田春艷，谷 濤，陳桂生

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(PNS)定義為癌腫對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的遠(yuǎn)隔效應(yīng)，而非癌腫直接侵犯及轉(zhuǎn)移致神經(jīng)和/或肌肉組織損傷的一組綜合征，臨床表現(xiàn)較為刻板，存在免疫介導(dǎo)的致病機(jī)制。目前認(rèn)為PNS可能的發(fā)病機(jī)制是腫瘤細(xì)胞表達(dá)的抗原與神經(jīng)元之間產(chǎn)生了免疫交叉反應(yīng)，免疫攻擊無法識(shí)別表達(dá)相同抗原的神經(jīng)元，造成神經(jīng)細(xì)胞損傷[1]?？贵w作為一種生物標(biāo)記物對(duì)疾病的診斷具有重要價(jià)值。根據(jù)更新診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]發(fā)現(xiàn)的PNS相關(guān)抗體被劃分為3類，即高風(fēng)險(xiǎn)抗體(>70%合并腫瘤)、中風(fēng)險(xiǎn)抗體(30%～70%合并腫瘤)及低風(fēng)險(xiǎn)抗體(<30%合并腫瘤)。部分患者抗體檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)2種及以上抗體，這給PNS的診斷帶來挑戰(zhàn)，多重抗體的潛在意義及機(jī)制有待進(jìn)一步探索。本研究回顧了收治的3例多重抗體的病例，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)資料，分析多重抗體陽性PNS的臨床特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料：利用寧夏醫(yī)科大學(xué)總院病案系統(tǒng)檢索(D48.900*008+G1)2017年1月至2022年1月診斷為“神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征”的患者，共計(jì)26例，從中篩選出2種或2種以上抗體陽性且符合PNS診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，共3例。

1.2 研究方法：收集患者的臨床資料，主要包括臨床表型、血清和/或腦脊液副腫瘤自身抗體檢驗(yàn)結(jié)果、醫(yī)學(xué)影像、神經(jīng)電生理檢查(腦電圖、肌電圖套)、腫瘤發(fā)現(xiàn)情況及短期預(yù)后。

1.3 PNS相關(guān)抗體檢測結(jié)果及臨床特征：3例患者中1例女患者，2例男患者。1例女患者(患者1)發(fā)現(xiàn)SOX1、Amphiphysin抗體陽性，表現(xiàn)為感覺神經(jīng)病，累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)；1例男患者(患者2)同時(shí)發(fā)現(xiàn)SOX1、GAD65、Ma2、GABABR抗體，表現(xiàn)為邊緣性腦炎，累及中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)；另一例男患者(患者3)發(fā)現(xiàn)Hu、CV2、Amphiphysin抗體，表現(xiàn)為感覺神經(jīng)病，累及周圍神經(jīng)。

1.4 多重PNS抗體患者的腫瘤發(fā)現(xiàn)情況及短期預(yù)后：3例患者均發(fā)現(xiàn)腫瘤，患者1神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)前明確診為斷乳腺癌，2例男患者確診為小細(xì)胞肺癌?；颊?拒絕免疫治療，院外行腫瘤治療，隨訪治療1個(gè)月后mRS評(píng)分無變化；患者2未明確腫瘤類型前予以激素、免疫球蛋白治療，病理明確小細(xì)胞肺癌后予以化療，治療1個(gè)月后mRS評(píng)分無變化；患者3未發(fā)現(xiàn)腫瘤前予以免疫球蛋白治療，明確腫瘤類型后對(duì)癥化療，治療1個(gè)月后mRS評(píng)分降低。

患者1為血清抗Amphiphysin、SOX1抗體陽性，腦脊液Amphiphysin抗體陽性，以左上肢麻木伴步態(tài)不穩(wěn)為首發(fā)，主要表現(xiàn)為肢體麻木伴步態(tài)不穩(wěn)進(jìn)行性加重。肌電圖示為多發(fā)周圍神經(jīng)損害，以感覺損害為主。影像學(xué)提示肺門淋巴結(jié)腫大，左側(cè)乳房腫塊，雙側(cè)多發(fā)腫大淋巴結(jié)影。患者4年前曾診斷乳腺癌，拒絕全身斷層骨掃描。此次胸部影像未見占位，拒絕免疫治療繼續(xù)院外腫瘤治療，隨訪治療1個(gè)月后mRS評(píng)分無變化。

患者2為腦脊液抗GAD65、SOX1、Ma2、GABABR抗體陽性，以間斷抽搐首發(fā)，主要表現(xiàn)為發(fā)作性抽搐伴意識(shí)障礙。影像學(xué)提示顱腦左側(cè)顳葉深部斑片狀高信號(hào)灶。胸部CT右肺門占位。腦電圖示背景持續(xù)德爾塔波改變，睡眠期雙側(cè)額區(qū)尖波、尖慢波發(fā)放度異常，腦電圖監(jiān)測到數(shù)次強(qiáng)直-陣攣發(fā)作。肌電圖回報(bào)上下肢周圍神經(jīng)源性損害(運(yùn)動(dòng)、感覺均受累)。治療1個(gè)月mRS評(píng)分無變化。病理活檢明確小細(xì)胞肺癌予以化療，隨訪2個(gè)月內(nèi)死亡。

