馬 葳，李梅華，蔣 菁，劉興許，楊麗芬，李 麗

（昆明市第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，云南 昆明 650011）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD，簡稱慢阻肺）是一種以進(jìn)行性發(fā)展的氣流受限為主要特征的肺部疾病[1]，與暴露在空氣中的有害顆粒、氣體等引起的氣道及肺部組織的慢性炎癥反應(yīng)有著重要關(guān)系，臨床癥狀主要以慢性咳嗽、咳痰以及呼吸困難為主。近年來，由于吸煙、空氣污染、人口老齡化等因素，我國慢阻肺的人數(shù)也在逐年增長，患病率一直居高不下[2?4]，且慢阻肺作為一種常見、多發(fā)、高致殘率和高致死率的呼吸系統(tǒng)慢性疾病，由于患病人口基數(shù)大，死亡率高等原因，給社會(huì)經(jīng)濟(jì)造成了沉重負(fù)擔(dān)，已成為一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問題。

慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD，簡稱慢阻肺急性加重）是指起病更加危急、呼吸系統(tǒng)癥狀更加惡化、病變指標(biāo)范圍更大的一個(gè)過程。對于慢阻肺患者來說，每次病情急性加重，都給生活質(zhì)量、肺功能以及經(jīng)濟(jì)帶來沉重的打擊，同時(shí)合并癥及死亡率也隨之增加。臨床上長期以來尋找慢阻肺急性加重期的誘因，研究發(fā)現(xiàn)[5]慢阻肺急性加重期患者，50%～70%是由于細(xì)菌或病毒感染引起。但往往入院24 時(shí)內(nèi)不易區(qū)分慢阻肺急性加重期患者是否伴有肺部感染；而細(xì)菌培養(yǎng)作為鑒定肺部細(xì)菌感染的金標(biāo)準(zhǔn)，由于病原學(xué)分離耗時(shí)較長，無法進(jìn)行快速診斷，且由于標(biāo)本采集的原因常導(dǎo)致假陰性[6]，因此，臨床上一直致力于找到一種能夠早期識(shí)別AECOPD患者肺部感染的炎癥指標(biāo)來診斷及指導(dǎo)臨床用藥，使慢阻肺患者得到更加經(jīng)濟(jì)、精準(zhǔn)的診療，把疾病對患者身體損害降到最低，改善患者預(yù)后，減輕患者及社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

1 AECOPD 與炎癥

近年來國內(nèi)外相關(guān)研究表明[7]，COPD 主要是由中性粒細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞及其釋放的多種炎癥介質(zhì)共同參與的慢性系統(tǒng)性炎癥疾病，且機(jī)體炎癥介質(zhì)變化在發(fā)病過程中扮演著重要角色；當(dāng)感染因素導(dǎo)致COPD患者病情急性加重時(shí)，大量炎癥細(xì)胞聚集，機(jī)體炎癥介質(zhì)釋放增多，使得氣道炎癥持續(xù)存在，導(dǎo)致肺內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，使肺組織結(jié)構(gòu)遭到破壞以及氣道重塑等，這些問題均可促使患者病情進(jìn)展[8?9]。

血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A，SAA）及肝素結(jié)合蛋白（heparin binding protein，HBP）作為炎性標(biāo)記物的同時(shí)也是炎性信號(hào)觸發(fā)劑，對炎癥反應(yīng)更為迅速，敏感性較高，其診斷價(jià)值優(yōu)于傳統(tǒng)感染指標(biāo)，其與傳統(tǒng)指標(biāo)聯(lián)合運(yùn)用時(shí)可提高感染性疾病的診斷效能[10?13]。因此本文將SAA 及HBP 在慢阻肺急性加重合并肺部感染的診斷、治療、預(yù)后指導(dǎo)方面的研究進(jìn)展闡述如下。

