王 惠 閆雪潔 考延磊

腸易激綜合征(Irritable Bowel Syndrome, IBS)是一種以慢性、反復性腹痛為特點, 并伴有排便性狀異?；蚺疟懔晳T改變的功能性腸病[1]。按Rome IV的分類標準[2]，IBS可以分為腹瀉型(IBS-D)、便秘型(IBS-C)、混合型(IBS-M)和未確定型(IBS-U)?，F(xiàn)代醫(yī)學認為IBS發(fā)病機制較為復雜，主要與腦腸互動失調(diào)相關(guān)，還與胃腸動力學異常、內(nèi)臟神經(jīng)高敏感性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)對腸道刺激的感知異常和腸道感染、腸道微生態(tài)失衡、精神心理障礙等因素相關(guān)[3]。西醫(yī)治療方法較為單一，以對癥治療為主，藥物主要為胃腸解痙劑、5-羥色胺受體拮抗劑、腸道微生態(tài)制劑、抗抑郁藥物，治療效果欠佳,并且不能達到根治效果，很容易復發(fā)，對患者的日常生活和工作有比較大的影響。傳統(tǒng)中醫(yī)暫無此病病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可以歸屬于中醫(yī)學的“腹痛”“泄瀉”“便秘”“郁證”等范疇，IBS病機以肝郁脾虛、脾腎陽虛為主，以疏肝健脾、溫補脾腎為治療原則，遵循此原則在治療此病過程中取得一定成效，但不乏有部分患者治療效果欠佳?；诮陙硌芯堪l(fā)現(xiàn)，從肝肺論治IBS也取得較好療效。因IBS直接病位在腸，肺與大腸相表里，病機關(guān)鍵在于肝郁脾虛，故治療上可以疏肝健脾與調(diào)肝理肺相結(jié)合。腦-腸軸是大腦和腸道、腸道菌群的雙向調(diào)節(jié)，這與中醫(yī)的肝、肺與大腸之間氣機、津液的相互調(diào)節(jié)作用有相似之處，所以本文旨在以腦腸互動理論為切入點，探討從肝肺論治腸易激綜合征的可行性，通過剖析其相關(guān)性，為中醫(yī)藥治療IBS提供新思路。

1 腦-腸互動與IBS

胃腸系統(tǒng)是人體較為獨特的存在，是由自主神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及腸神經(jīng)系統(tǒng)一起交互控制，通過復雜且精細的支配，共同完成其生理功能。這種腦-腸互動過程涉及腦腸軸、腦腸肽、腸道菌群等方面，是大腦和胃腸道之間雙向調(diào)節(jié)的復雜神經(jīng)體液通信網(wǎng)絡(luò)[4]，腸道和大腦之間存在著雙向溝通渠道，對于維持大腦、腸道和腸道菌群3方之間的平衡有重大作用，一旦這種平衡被破壞，就容易引起IBS的發(fā)生。

1.1 腦腸軸腦腸軸由大腦、腸道及腸道微生物共同構(gòu)成，是控制大腦和腸道功能的雙向交通系統(tǒng)，包括腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)、自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)、中樞神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)(CNS),以及下丘腦—垂體—腎上腺軸系統(tǒng)(HPA)[5]。神經(jīng)系統(tǒng)通過這3個不同層次對胃腸道進行分層調(diào)控：第1個層次是通過腸神經(jīng)系統(tǒng)對腸道進行局部調(diào)控；第2個層次是自主神經(jīng)作為橋梁，通過整合腸道神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信息進行調(diào)控；第3個層次是中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過接收來自各級神經(jīng)中樞和脊髓的信息，再通過神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)傳導給腸神經(jīng)系統(tǒng)或者直接作用于胃腸道相應(yīng)細胞。當中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到刺激時，可以傳導到胃腸道，而內(nèi)臟感覺也可以通過腸神經(jīng)系統(tǒng)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)[6]，因而這個通路在IBS的發(fā)生中具有重要意義。

1.1.1 CNS對腸道的整體調(diào)控作用CNS對胃腸道的調(diào)控主要是由腦的各級中樞和脊髓接收各種信息, 經(jīng)過整合后由神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)將信息傳到ENS或直接作用于胃腸道的平滑肌細胞, 以調(diào)整胃腸道各個平滑肌的協(xié)調(diào)運動而共同完成的[7]?，F(xiàn)代功能磁共振成像(Functional Magnetic Resonance Imaging,FMRI)和正電子發(fā)射斷層顯像(Positron Emission Computed Tomography,PET)技術(shù)表明IBS患者的直腸給予擴張等內(nèi)臟刺激后，其大腦產(chǎn)生明顯活躍區(qū)域[8]，尤以大腦邊緣系統(tǒng)居多,而大腦邊緣系統(tǒng)主要功能是負責處理疼痛刺激、情緒調(diào)節(jié)反應(yīng)等。據(jù)此可以表明,持續(xù)的腸道慢性刺激即可引起CNS異常反饋,從而影響HPA軸失調(diào)導致IBS[9]。