患者3為血清抗Hu、CV2抗體陽性，腦脊液中Hu、CV2、Amphiphysin呈陽性，主要表現(xiàn)四肢麻木、無力伴步態(tài)不穩(wěn)，肌電圖示為多發(fā)神經(jīng)損害，感覺神經(jīng)受累為主。予以免疫球蛋白靜脈滴注，治療1個(gè)月后mRS評(píng)分降低。PETCT回報(bào)右肺門及縱隔多發(fā)腫大且代謝異常的增高淋巴結(jié)，考慮惡性病變。隨后病理免疫組化明確診斷小細(xì)胞肺癌行化療。

2 討論

多重PNS相關(guān)抗體陽性患者目前僅見于病例報(bào)道及少量臨床研究，國內(nèi)伊駿飛、劉霞等在相關(guān)研究中未對(duì)出現(xiàn)多重抗體的PNS患者進(jìn)行分析[3- 4]。根據(jù)抗原位點(diǎn)不同可分為抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體和抗細(xì)胞表面抗原抗體?；颊?與患者3均為多重抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體，患者1并未表現(xiàn)出抗Amphiphysin抗體最常見表型(僵人綜合征)，也未發(fā)現(xiàn)與SOX1抗體相關(guān)的小細(xì)胞肺癌[5]，隨訪未發(fā)現(xiàn)病情進(jìn)一步加重?；颊?在腫瘤發(fā)現(xiàn)前，予以免疫治療癥狀改善不明顯。細(xì)胞免疫和體液免疫的差異以及受體和離子通道等自身抗體靶抗原的性質(zhì)，可能是這些治療反應(yīng)差異的基礎(chǔ)[6]。確診小細(xì)胞肺癌后予以化療，短期病情未見進(jìn)行性加重。這2例多重抗體患者臨床表現(xiàn)、腫瘤類型與相同表型的單抗體陽性患者基本無差異，考慮原因可能為潛在的腫瘤對(duì)臨床表型起決定作用，也可能因抗體特異性差異，患者僅以某種抗體相關(guān)表型為主要表現(xiàn)，因此2例患者未發(fā)現(xiàn)表型的疊加?；颊?為多重抗體存在細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞表面，該患者起病急，病情進(jìn)展快，出現(xiàn)中樞及周圍神經(jīng)受累，臨床癥狀進(jìn)行性加重，早期免疫治療癥狀無明顯改善，明確腫瘤性質(zhì)化療后患者癥狀緩解。本例患者主要臨床表現(xiàn)及腫瘤類型與其他單抗體陽性邊緣性腦炎患者相符，與既往報(bào)道的邊緣性腦炎患者不同的是該患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)損傷，考慮與SOX1抗體的發(fā)現(xiàn)相關(guān)，SOX1抗體相關(guān)的神經(jīng)功能障礙可能涉及多個(gè)層面的神經(jīng)軸，包括邊緣系統(tǒng)、小腦、周圍神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)肌肉接頭[7]。表明多重抗體的出現(xiàn)使臨床癥狀更多樣，治療效果較差。

本研究中3例患者均發(fā)現(xiàn)腫瘤并接受腫瘤治療，患者1并未發(fā)現(xiàn)與抗體密切相關(guān)的小細(xì)胞肺癌，其他2位患者并未發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞肺癌外的腫瘤，既往報(bào)道及本研究均未發(fā)現(xiàn)多種抗體陽性的PNS患者罹患兩種及以上腫瘤者,國內(nèi)學(xué)者考慮多種抗體的產(chǎn)生與多種腫瘤相關(guān)，但因病程尚短，某種抗體對(duì)應(yīng)的腫瘤尚未被發(fā)現(xiàn)[8]。因此對(duì)明確診斷的患者應(yīng)追蹤隨訪，尤其針對(duì)既往研究及文獻(xiàn)明確的與抗體相關(guān)的腫瘤應(yīng)定期篩查。2例患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀均在腫瘤發(fā)現(xiàn)前出現(xiàn)并在予以免疫治療后癥狀無明顯改善，這2例患者病理明確小細(xì)胞肺癌后接受化療，臨床癥狀緩解，其中1例患者診斷時(shí)病情較重，生存期為3個(gè)月。1例患者發(fā)現(xiàn)腫瘤在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)前，院外腫瘤治療隨訪未見病情加重。本研究3例患者腫瘤治療后癥狀緩解，2例接受免疫治療患者效果不明顯，這與單抗體陽性患者基本無差異。因此，治療上多重抗體陽性與單抗體陽性患者遵循相同的治療原則。同時(shí)，可以預(yù)見患者1、患者3預(yù)后較差。

總之，多重抗體陽性PNS患者可能僅表現(xiàn)為一種臨床表型，影響這種表現(xiàn)的原因是由潛在腫瘤決定還是與抗體相關(guān)仍需進(jìn)一步探討。多重抗體也給PNS的診斷帶來了挑戰(zhàn)。