2 HBP 與AECOPD

2.1 HBP 的生物學(xué)特點(diǎn)

肝素結(jié)合蛋白是一種由中性粒細(xì)胞衍生的無活性的絲氨酸蛋白酶同源物，作為唯一存在于中性粒細(xì)胞顆粒中的可分泌蛋白質(zhì)，因其具有較強(qiáng)的肝素結(jié)合能力，因此被命名為肝素結(jié)合蛋白[14]。HBP 預(yù)先貯存在嗜中性粒細(xì)胞的分泌囊泡及嗜天青顆粒中，當(dāng)細(xì)菌感染機(jī)體后，中性粒細(xì)胞受到菌體表面蛋白或細(xì)菌釋放的內(nèi)毒素的刺激而后釋放出大量HBP，HBP 與內(nèi)皮細(xì)胞表面脂多糖結(jié)合引起內(nèi)皮細(xì)胞間隙形成，血管滲透性增強(qiáng)，并趨化及活化單核細(xì)胞，最后導(dǎo)致水腫和炎癥[15?17]。健康人血漿HBP 濃度很低，一般不超過10 ng/mL，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)感染時(shí)，HBP 水平會(huì)升高，且HBP 升高水平與機(jī)體感染程度具有一定的相關(guān)性，尤其是當(dāng)機(jī)體血漿HBP≥15 ng/mL 時(shí)，應(yīng)高度警惕重癥感染[18?19]。

2.2 HBP 在AECOPD 合并肺部感染的表達(dá)與意義

當(dāng)AECOPD 患者合并肺部感染時(shí)，大量HBP 釋放入血，同時(shí)HBP 在肺部的聚積可加重肺損傷。一項(xiàng)納入60 例COPD 患者（穩(wěn)定期25 例，急性加重期35 例）的前瞻性研究，并對60 例患者進(jìn)行隨訪，最終存活47 例，死亡13 例，研究顯示：COPD 急性加重期和穩(wěn)定期患者HBP 水平均升高，且急性加重期患者高于穩(wěn)定期患者，死亡者高于生存者，提示HBP 水平與COPD 的病情嚴(yán)重程度、預(yù)后密切相關(guān)[20]。

在AECOPD 患者病情評價(jià)中，肺功能是很重要的指標(biāo)之一。當(dāng)AECOPD 患者合并肺部感染時(shí)，由于黏液分泌過量、支氣管痙攣、支氣管黏膜水腫等因素，導(dǎo)致支氣管狹窄，優(yōu)勢氣道阻力增高，損傷患者肺功能[21]。江雁瓊[22]等在一項(xiàng)前瞻性觀察研究中，收集了48 例AECOPD 患者及34 例COPD 穩(wěn)定期HBP 水平及肺功能指標(biāo)，研究顯示AECOPD 患者肺功能各項(xiàng)指標(biāo)均低于COPD 穩(wěn)定期組，且HBP 水平與肺功能指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)，表明HBP 水平與氣流阻塞程度有關(guān)，可在一定程度上反映AECOPD 患者病情及預(yù)后。

3 SAA 與AECOPD

3.1 SAA 的生物學(xué)特性

血清淀粉樣蛋白A 是一種存在于血漿中的脂結(jié)合蛋白，主要來源于肝細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及脂肪細(xì)胞[23?24]；與C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）和降鈣素原（procalcitonin，PCT）一樣，血清淀粉樣蛋白A 也是一種正向急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，它可作為多種疾病診斷、治療監(jiān)測和預(yù)后隨訪的生物標(biāo)志物。SAA 在健康人體含量及微，但在感染發(fā)生后，通常在3～6 h 內(nèi)升高，且升高幅度的差異性很大，局部炎癥時(shí)，SAA 水平可升高10～100 倍，當(dāng)存在嚴(yán)重細(xì)菌感染和慢性炎性疾病的急性惡化期，血清內(nèi)含量可升高1 000 倍[10,25]。血清淀粉樣蛋白A 在感染性疾病中臨床應(yīng)用的專家共識(shí)[26]指出，SAA 可作為獨(dú)立的因素對感染性疾病及炎癥進(jìn)行嚴(yán)重程度判斷，大于500 mg/L提示病情嚴(yán)重；在預(yù)后評估方面，抗生素治療24 h 后，復(fù)查SAA 水平下降30%，可判斷治療有效，下降幅度越大，提示預(yù)后良好，由此可見，SAA 在評估病情嚴(yán)重程度及預(yù)后方面有較大價(jià)值。