1.1.2 ENS對腸道的局部調(diào)控作用ENS由分布在腸壁的黏膜下及肌間2個神經(jīng)叢組成，包含多種類型的腸神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，具有獨立調(diào)節(jié)和控制腸道功能的作用，獨立于CNS之外，被稱為“腸腦”[10]，也被稱為腸道的“微型腦”，在胃腸功能的調(diào)節(jié)機制中起主要作用。內(nèi)在初級傳入神經(jīng)元 (IPAN)是ENS 中的重要存在，負責檢測胃腸道的分子和機械畸變[11]。實驗證明，腸道微生物群可以影響IPANs的興奮性，而這種變化可以調(diào)節(jié)傷害性反應(yīng)，導致IBS的發(fā)生[12]。有研究證明，ENS通過交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)和外周初級感覺傳入神經(jīng)的反饋通路(腦-腸軸)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相連，形成雙向的腦-腸軸，可以影響個體的情緒、食欲和行為狀態(tài)，由 ENS 功能障礙引起的胃腸功能障礙 (GIFD) 不僅可能導致胃腸功能異常，而且還與認知和情緒障礙有關(guān)，例如腸易激綜合征(IBS)[13]。

1.1.3 ANS對腸道的協(xié)調(diào)作用ANS是ENS與CNS的橋梁，通過交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)交通和協(xié)調(diào)腦腸神經(jīng)的聯(lián)系[14]。交感神經(jīng)興奮時，可以抑制平滑肌的功能，從而減緩胃腸道活動，而副交感神經(jīng)興奮時可以促進胃腸活動。一項實驗結(jié)果表明 ANS 活動與 IBS 患者內(nèi)臟感知的大腦機制之間存在著異常相互作用，在非便秘型 IBS 患者中，大腦介導的 ANS 活動和內(nèi)臟感知的耦合可能會發(fā)生改變，這表明更復雜的層次變化可能會產(chǎn)生 IBS 癥狀，被認為是一種腦腸疾病[15]。腸易激綜合征 (IBS) 患者經(jīng)常出現(xiàn)由自主神經(jīng)系統(tǒng) (ANS) 調(diào)節(jié)的排便習慣障礙(腹瀉、便秘)和腹痛不適[16]。

1.2 腦腸肽腦腸肽(Brain-Gut Peptide, BGP)是一種小分子活性多肽，在 CNS、ENS 及胃腸道均有分布，可作為神經(jīng)遞質(zhì)傳遞信息，也可作為激素發(fā)揮雙重作用，實現(xiàn)腦-腸互動[17]。目前研究較多的包括血管活性腸肽(Vasoactive Intestinal Peptide，VIP)、P物質(zhì)(Substance P，SP)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(Orticotropin-releasing Factor，CRF)等。VIP是一種抑制性腦腸肽，通過抑制平滑肌的收縮，減慢胃腸蠕動。SP是一種興奮性腦腸肽，與VIP作用相反。多個動物模型已證實,CRF可以參與介導內(nèi)臟高敏感性[18]。SP是參與外周傷害性信息傳遞的主要神經(jīng)遞質(zhì)[19], 和CRF一起影響內(nèi)臟神經(jīng)高敏感性。IBS患者結(jié)腸黏膜SP、VIP水平與腹瀉或便秘癥狀有一定的聯(lián)系, SP、VIP與IBS發(fā)病密切相關(guān)[20]。研究證明，IBS患者的5-HT等多種腦腸肽呈異常表達，在中樞神經(jīng)胃腸活動互相作用反饋的環(huán)節(jié)發(fā)揮重要作用[21]。

