程韻洲 段懿栢 段洪光

原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能與遺傳背景及環(huán)境等因素相互作用導(dǎo)致的異常自身免疫反應(yīng)有關(guān)，是公認(rèn)的免疫性疾病，血清抗線粒體抗體(AMA)是其特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)，特別是AMA-M2亞型陽性對此病診斷具有很高的敏感性和特異性[1]?！对l(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(2015)》[2]中所述：此病如能在早期得到及時(shí)診斷且通過熊去氧膽酸的規(guī)范治療，則大部分患者不一定會(huì)發(fā)展到肝硬化。肝硬化早期屬中醫(yī)的“積聚”“癥瘕”等范疇，晚期屬“鼓脹”范疇[3]。而就發(fā)病部位及臨床癥狀角度考慮，初期患者也可參考脅痛進(jìn)行診治?，F(xiàn)結(jié)合脅痛、黃疸、積聚和鼓脹的病因、病機(jī)、證治，從中醫(yī)角度出發(fā),來初步認(rèn)識原發(fā)性膽汁性肝硬化的診治。

1 病因病機(jī)

脅痛始見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中明確指出了此病的發(fā)生與肝膽病變相關(guān)，病變臟腑主要在于肝膽，與脾胃及腎有關(guān)，主要病因?yàn)榍橹静凰臁⒌蛽p傷、飲食所傷，基本病機(jī)為肝絡(luò)失活，治則以疏肝活絡(luò)止痛為主?！蹲C治匯補(bǔ)·脅痛》對治療原則進(jìn)行了系統(tǒng)描述：“故凡木郁不舒，而氣無所泄，火無所越，脹甚懼按者，又當(dāng)疏散長發(fā)以達(dá)之”。《黃帝內(nèi)經(jīng)》已有黃疸之名，《傷寒雜病論》提出了陽明發(fā)黃和太陰發(fā)黃，認(rèn)識到黃疸可由外感、飲食和正虛引起，病機(jī)有濕熱在里，瘀熱在里，寒濕在里，與脾胃腎等臟腑相關(guān)，并較詳細(xì)地記載了黃疸的臨床表現(xiàn)，創(chuàng)制了茵陳蒿湯、茵陳五苓散等多首方劑，體現(xiàn)了瀉下、解表、清化、溫化、逐瘀、利尿等多種退黃之法。積聚之名，首見于《靈樞·五變》?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗诽岢龅摹皥?jiān)者削之”“結(jié)者散之”“留者攻之”等原則，具有一般的指導(dǎo)作用?！蹲C治準(zhǔn)繩·積聚》提出了“治療是病必分初、中、末三法”的主張?！毒霸廊珪しe聚》則對攻補(bǔ)法的應(yīng)用作了很好的概括，“治積之要，在知攻補(bǔ)之宜，而攻補(bǔ)之宜，當(dāng)于孰緩孰急中辨之”?！夺t(yī)宗必讀·積聚》把攻補(bǔ)兩大治法與積聚病程中初、中、末3期有機(jī)地結(jié)合起來，并指出治積不能急于求成，可以“屢攻屢補(bǔ)，以平為期”，頗受后世醫(yī)家的重視。鼓脹最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《素問·腹中論》記載其癥狀是“心腹?jié)M，旦食則不能暮食”，病機(jī)是“飲食不節(jié)”“氣聚于腹”，并“治之以雞矢醴”?！兜は姆āす拿洝氛J(rèn)為此病病機(jī)是脾土受傷，不能運(yùn)化，清濁相混，隧道壅塞，濕熱相生而成?！毒霸廊珪夥种T證論治》認(rèn)為鼓脹的形成與情志、勞欲、飲食等有關(guān)?！夺t(yī)學(xué)入門·鼓脹》提出：“治脹必補(bǔ)中行濕，兼以消積，更斷鹽醬”。結(jié)合以上幾個(gè)病證，筆者認(rèn)為，原發(fā)性膽汁性肝硬化病因?yàn)橥庑八鶄?，情志失調(diào)，酒食不節(jié)，病后繼發(fā)，病機(jī)為氣滯、血瘀、水停腹中。病變部位主要為肝、脾、腎。治則多為疏肝理氣，健脾和胃，兼清熱、祛濕、益氣、化瘀。具體分析，若從病因來看，外因多為濕寒之邪；內(nèi)傷飲食不節(jié)，過食生冷肥甘；情志不暢，郁怒傷肝，憂思傷脾；氣滯血瘀；脅痛、黃疸、久瀉等病后所致。若由臟腑功能角度出發(fā)，肝為“剛臟”喜條達(dá)惡抑郁。脾主升，喜燥惡濕，主運(yùn)化，統(tǒng)血液。胃主受納，主降，喜潤惡燥。肝主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)，協(xié)調(diào)脾胃升降，并疏利膽汁，輸于腸道，促進(jìn)脾胃對飲食物的消化及對精微的吸收和轉(zhuǎn)輸，脾氣健旺，運(yùn)化正常，肝得濡養(yǎng)，疏泄有序。病理上，肝失疏泄，氣機(jī)郁滯，則致脾失健運(yùn)，可出現(xiàn)胸悶，抑郁，口苦惡心，納呆腹脹，乏力，腸鳴泄瀉等肝脾不和之候。而脾失健運(yùn)，也可影響肝主疏泄之功，出現(xiàn)“土壅木郁”之證。肝脾氣機(jī)常相互影響而致各種癥狀，如肝氣不疏的患者臨床常見腹脹、噯氣等脾胃功能失常的癥狀；而脾虛的患者也常見脅痛、心煩、易怒等肝失疏泄之癥[4]。肝脾生理相依功能的記載，可追溯于《素問·保命全形論》中“土得木而達(dá)”，便展示了肝之疏泄功能正常，才能保證脾胃運(yùn)化?！鹅`樞·病傳》“病先發(fā)于肝，三日而之脾，五日而之胃”也明確了肝脾胃臟腑之間在生理上密切相關(guān)，病理上互相影響。從證型角度分析，筆者認(rèn)為肝胃不和型病因與外邪、情志、飲食，病后繼發(fā)相關(guān)，病變部位以肝、脾、胃、腎為主，病機(jī)則主要為脾虛肝乘，治則為疏肝健脾、益氣和胃。