3.2 SAA 在AECOPD 合并肺部感染的表達(dá)與意義

正常情況下SAA 在血清中的表達(dá)水平較低，當(dāng)COPD 患者受到細(xì)菌、病毒等病原微生物侵襲時(shí)，病情急性加重，肝臟可迅速合成并分泌SAA，血清中SAA 水平將迅速上升。一項(xiàng)納入84 例COPD 患者（穩(wěn)定期41 例，急性加重期43 例）的前瞻性研究[27]，其又將急性加重期患者分為呼吸衰竭組26 例，非呼吸衰竭組17 例以及肺心病組23 例，非肺心病組20 例，研究顯示AECOPD 組血清SAA 較 COPD 穩(wěn)定期組及對照組高；合并呼吸衰竭組、肺心病組血清 SAA 較非呼吸衰竭組、非肺心病組高，表明血清SAA 水平越高，反映COPD 越嚴(yán)重，SAA 可作為評價(jià) COPD 病情嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物。

黎艷聰?shù)萚28]研究表明：SAA 在AECOPD 患者中顯著升高，且在合并細(xì)菌感染時(shí)升高更顯著，由此可以得出結(jié)論，如SAA 的水平越高，則AECOPD 患者感染細(xì)菌的機(jī)會(huì)就越大，就越有使用抗菌藥物的指征。SAA 水平變化對于AECOPD患者合并肺部感染的早期診斷、危險(xiǎn)評估、指導(dǎo)治療等方面都具有重要意義。

4 HBP、SAA 與傳統(tǒng)血清標(biāo)記物的比較

近年來，HBP、SAA 作為比較新的炎癥因子逐漸被人們認(rèn)識(shí)和深入研究，特別是在膿毒癥的相關(guān)研究方面，HBP 及SAA 在嚴(yán)重感染的早期診斷方面，診斷效能明顯高于PCT、CRP、白細(xì)胞等其他傳統(tǒng)的感染標(biāo)記物[29?31]。

一項(xiàng)納入了40 例AECOPD 合并肺部感染，且入組患者痰培養(yǎng)結(jié)果陰性的研究顯示[32]：患者血漿HBP 的ROC 曲線下面積是0.99，明顯高于白細(xì)胞、CRP、PCT，證明HBP 在在慢阻肺急性加重合并肺部感染的診斷方面存在臨床優(yōu)勢。趙亮等人的研究也顯示[33]，AECOPD 患者SAA 水平ROC 曲線下面積為0.996，也高于PCT、CRP 等，診斷價(jià)值較高。由此可見，臨床上通過痰液做細(xì)菌培養(yǎng)判斷AECOPD 患者是否合并肺部感染有相對滯后、陽性率較低等缺點(diǎn)，而HBP、SAA 聯(lián)合白細(xì)胞、PCT、CRP 等檢測，更加有利于診斷，且可以指導(dǎo)抗生素的使用，對減輕疾病及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，改善患者預(yù)后有較大價(jià)值。

5 小結(jié)

AECOPD 與多種炎癥介質(zhì)的合成及釋放密切相關(guān)，當(dāng)機(jī)體存在細(xì)病毒、細(xì)菌或其他病原微生物感染時(shí)，多種炎癥細(xì)胞聚集、激活，釋放的多種炎癥介質(zhì)參與AECOPD 的發(fā)病過程，由此可見，機(jī)體的炎癥介質(zhì)變化是AECOPD 的一個(gè)重要標(biāo)志。而HBP、SAA 作為較新的感染性炎癥指標(biāo)，相較于傳統(tǒng)的血清標(biāo)記物，具有更高的靈敏度和特異度，是AECOPD 合并肺部感染的診治及療效評價(jià)方面的有效指標(biāo)，越來越受到臨床的認(rèn)識(shí)和重視，與其他感染標(biāo)記物聯(lián)合運(yùn)用，對AECOPD 的診治及預(yù)后，減輕患者病痛及社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)有較大的意義。