1.3 腸道菌群腸道菌群是人體最龐大、最重要的微生態(tài)系統(tǒng)，其基因組總和是人類基因組數(shù)的百倍之多，被稱“腸道元基因組”，也是把控人體健康防線的“人體第二基因組”[22]。腸道菌群對于局部腸道微生態(tài)系統(tǒng)具有重要作用，越來越多的研究表明，腸道菌群失調(diào)與IBS的病理相關(guān)，IBS患者的菌群相對于健康個體發(fā)生變化。腸道菌群影響IBS主要表現(xiàn)為以下4個方面[23]：①影響低度黏膜炎癥和免疫活化；②影響內(nèi)臟神經(jīng)超敏反應(yīng)；③影響腸道屏障功能；④影響膽汁酸代謝。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者雙歧桿菌數(shù)量明顯減少，腸桿菌數(shù)量顯著增加[24]。由此可以證明，腸道菌群是IBS發(fā)病因素中的重要一環(huán)，腸道菌群的失調(diào)導致對病原體的抵抗作用減弱，腸道感染疾病幾率增高，在一定程度上可以干擾腸道的正常功能，導致IBS的發(fā)生。腸道微生物群可以通過腸道衍生的分子作用于傳入的迷走神經(jīng)或脊髓神經(jīng)末梢，或直接通過微生物產(chǎn)生的信號間接與大腦溝通，這些雙向互動的增益在應(yīng)對諸如社會心理或腸道導向(如飲食、藥物、感染)壓力的干擾時發(fā)生改變，可以改變這一系統(tǒng)的穩(wěn)定性和行為，表現(xiàn)為腦-腸紊亂[25]。

2 IBS的中醫(yī)病因病機

根據(jù)IBS臨床表現(xiàn)可以歸屬于中醫(yī)學的“腹痛”“泄瀉”“便秘”“郁證”等范疇，病因與感受外邪、飲食不節(jié)、情志不調(diào)、臟腑虛弱等密切相關(guān)。任寶琦等[26]認為病位主要在脾、胃、大腸，與心、肝、肺、腎關(guān)系密不可分，脾失健運，心神失養(yǎng)，肝失疏泄，肺失宣降，腎陽虛損，皆與IBS的發(fā)生相關(guān)。因IBS的直接病位在大腸，病機總體可以歸結(jié)為氣機升降失調(diào)、津液輸布失常，而這些生理功能的正常有賴于肝肺二臟升降得宜，故IBS與肝肺密切相關(guān)。

2.1 肝與大腸相通《五臟穿鑿論》有記載：“心與膽相通，肝與大腸相通，脾與小腸相通，肺與膀胱相通，腎與三焦相通，腎與命門相通，此合一之妙也”。其中“肝與大腸相通”說明肝與大腸密不可分。肝為臟，性屬木，木性升發(fā)，大腸屬腑，性屬金，金性肅降。陳英杰[27]將中醫(yī)學理論與現(xiàn)代醫(yī)學理論相結(jié)合，認為“肝寄腑于大腸”。在生理功能方面，肝主疏泄，包含了對氣機的影響、對脾胃運化功能的影響以及對情志的影響。大腸“傳導之官，變化出焉”，主要功能是傳導糟粕，而大腸的傳導功能可以看作是胃的降濁功能的延伸。大腸的傳導功能有賴于肝氣疏泄，而肝氣的疏泄升發(fā)也需要大腸的降濁功能的輔助，二者一升一降，氣化相通。在經(jīng)絡(luò)方面,肝與大腸雖不是表里關(guān)系,但兩者經(jīng)氣可以通過肺經(jīng)發(fā)生聯(lián)系。在病理方面，肝疏泄失常易引起大腸功能異常，易引起便秘、泄瀉，而IBS患者常伴隨此癥狀，因此IBS 中醫(yī)治療上宜疏肝為主。

2.2 肺與大腸相表里肺與大腸相表里，涉及經(jīng)脈絡(luò)屬、氣機升降及津液代謝?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》首見“肺與大腸相表里”理論，“肺合大腸，大腸者，傳導之腑”。肺與大腸相表里，《靈樞·經(jīng)脈》云：“肺手太陰之脈，起于中焦，下絡(luò)大腸……大腸手陽明之脈，起于大指次指之端……下入缺盆，絡(luò)肺，下膈，屬大腸”。肺與大腸相互表里，通過經(jīng)絡(luò)互相聯(lián)系。在生理功能上，肺氣以降為和，腸道以通為用，二者通降相合?！端貑枴の迮K生成》曰：“諸氣皆屬于肺”。肺主一身之氣，大腸傳導功能的正常依靠肺氣的肅降，《醫(yī)精經(jīng)義》曰：“大腸所以能傳導者，以其為肺之腑。肺氣下達，故能傳導”。反之，肺的氣機升降協(xié)調(diào)也有賴于大腸的傳導功能正常。肺主通調(diào)水道，大腸主津，二者相輔相成，有助于津液代謝。在病理上，腸病及肺，肺病及腸[28]?！蹲C治百問》曰：“肺氣虛，大腸亦虛，而不能緊固，時時欲去，后重不已……以升發(fā)益氣之藥同兜澀固腸丸主治”，指出肺氣虛弱，氣機升降失調(diào)，影響及大腸，大腸固澀減弱而成泄瀉，治療上需補益肺氣，固澀大腸[29]，這充分說明從肺論治IBS有充足的理論依據(jù)。肺在志為憂，而IBS患者大多存在抑郁狀態(tài)，因此對于改善IBS患者的情緒狀態(tài)，從肺論治不可或缺。