2 肝胃不和型治則

原發(fā)性膽汁性肝硬化(原發(fā)性膽汁性膽管炎)是一種以肝臟為主要靶器官的慢性進(jìn)展性自身免疫性膽汁瘀積性疾病，主要病理改變?yōu)楦蝺?nèi)小膽管非化膿性炎癥，最終導(dǎo)致肝纖維化及肝硬化，主要發(fā)病人群為中老年女性，臨床特點(diǎn)包括血清中高滴度的抗線粒體抗體、膽酶升高及特征性的肝臟病理變化。該病主要由遺傳、環(huán)境等因素所致，發(fā)病機(jī)制不明，臨床表現(xiàn)隱匿，部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已出現(xiàn)肝硬化。近年來，隨著對疾病認(rèn)識的提高，越來越多早期患者被診斷，這些患者的肝臟病理尚處于小膽管炎癥狀態(tài)，治療反應(yīng)相對較好。2015年，歐洲及美國肝病研究協(xié)會(huì)將原名中的“肝硬化”更改為“膽管炎”[5]。臨床西醫(yī)以熊去氧膽酸為主要用藥。中醫(yī)無肝硬化的病名，參考脅痛、黃疸、積聚、鼓脹病因、病機(jī)、病證，筆者認(rèn)為肝胃不和型病因與外邪、情志、飲食，病后繼發(fā)相關(guān)，病變部位以肝、脾、胃、腎為主，病機(jī)則主要為脾虛肝乘，治則疏肝健脾、益氣和胃。李東垣《脾胃論》中“元?dú)庵渥?，皆由脾胃之氣無所傷，而后能滋養(yǎng)元?dú)?。若胃氣本弱，飲食自備，則脾胃之氣自傷，而元?dú)庖嗄艹?，而諸病之由生也”，此句充分闡明了脾胃為后天之本，脾胃虛弱為諸病之源。而依據(jù)五行的生克制化原理之一，《素問》五運(yùn)行大論：“氣有余，則制己所勝而侮所不勝，其不及，則己所不勝侮而乘之，己所勝輕而侮之”，明確了脾虛肝乘為主要病機(jī)，脾虛運(yùn)化無常，肝乘升降失司，肝失疏泄，橫逆乘脾犯胃，肝胃不和而發(fā)病。臨床可出現(xiàn)上腹部痞滿脹痛，兩脅下悶脹不舒，心煩易激或郁悶，噯氣，反酸，口苦，納呆，乏力，大便時(shí)溏時(shí)干，小便黃，舌紅苔黃，脈弦滑等癥狀。治宜疏肝健脾、益氣和胃，選方四君子湯加味。四君子湯的藥理研究表明：四君子湯對脾虛證模型具有保護(hù)胃腸組織、促進(jìn)胃腸消化和吸收、調(diào)節(jié)胃腸激素、調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)、調(diào)節(jié)胃腸肌電、調(diào)節(jié)胃腸微生態(tài)、改善肝功能、調(diào)節(jié)免疫，調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、抗應(yīng)激和補(bǔ)益、抗氧化、促進(jìn)造血等藥理作用。