張燦 孫備

胰腺癌是一種惡性程度極高、診治存在很大挑戰(zhàn)的腫瘤，其發(fā)病率逐年升高，預后極差。隨著對胰腺疾病認識的深入以及治療理念的不斷更新，以循證醫(yī)學為基礎的多學科聯(lián)合診療(multidisciplinary team,MDT)逐漸成為延長胰腺癌病人長期生存的最佳選擇[1]。美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)發(fā)布的胰腺癌臨床實踐指南是胰腺癌臨床診治的重要參考。基于腫瘤學理念和系統(tǒng)診療原則的更新，NCCN出版了2022年胰腺癌臨床實踐指南(V1版)(以下簡稱新版指南)[2]。新版指南對部分內容做了更新，結合我們的臨床經驗以及最新研究成果，本文對新版指南重要更新進行解讀。

一、風險篩查

胰腺癌的病因目前尚未完全明確，已經確定的高風險因素包括家族史、高齡、高脂飲食、長期吸煙、糖尿病或慢性胰腺炎等[3]?？赡苓€有其他未被發(fā)現(xiàn)的危險因素，如某些化學物質和重金屬暴露[4]、乙型肝炎病毒感染等[5]。對于新的風險因素，新版指南認為需進一步仔細評估并調整潛在的混雜因素，以證實它們對胰腺癌風險的影響。研究表明，超過10%的胰腺癌病人攜帶遺傳易感基因，這些基因多是胚系突變[6]。為了方便理解，新版指南將“胚系突變檢測”改為“遺傳性基因突變檢測”，并強烈推薦所有病人進行遺傳性基因檢測。也推薦胰腺癌病人的直系親屬進行遺傳易感基因的篩查，如果是攜帶者，強烈建議去專業(yè)的機構進行遺傳咨詢，并定期進行胰腺癌篩查。

針對胰腺癌的風險評估和篩查，新版指南增加了癌癥風險評估和咨詢原則，主要從風險評估咨詢、遺傳學檢測標準、基因風險管理/篩查等幾個方面對胰腺癌風險管理和早期篩查作了說明，以期管理胰腺癌風險因素，篩查高危病人，防患于未然?？傮w而言，目前胰腺癌早期篩查效率低，成本高，未來的胰腺癌篩查應面向高危人群，同時兼顧成本與效益，優(yōu)化篩查程序，降低醫(yī)療成本。

二、胰腺癌的早期診斷

1.影像學評估：NCCN指南強調，在發(fā)現(xiàn)病情以及進行新輔助治療后都要進行高質量胰腺專用的影像學檢查，以進行分期和可切除性評估[7]。新版指南建議對所有臨床懷疑胰腺癌或有證據(jù)表明導管擴張(狹窄)的病人制定專門的胰腺掃描方案，進行腹部CT初步評估，同時增加胸部和盆腔CT掃描以評估可能存在的轉移病灶，必要時還需進行增強CT掃描。對于經MDT會診無遠處轉移的病人，建議行超聲內鏡(EUS)以明確受累的原發(fā)部位。如有臨床指征，行EUS引導下活檢。對于高危病人，在行胰腺CT后，可考慮行PET/CT掃描以發(fā)現(xiàn)胰腺外的轉移灶，但PET/CT不能代替高質量的增強CT。而對于轉移風險較高的病人，PET/CT仍不失為一種有效的補充診斷方案，而且其作用還在不斷發(fā)展中[8]。

2.實驗室檢查：新版指南再次強調了實驗室檢查對于早期診斷胰腺癌的重要作用，并肯定了積極探究新的生物標志物的必要性。迄今為止，CA19-9是使用最為廣泛的胰腺癌生物標志物，但存在一定的局限性[9]。其他諸多生物靶標如外泌體、外周血microRNA、ctRNA、循環(huán)游離NDA等也顯示出一定的臨床應用價值，但還需高級別循證醫(yī)學研究證實[10]。

3.活體組織檢查：病理學檢查是診斷胰腺癌的“金標準”。新版指南建議除經評估可行手術切除的病人外，其余病人在制定治療方案前均應力爭明確病理學診斷[11]。目前獲得組織病理學或細胞學標本的方法包括：EUS或CT引導下穿刺活檢、腹水脫落細胞學檢查、腹腔鏡或開腹手術下探查活檢。新版指南將舊版中“EUS引導下的細針穿刺活檢”改為“EUS引導下的活檢”。建議對所有臨床疑似胰腺癌的病人進行活檢，以獲得足夠的組織用于可能的輔助研究，首選EUS引導下活檢，當EUS引導下活檢不可行時，可考慮進行CT引導下活檢。

