應(yīng)通過3D適形放療(3D conformal radiation，3D-CRT)或調(diào)強(qiáng)放療(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)開展。盡管指南刪除了“IMRT可用于需降低處于危險(xiǎn)狀態(tài)器官(如心臟、肺、肝臟、腎臟、小腸)放療劑量的臨床環(huán)境下，而這無法通過3D技術(shù)實(shí)現(xiàn)”，但系列回顧性研究均顯示，相較于3D適形放療技術(shù)，IMRT可降低放療毒性并改善器官功能保留[13-16]。因此，在制定放療計(jì)劃時(shí)應(yīng)仔細(xì)評估病人身體狀態(tài)，謹(jǐn)慎選擇放療方案。

2．放療劑量：指南在整體45～50.4 Gy放療劑量基礎(chǔ)上，強(qiáng)調(diào)應(yīng)以每天1.8 Gy放療25～28次，并明確主要器官耐受劑量。(1)肺部：肺劑量體積直方圖參數(shù)是放療肺部并發(fā)癥重要預(yù)測指標(biāo)，也是制定耐受劑量重要參考依據(jù)。盡管當(dāng)前最佳耐受標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)成共識，仍應(yīng)盡可能將肺放射體積及劑量控制在最低限度。指南推薦肺部放療劑量為40 Gy區(qū)域應(yīng)在10%以內(nèi)，30 Gy區(qū)域應(yīng)在15%以內(nèi)，20 Gy區(qū)域應(yīng)在20%以內(nèi)，10 Gy區(qū)域應(yīng)在40%以內(nèi)，5 Gy區(qū)域應(yīng)在50%以內(nèi)。(2)心臟：放療時(shí)心臟邊界難以與肝臟及橫膈膜等組織區(qū)分，且會(huì)隨著呼吸及心跳周期性運(yùn)動(dòng)，心臟各區(qū)域?qū)Ψ暖煻拘缘拿舾行砸采形疵鞔_，因此界定心臟放療耐受劑量存在一定挑戰(zhàn)性。既往文獻(xiàn)報(bào)道，心包區(qū)平均放療劑量>26.1 Gy是心包炎/心包積液的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；劑量>30 Gy時(shí)，50%病人會(huì)出現(xiàn)心包積液，同時(shí)劑量>30 Gy也是缺血性心臟病/心肌梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。因此，心臟平均放療劑量應(yīng)控制在30 Gy以內(nèi)(26 Gy以內(nèi)最佳)。(3)腸道：腸梗阻是胃腸道腫瘤放療常見并發(fā)癥。13%接受中位劑量54 Gy盆腔放療病人可出現(xiàn)小腸梗阻，中位發(fā)生時(shí)間為7個(gè)月，放療范圍擴(kuò)展至第1或2腰椎平面的病人小腸梗阻發(fā)生率可高達(dá)30%[18]。指南將腸道最大放療劑量限制在54 Gy以內(nèi)，以期更好保留小腸功能。

綜上，近年來隨著診斷技術(shù)不斷發(fā)展，MSI及MMR檢測、NGS、液體活檢等新技術(shù)在胃癌中的應(yīng)用日益廣泛。圍術(shù)期治療作為進(jìn)展期胃癌的主要治療手段之一，在極大改善病人預(yù)后的同時(shí)，應(yīng)用也愈加規(guī)范。免疫治療不斷取得突破性進(jìn)展，新興藥物層出不窮，為晚期胃癌病人帶來愈加多樣的選擇。放療技術(shù)不斷革新，不良反應(yīng)不斷減小，但仍應(yīng)注意限制劑量以控制毒性反應(yīng)。相信通過診治技術(shù)不斷創(chuàng)新突破與診治方案持續(xù)革新規(guī)范，胃癌診治指南能更加科學(xué)有效地指導(dǎo)臨床實(shí)踐，造福更多胃癌病人。