其中，四君子湯能促進(jìn)脾虛大鼠肝細(xì)胞增生，提高血清淀粉酶活力，使血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶恢復(fù)并接近對照組水平，使總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、總膽汁酸恢復(fù)正常水平[6]。中藥藥理學(xué)分析，四君子湯具有健脾調(diào)胃、扶正益氣之功[7]。人參甘溫，大補(bǔ)元?dú)猓鏆饨∑B(yǎng)胃，茯苓甘淡滲濕，補(bǔ)氣健脾，兩藥相配，能夠增強(qiáng)益氣健脾之功；白術(shù)苦溫燥濕，與人參相須為伍，增強(qiáng)益氣健脾效果，使中氣元?dú)庀嗷ベY生；白術(shù)配茯苓，為治療肝脾不和證的經(jīng)典配伍。臨床常可與柴胡、黃芩、黃芪、白芍、木香、砂仁、陳皮、山藥、蓮子、神曲、麥芽、雞內(nèi)金等組方合用。柴胡善疏肝解郁，舒暢氣血，為肝郁氣滯之胸脅脹痛之要藥，具有保肝利膽、抗肝纖維化作用。黃芩雖是清熱燥濕藥，但藥理上有利膽保肝作用，黃芩苷可降酶，有效改善慢性活動(dòng)性肝炎癥狀[7]。柴胡配黃芩，出自《傷寒雜病論》，兩藥一散一清，用治口苦納呆、胸脅苦滿。黃芪補(bǔ)中益氣，補(bǔ)氣生血，補(bǔ)氣行滯，與四君同用，增強(qiáng)益氣健脾之功；與柴胡為伍，則益氣舒肝。白芍平肝止痛，補(bǔ)血和脈，與柴胡、甘草合用一疏一斂，疏肝理氣，緩急止痛，用治脅腹脹痛，心煩易激。白芍酸收，養(yǎng)血柔肝，甘草味甘，補(bǔ)益脾氣，兩藥合用，緩急止痛。木香行氣止痛，能疏肝利膽，可用治氣機(jī)阻滯之脅痛、黃疸等，加入補(bǔ)益劑中，可減少補(bǔ)益藥的膩滯之性，砂仁溫脾行氣和胃，與木香配伍時(shí)，可治脾胃氣滯證。砂仁煎劑可促進(jìn)消化液分泌，增進(jìn)腸道蠕動(dòng)，排出消化管內(nèi)的積氣，消除腸脹氣的癥狀。陳皮理氣健脾，與木香、砂仁、人參(黨參)同用，可治脾虛氣滯證。其煎劑可利膽、降低血清膽固醇，對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物胃及腸運(yùn)動(dòng)均有直接抑制作用[8]。山藥甘平，主治脾胃虛弱證。肝失疏泄，木不行則土滯，郁而化熱，逆?zhèn)⑽?，出現(xiàn)口苦，反酸，柴胡疏肝，白芍柔肝，木香、砂仁、陳皮理氣，調(diào)和肝脾，口苦，反酸漸消。蓮子、神曲、麥芽、雞內(nèi)金等針對納呆、乏力、便溏，益氣實(shí)脾開胃。以此方為基礎(chǔ)，臨證加減，使升降有序，疏散有常，共奏疏肝健脾、益氣和胃之功。