4.分子檢測：隨著對胰腺癌分子生物學特征和臨床病理學特征研究地不斷深入，基于分子標志物指導下的個體化精準治療成為可能。因此，精準治療是NCCN指南近幾年更新最活躍的內容之一。新版指南將“基因檢測”改為“分子檢測”，這主要是考慮到某些生物標志物可以不再基因水平檢測，比如可在蛋白水平檢測免疫治療相關分子如PD-1、PD-L1等。對于影像學診斷確診的病人，新版指南推薦進行腫瘤/體細胞分子譜檢測，以鑒定潛在的治療靶點。推薦可用于治療的體細胞相關靶標包括但不限于融合基因、基因突變、微衛(wèi)星不穩(wěn)定、錯配修復缺陷等[12]。開發(fā)預測性生物標志物不僅有助于風險評估和早期診斷，還有助于制定更有效的治療策略。

三、分期

新版指南中，關于胰腺癌分期的內容較舊版沒有多大變化，第8版AJCC-TNM胰腺癌分期系統(tǒng)為臨床評估腫瘤的進展程度以及制定治療方案提供了重要參考，其實用性和準確性已經在多中心研究中得到了驗證[11]。但如何結合腫瘤直徑、淋巴結轉移以及腫瘤對血管侵犯情況進行綜合考慮，這一分期系統(tǒng)仍需更深層次的探討。臨床實踐中多依據(jù)影像學檢查結果將胰腺癌分為可切除胰腺癌、交界可切除胰腺癌、局部進展期胰腺癌、合并遠處轉移的胰腺癌[13]。

四、治療

1.支架置入：支架管理原則為2019年首次加入NCCN指南的內容，本次更新對胰腺癌支架管理原則進行了修訂。新版指南仍不建議術前常規(guī)放置支架，然而對于存在膽管炎/發(fā)熱癥狀、嚴重的黃疸相關癥狀或各種原因推遲手術的病人，應考慮放置支架。在支架的選擇上，只有在得到組織診斷確認時，才選擇放置自膨式金屬支架(self-expanding metal stents，SEMS)。對于接受新輔助治療的病人，首選全覆膜SEMS，因為它們可以被移除或更換，而且支架應盡可能的短。有研究表明，相較于塑料支架，金屬腹膜支架有更好的引流效果[14]。然而，臨床多以支架引流效果為研究對象，并未充分考慮支架對二期手術的影響。放置支架時，首選內鏡逆行胰膽管造影術(endoscopic retrograde colangiopancreatography,ERCP)，如果ERCP不可行，則考慮使用經皮肝膽管引流術(percutaneous transhepatic cholangial drainage,PTCD)，但PTCD會增加腹膜轉移風險，影響病人預后，應謹慎使用[15]。對于診斷不明確的病人，新版指南對相應內容進行了修訂，認為在ERCP期間可進行膽總管刷檢，或者在EUS引導下進行活檢，而且上述檢查可以重復進行。

2.手術治療：手術是目前唯一可能根治胰腺癌手段，超過80%的胰腺癌病人確診時已無法手術切除[13]。胰腺癌可切除狀況的決策，應經MDT討論達成一致意見，并使用適當?shù)母哔|量影像學工具來評估疾病進展程度。(1)診斷可切除狀態(tài)的定義標準：新版指南將“實體瘤與腹腔干接觸>180°而不累及主動脈，且未侵犯胃十二指腸動脈”從臨界可切除腫瘤中刪除。這或許是因為專家小組更傾向于將這一標準歸納入局部進展期類別；對于局部進展期腫瘤，新版指南將“實性腫瘤包繞CA>180°”改為“實性腫瘤包繞SMA或CA>180°”。(2)新輔助治療后可切除狀態(tài)的定義標準：目前對于新輔助治療價值的理解正在逐漸發(fā)展中,醫(yī)療技術在往擴大切除范圍的方向發(fā)展，我們仍不清楚這是否可以提高胰腺癌的治愈率，如何定義新輔助治療后的切除標準仍存在很大爭議[16]。新版指南也對這一板塊進行了更新與修訂，對于局部晚期的病人，只要新輔助治療后CA19-9水平顯著下降且臨床癥狀改善，提示新輔助治療有效，則應考慮手術探查切除。此外，對于疾病初始表現(xiàn)為可切除或臨界可切除的病人，如果新輔助治療后CA19-9穩(wěn)定或已經降低并且影像學檢查顯示無明顯進展，也應進行手術探查。(3)局部復發(fā)的手術治療：局部復發(fā)的再次手術治療為2021年加入指南的內容，胰腺癌多以局部、區(qū)域或遠處轉移的形式復發(fā)。研究表明，即便接受輔助化療，仍有約50%的病人會出現(xiàn)局部復發(fā)[17]。針對這一部分病人，新版指南指出，再次手術最好僅用于一般狀況良好的病人，因為只有在高度選擇的病例中，再切除術才有潛在益處。而且這些病人應由MDT團隊詳細再分期評估后，制定包括再次手術切除在內的多種治療計劃。但關于胰腺癌局部復發(fā)再次手術的適應證，新版指南仍沒有明確說明。

