劉丹丹，譚玲玲，楊茗

(四川大學華西醫(yī)院：1老年醫(yī)學中心，4國家老年疾病臨床醫(yī)學研究中心，5精準醫(yī)學研究中心，成都 610041；2合肥市第二人民醫(yī)院老年醫(yī)學科，合肥 230011；3成都市龍泉驛區(qū)第一人民醫(yī)院綜合科，成都 610199)

肌少癥最初是指增齡相關的骨骼肌量減少，但后來研究發(fā)現骨骼肌功能對患者預后具有更好的預測價值，因此，2010年歐洲老年肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP)將肌少癥定義為同時存在骨骼肌量下降和骨骼肌功能(包括肌力和軀體功能)下降的一種綜合征。目前認為肌少癥可能由增齡導致(原發(fā)性肌少癥)，也可能由其他急慢性疾病導致(繼發(fā)性肌少癥)[1]。

研究發(fā)現在急性疾病或手術等應激情況下，患者容易出現急性骨骼肌丟失[2]。Puthucheary等[3]在一項前瞻性隊列研究中發(fā)現危重癥患者入院第1周即發(fā)生顯著的骨骼肌丟失，這種情況在多器官衰竭患者中尤為顯著。有研究顯示這種急性骨骼肌減少和功能障礙與患者的不良臨床結局相關，如增加患者術后并發(fā)癥，降低患者生活質量，導致衰弱或失能，并增加患者死亡率[2, 4]?；谶@些研究，2019年更新的歐洲肌少癥共識(EWGSOP2)正式提出了“急性肌少癥” 的概念[1]。急性肌少癥是一種尚未充分認識的急性骨骼肌萎縮伴功能不全[5]。本文綜述了急性肌少癥的定義、診斷標準、發(fā)病機制和干預措施。

1 急性肌少癥的定義和診斷

1.1 急性肌少癥的定義

目前急性肌少癥主要有兩種定義。2018年，Welch等[6]將急性肌少癥定義為重大應激事件(如急性疾病、手術、創(chuàng)傷、燒傷等)導致患者在28 d內出現的骨骼肌量和骨骼肌功能下降。而EWGSOP2將持續(xù)時間少于6個月的肌少癥定義為急性肌少癥，并認為其通常與急性疾病或損傷有關[1]。鑒于EWGSOP2的國際影響力，后者目前應用更為廣泛[1, 5, 7]，本文也采用后一種定義。

1.2 急性肌少癥的診斷

診斷急性肌少癥主要基于骨骼肌量的快速丟失和骨骼肌功能的快速下降[6]。急性肌少癥的診斷標準與肌少癥類似，可以采用EWGSOP2或亞洲肌少癥共識(Asian Working Group for Sarcopenia，AWGS 2019)[8]。但急性肌少癥的診斷須基于兩個前提條件：(1)急性應激狀態(tài)誘因(如急性疾病、手術、創(chuàng)傷、燒傷等)；(2)骨骼肌量減少和骨骼肌功能下降需發(fā)生于6個月內。

CT和MRI是評估骨骼肌量的金標準，但由于費用高昂，CT還具有放射暴露的風險，因此單純?yōu)闇y定骨骼肌量而行CT或MRI檢查難以廣泛應用。但是很多急性病患者(尤其是危重癥患者)可能由于急性病本身需要行CT或MRI檢查，這些CT或MRI影像可以被“再利用”，從而為評估骨骼肌量提供了契機。目前已經有成熟的免費軟件(如ImageJ)和商業(yè)軟件(如Slice-O-matic)可用于分割CT或MRI影像并測定骨骼肌量，但是缺乏目前統(tǒng)一的影像分割標準和公認的正常參考值。采用超聲測定骨骼肌量(常用測量部位是股四頭肌)可能更具臨床可行性[9]，但也須盡快建立測量標準和參考值切點。雙能X線吸收法(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)和生物電阻抗分析(bioimpedance analysis，BIA)也能測量瘦體質量(fat-free mass，FFM)，可用作骨骼肌量的替代指標，但是BIA容易受飲食和體內液體量的影響，對急性病患者FFM的測量準確性有待評估。