3 驗(yàn)案舉隅

顧某某，女，67歲。1999年膽囊切除術(shù)，2009年昆明市第三人民醫(yī)院肝穿確診原發(fā)性膽汁性肝硬化，2012年初確診甲減。2012年9月18日初診。上腹、劍下飽脹，臍周疼痛，呃逆，納呆，便稀溏，每日3～4次，乏力，自汗，頭暈，舌淡，脈弦。口述2012年1月腎功肌酐升高；檢查報(bào)告示：2012年3月云南省紅十字會(huì)醫(yī)院胃鏡診斷淺表性胃炎，腸鏡未見異常；2012年7月25日云南省經(jīng)紅十字會(huì)醫(yī)院檢驗(yàn)報(bào)告：TB：21.2,GGT：209,ALP：219?？谑鰜砝ッ鞫魏楣庀兰膊？漆t(yī)院就診前，服用優(yōu)甲樂、強(qiáng)的松、硫唑嘌呤。中醫(yī)診斷，①脅痛(肝胃不和)；②胃痞。治則：疏肝理氣，健脾和胃。用藥：四君子湯加藿香10 g,木香10 g,陳皮10 g,砂仁5 g,薏苡仁30 g,蓮子20 g，焦烏梅 10 g,百合10 g，自加焦大米20 g。2劑，水煎服。2012年12月12日，服藥后明顯好轉(zhuǎn)，現(xiàn)上腹部及兩脅下偶隱痛，反酸，伴灼熱感，納眠可，二便調(diào)，偶頭暈。舌紅苔白，脈弦。前方去薏苡仁、蓮子、焦烏梅、百合，入梔子6 g,山藥10 g,蒲公英10 g。2013年2月5日及2月26日來診，繼服2012年12月12日方。2013年3月停服強(qiáng)的松、硫唑嘌呤。2013年4月17日、2013年5月14日、2013年6月19日、2013年7月15日來診，癥狀包含有：上腹及兩脅下偶脹痛、反酸、灼熱、乏力、納呆、少眠、大便時(shí)稀， 以四君子湯加藿香10 g,木香10 g,陳皮10 g,砂仁5 g,薏苡仁30 g,蓮子20 g,梔子 6 g,山藥10 g,蒲公英10 g,雞內(nèi)金10 g,麥芽10 g,葛根10 g，黃芩10 g,柴胡6 g等。2015年6月19日，昆明段洪光消化道疾病專科醫(yī)院肝功示：ALT：58，AST：45，ALP：365，TBIL：23，DBIL：15.25。自2015年3月17日起，2015年8月17日、2015年11月4日、2016年3月23日、2016年5月24日、2016年8月23日、2018年2月28日、2019年3月11日—2019年10月15日，多次來復(fù)診，以之前3次用藥為基礎(chǔ)進(jìn)行加減，便秘時(shí)入荷葉，明顯乏力時(shí)入黃芪，汗出煩躁時(shí)入浮小麥，每次服用12 d左右，收效明顯。在這一區(qū)間復(fù)查的肝功以ALP、GGT 升高為明顯，但未超出3倍，ALT、AST、膽紅素升高未超出2倍。