3.化療：化療可以用于胰腺癌不同階段，具體化療策略包括新輔助化療、輔助化療和不可切除或合并遠處轉移病人的姑息性化療等[11]。隨著治療理念的深入，新版指南提出了維持治療和疾病復發(fā)化療方案。

對于交界可切除和局部進展期的胰腺癌病人，新輔助化療方案一直存在爭議。新版指南認為新輔助化療的目標是盡可能提高病人緩解率，從而增加手術的R0切除率。當考慮行新輔助化療時，需進行MDT討論，根據(jù)病人的體能狀態(tài)決定新輔助化療方案。對于體能狀態(tài)好的病人應盡可能采用聯(lián)合方案，以獲得更高的客觀緩解率[18]。目前，F(xiàn)OLFIRINOX/mFOLFIRINOX±序貫化療或吉西他濱+白蛋白結合型紫杉醇±序貫化療是新版指南推薦的首選新輔助化療方案。當病人存在BRCA1/2或PALB2突變時，則首選FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX±序貫化療或吉西他濱+順鉑±序貫化療策略。已有不少回顧性研究比較了上述方案的治療效果，但大多存在偏倚，盡管數(shù)據(jù)表明FOLFIRINOX方案能使病人獲得更長的生存期，但其不良反應相對其他方案更大，全身狀態(tài)較差的病人對其耐受性欠佳[19]。因此新版指南建議，F(xiàn)OLFIRINOX/mFOLFIRINOX方案應僅限用于那些體力狀態(tài)評分(ECOG)為0～1分的病人,而吉西他濱+白蛋白結合型紫杉醇方案可以用于ECOG評分為1～2分的病人。

術后輔助化療策略較舊版指南無更新，依舊推薦以吉西他濱、氟尿嘧啶類藥物為基礎的化療方案。其中吉西他濱+卡培他濱、mFOLFIRINOX等聯(lián)合化療方案被推薦用于體能狀態(tài)良好的病人；體能狀態(tài)較差的病人，建議給予吉西他濱或氟尿嘧啶類單藥，并給予最佳支持治療。新版指南修訂了推薦上述輔助化療方案的證據(jù)：在一項Ⅲ期臨床試驗中[20]，將mFOLFIRINOX方案和吉西他濱單藥做對比，結果顯示，mFOLFIRINOX組的中位生存期是54.4個月，3年生存率為63.4%，而吉西他濱單藥組是35.0個月，48.6%。

局部晚期或合并遠處轉移的胰腺癌總體治療效果不佳，新版指南鼓勵開展相關臨床研究。對于一般狀況好的病人，除了常用的兩藥方案化療方案，新版指南添加了吉西他濱+白蛋白結合型紫杉醇+順鉑的三藥化療方案。對于存在BRCA1/2遺傳性基因突變的晚期胰腺癌病人，建議首選順鉑或奧沙利鉑的方案(吉西他濱+順鉑、FOLFIRINOX、mFOLFIRINOX)。對于遠處轉移病人的維持治療，新版指南指出，化療4～6個月后疾病穩(wěn)定或明顯緩解的病人，才能接受維持治療。如果初始治療是以鉑類為基礎的化療方案，則維持治療首選奧拉帕尼(僅適用于攜帶胚系BRCA1/2突變的病人)；如果先前采用的FOLFIRINOX化療方案，則維持治療推薦卡培他濱。如果先前采用吉西他濱+白蛋白結合型紫杉醇一線治療，則維持治療推薦使用吉西他濱+白蛋白結合型紫杉醇改良給藥計劃。

轉移性胰腺癌的二線治療和復發(fā)疾病的治療一直是一個難題，雖然有不少聯(lián)合化療方案，但實際只有一小部分病人能從中獲益，總體效果不盡人意。對于初始治療6個月后復發(fā)的病人，新版指南推薦了4個選項：參加臨床試驗、重啟原方案、姑息治療、更換方案。得益于腫瘤/體細胞分子譜檢測技術的發(fā)展，免疫治療和靶向治療或許可以為這部分病人提供潛在的益處。對此，新版指南將拉羅替尼和恩曲替尼提升為NTRK基因融合陽性病人的首選治療方案，將帕博利珠單抗提升為高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)、錯配修復缺陷(dMMR)病人的首選治療方案。遺憾的是，目前這些方案尚缺乏高級別循證醫(yī)學證據(jù)，需要進一步的臨床研究進行驗證。