3 從肝肺論治IBS與腦腸互動關(guān)聯(lián)性

葉天士云：“人身氣機合乎天地自然，肝從左而升，肺從右而降，升降得宜，則氣機舒展”。肝氣以左側(cè)升發(fā)為陽道，肺氣以右側(cè)肅降為陰道，肝氣升則肺氣降，肺氣降則肝氣升，二者升降相合，則氣機條暢，以肝肺為樞紐，維持人體氣機的正常運動?！端貑枴の迮K生成》曰：“諸氣者，皆屬于肺”。人身之氣，其主在肺，其調(diào)在肝，其根在腎，氣之有納有出，有升有降，才可不郁不壅?！鹅`樞·經(jīng)脈》曰：“肝足厥陰之脈……其支者，復從肝別，貫膈，上注肺”?！鹅`樞·本臟》曰：“ 經(jīng)脈者,所以行氣血而營陰陽”，人體的十二經(jīng)脈互為表里,首尾相貫,如環(huán)無端,承擔著運行氣血之職能。 肺經(jīng)與肝經(jīng)是十二正經(jīng)的起始與終止之脈,一首一尾,對于中間循行經(jīng)脈的氣機通暢與否有重要意義。IBS通常表現(xiàn)為腹痛且伴腹瀉或便秘，此為“不通則痛”，說明是氣機不暢而致腹痛，腸腑氣機失調(diào)、大腸傳導失司而致腹瀉或便秘，故治療IBS需首先考慮腸腑氣機條暢與否，當需從氣機樞紐的肝肺二臟論治?！毒霸廊珪吩?“若思郁不解致病者,非得情舒愿遂,多難取效”，IBS多遷延不愈，與患者的情緒有極大相關(guān)性，肝主疏泄，肺在志為憂，對于情緒的疏導，肝肺重要性顯而易見，通過疏肝理肺，可以提高IBS患者的治愈率，減少復發(fā)率。

現(xiàn)代醫(yī)學認為胃腸道與腦通過神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)進行雙向調(diào)節(jié)從而形成腦腸互動。肝升肺降通過氣機運行和水液代謝來達到調(diào)節(jié)大腸傳導通降糟粕作用，反之大腸傳化糟粕功能失常亦可影響肝肺升降功能的正常發(fā)揮。這種肝肺與大腸之間的互動聯(lián)系與現(xiàn)代醫(yī)學中的腦腸互動理論是異曲同工、殊途同歸，均從整體分析，可以用腦腸互動學說解釋肝肺論治IBS的可行性。李曉紅等[30]認為：肝主疏泄、調(diào)暢情志和協(xié)助脾胃運化的功能與腦一腸軸具有相關(guān)性。有研究表明，運用疏肝健脾法治療IBS，觀察組患者血清 5-HT、CGRP、SP、NPY 水平治療后明顯降低，分析患者血清5-HT、CGRP、SP、NPY含量的改變改善了腸道動力紊亂的現(xiàn)象，使患者腸道高反應(yīng)性降低，增加了腸道微循環(huán)血流，從而減輕腸道黏膜的炎性反應(yīng)，因此各種臨床癥狀也隨之緩解[31]。蔣天媛等[32]證實健脾理肺通便方可以改善功能性便秘脾肺氣虛、胃腸氣滯證患者便秘癥狀，并且對患者的腸道菌群有調(diào)節(jié)作用。這些研究都證實了從肝肺角度論治IBS在臨床上有據(jù)可依。

4 小結(jié)

IBS的發(fā)病機制尚未完全明確，但腦腸互動失調(diào)是其重要因素，基于腦腸互動學說，以腦-腸軸、腦腸肽、腸道菌群等作為重要切入點，研究中醫(yī)藥治療IBS的新的發(fā)病機制。本文將肝肺功能與腦-腸互動相互結(jié)合，從腦腸肽、腸道菌群等微觀角度來剖析中醫(yī)宏觀思想，為中醫(yī)藥治療IBS提供新思路的延伸，以發(fā)揮中醫(yī)藥治療IBS的優(yōu)勢。