2016年3月14日云南省第一人民醫(yī)院胃鏡示：慢性非萎縮性胃炎，2016年5月17日昆明市第一人民醫(yī)院腸鏡示：慢性結(jié)腸炎(乙狀結(jié)腸、直腸)，2019年3月7日昆明市第一人民醫(yī)院甘美醫(yī)院出院診斷：①胃食管反流??；②自身免疫性肝??；③糜爛性胃炎；④腎功能不全；⑤高脂血癥；⑥子宮術(shù)后；⑦膽囊術(shù)后。2019年10月15日昆明段洪光消化道疾病?？漆t(yī)院胃鏡示：①膽汁反流性胃炎伴糜爛；②十二指腸球炎。2021年3月3日、3月16日、6月9日、8月23日、9月29日來診，均在之前幾次用藥范圍內(nèi)進(jìn)行加減。2021年3月3日昆明市第一人民醫(yī)院甘美醫(yī)院出院診斷：①胃竇黃斑瘤；②慢性非萎縮性胃炎；③原發(fā)性膽汁性膽管炎；④甲減；⑤腎功不全；⑥甲狀腺結(jié)節(jié)；⑦肝左葉囊腫；⑧Hp感染。2021年8月11日云南省紅十字會(huì)醫(yī)院肝功示：GGT：105，ALP：153，UA：381，Cr：82。2021年9月29日云南省紅十字會(huì)醫(yī)院肝功示;TBIL：25.4，DBIL：8.5，IBIL：16.9，GGT：92，UA：390。2021年12月5日電話回訪，患者答復(fù)身體狀況尚可，暫無大礙，囑定期復(fù)查肝腎功，不適隨診?；颊叽_診至今十余年，因其生活規(guī)律，用藥規(guī)范，努力了解疾病，盡力配合醫(yī)生進(jìn)行復(fù)查及復(fù)診，病情本身雖有反復(fù)波動(dòng)，但未出現(xiàn)明顯加重。如：2019年3月出院時(shí)短期用過熊去氧膽酸。患者也坦言，之所以多年間每逢上腹、兩脅、腹部不適時(shí)會(huì)返回昆明段洪光消化道疾病?？漆t(yī)院就診，是因?yàn)榉幒笤诎Y狀緩解的同時(shí)，自行復(fù)查的肝酶及膽紅素平穩(wěn)或有下降，增加了服用中藥治療的信心。

4 討論

原發(fā)性膽汁性肝硬化于2021診療規(guī)范己正式啟用原發(fā)性膽汁性膽管炎，由其西醫(yī)病名的改變，不難看出其在醫(yī)學(xué)界被不斷認(rèn)知的過程。此病病名無明確可對應(yīng)的中醫(yī)病證隸屬范疇，臨床多以脅痛、黃疸、積聚、鼓脹的病因、病機(jī)、證型、治則為參考進(jìn)行診治，作為基層醫(yī)院的中醫(yī)內(nèi)科醫(yī)生，筆者承續(xù)指導(dǎo)師段洪光醫(yī)師的臨床診療思想，認(rèn)為脾氣虛為常見脾胃病的主要病因，脾虛可致肝乘、氣滯、濕盛、血凝等病證及相關(guān)證型出現(xiàn)，脾虛肝乘是常見脾胃病證中肝胃不和型的主要病機(jī)，治療當(dāng)以肝脾同治為原則，疏肝健脾，益氣和胃。臨證時(shí)，須謹(jǐn)記安全用藥原則，選擇先賢經(jīng)方及常規(guī)理氣、健脾藥物，靈活加減，辨證施治，以求顯效。