4.放療：胰腺癌病人的放療計劃最好由MDT團隊評估制定，新版指南推薦放療計劃的制定通?；谝韵?種臨床情景：可切除/臨界可切除(新輔助治療)、可切除(輔助治療)、局部晚期(根治性治療)、姑息性治療(無遠處轉移和有遠處轉移)、復發(fā)。

胰腺癌術前放療在理論上較術后放療占優(yōu)勢，但目前普遍認為放療不宜單獨作為治療手段，而是與化療結合增加其敏感性[21]。因此,新版指南建議放療應該與以吉西他濱或氟尿嘧啶為基礎的化療同時進行。新輔助治療中放療的劑量目前尚無標準方案，有以下幾種報道：36 Gy,2.4 Gy/f每周5次或45～54 Gy,1.8～2.02 Gy/f每周5次(在臨床試驗中，劑量可考慮高于54 Gy)[22]。選擇性照射的最佳靶區(qū)域目前仍存在爭議，新版指南建議在可行時應考慮廣泛覆蓋腸系膜脈管系統(tǒng)+/-淋巴結區(qū)域。

放療在輔助治療中的角色正在臨床研究中進行評估，回顧性研究表明陽性切緣或淋巴結陽性病人可能從術后放療中獲益。Lin等[23]通過數(shù)據(jù)庫回顧性分析了3 219例手術病人的預后情況，發(fā)現(xiàn)術后接受化療加放療組的中位生存期為26個月，而術后僅接受化療組的中位生存期為21個月，5年生存率為23.3%vs17.4%,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.06)，提示輔助放療可以提高生存效益。新版指南認為，輔助放療適用于局部復發(fā)風險較高(如切緣陽性)且先前未曾接受過新輔助治療的病人，推薦放療劑量為45～50.4 Gy,1.8～2.0 Gy/f(25～28 fx)；放療靶區(qū)為瘤床、手術吻合口和鄰近的淋巴結區(qū)。對于那些術前接受過新輔助治療的病人，輔助放療的選擇取決于對新輔助治療的反應和其他臨床考慮。

對于局部晚期、遠處轉移以及復發(fā)的病人，放療目標是控制局部病灶進展、改善生存、緩解腫瘤相關癥狀以及盡可能延長病人生存時間[24]。目前,關于局部晚期和遠處轉移胰腺癌的放療建議有限，新版指南建議相關嘗試應在有豐富經驗的大型醫(yī)療中心以及臨床試驗的背景下進行。推薦的放療方案包括：誘導化療后行放化療或立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy,SBRT)。對于那些不適合接受聯(lián)合方案化療的選擇性病人，行放化療、SBRT或低分割放療。

5.姑息和支持治療：新版指南對需要姑息和支持治療的情況進行了重新分類，將疼痛獨立為一個類別進行了說明，建議轉診至疼痛或姑息治療專家,確定最佳治療方案，推薦方案包括阿片類藥物±神經阻滯術、鞘內給藥等。新版指南將胰腺外分泌不全和營養(yǎng)不良歸納在一起，將抑郁和疲乏歸納在一起進行說明。相較于舊版，新版指南還對一些姑息和支持治療建議進行了修訂，例如胃/十二指腸出口梗阻時，如果病人一般狀況良好，新版指南認為應進行胃空腸吻合(開腹或腹腔鏡)±G/J形管；當出現(xiàn)血栓栓塞性疾病時，推薦低分子肝素優(yōu)于華法林，因為隨機試驗顯示，低分子肝素可減少血栓栓塞性疾病，但對生存期沒有影響[25]；對于營養(yǎng)不良病人，新版指南認為應與營養(yǎng)師一起制定營養(yǎng)治療方案。

五、總結與展望

新版指南較舊版做了較多的更新，主要體現(xiàn)在：(1)重視風險評估與篩查，增加了癌癥風險評估和咨詢原則；(2)通過對現(xiàn)有藥物重新組合、治療模式和策略優(yōu)化等不斷地探索，完善了系統(tǒng)治療原則；(3)進一步強調維持治療對晚期胰腺癌的作用，進一步更新局部復發(fā)性胰腺癌再次手術相關內容；(4)遺傳突變基因檢測、生物標志物檢查、腫瘤/體細胞分子譜檢測等新技術被推薦用于胰腺癌病人，分子標志物指導下的精準治療逐漸成為可能；(5)分子靶向免疫治療嶄露頭角，以化療為基礎的系統(tǒng)治療模式(包括靶向治療和免疫治療)進入臨床研究，并在晚期胰腺癌中證實了其臨床獲益性；(6)MDT貫穿治療始終，重視胰腺癌病人的姑息性治療和營養(yǎng)支持性治療。NCCN指南廣泛結合了近年來新的循證醫(yī)學證據(jù)和最新研究成果，不斷更新，為胰腺癌病人的臨床診療提供了重要參考，提高了臨床醫(yī)生的診治水平，使胰腺癌病人受益。