骨骼肌功能主要包括肌力和軀體功能。肌力常通過握力和股四頭肌力來反映，握力最常用。軀體功能的測量指標包括步速、簡易體能測試和起坐試驗等，步速最常用。然而，在急性病期間肌力和軀體功能易受衰弱、疲乏、情緒和疾病本身等因素影響，因此難以客觀反映骨骼肌功能[10]。因此，急性肌少癥的診斷究竟是否應該包含骨骼肌功能評估？對于急性病患者而言何種骨骼肌功能評估方法最可靠？這些問題均有待進一步研究。

2 急性肌少癥的發(fā)病機制

急性肌少癥的發(fā)病機制尚未完全闡明，可能與炎癥、臥床、營養(yǎng)狀況、激素水平、藥物等因素有關[7]。

2.1 炎癥

炎癥在急性肌少癥的發(fā)病過程中至關重要。研究表明，新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)患者罹患急性肌少癥的風險升高，其中老年患者風險最高[5]。在新型冠狀病毒肺炎患者中，細胞因子風暴通過激活核轉錄因子κB(nuclear factor-κB, NF-κB)、肌萎縮素1(atrogin-1)、肌環(huán)指蛋白1(muscle ring-finger protein-1,MuRF1)等負性調節(jié)因子，誘導白細胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、IL-6等多種炎癥因子表達，進而導致急性肌少癥[7]。在老年患者中，衰老所致的慢性低度炎癥和新型冠狀病毒導致的急性炎癥可能協(xié)同導致內質網和線粒體內的半胱氨酸天冬酶激活，最終導致細胞調亡誘導因子和核酸內切酶水平升高，誘發(fā)急性肌少癥[6, 7]。此外，腸道微生態(tài)改變也可能通過加重炎癥反應，參與急性肌少癥的發(fā)病[11]。

2.2 臥床

急性病患者(尤其是重癥住院患者)多數需要臥床。臥床10 d即可使健康老年人全身肌肉量平均下降1.5 kg，下肢肌肉量平均下降0.95 kg，骨骼肌細胞線粒體能量代謝也顯著下降[12,13]。研究表明臥床可通過肌萎縮素-1/肌萎縮F框基因(muscle atrophy F-box，MaFbx)/MuRF1信號通路影響MuRF-1和MaFbx表達，減少骨骼肌蛋白合成，并加速蛋白質水解[5]，從而引起骨骼肌量減少[14]。胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)/雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號通路是骨骼肌增生的重要信號通路。研究發(fā)現，臥床也可通過負性調控IGF-1/Akt/mTOR通路引起骨骼肌萎縮[7]。

2.3 營養(yǎng)狀況

急性病患者常伴有食欲下降，導致營養(yǎng)攝入不足[11]，造成各種營養(yǎng)元素的缺乏，從而影響蛋白質合成和體內氮平衡，導致骨骼肌萎縮[5,7,11]。但是，蛋白質、碳水化合物、脂肪、維生素、微量元素等營養(yǎng)素在急性肌少癥發(fā)病中的具體角色還有待進一步研究。

2.4 激素水平

肌抑素是轉化生長因子-β家族成員，其表達主要來自骨骼肌，對骨骼肌量具有負性調節(jié)作用。IGF-1與肌抑素是兩種相互拮抗的激素。肌抑素增加和IGF-1減少均與急性肌少癥的發(fā)生有關。此外，睪酮可阻斷肌抑素和活性氧的產生，抑制肌細胞凋亡，增強骨骼肌衛(wèi)星細胞分化，促進骨骼肌IGF-1的表達，從而提高骨骼肌蛋白合成率和骨骼肌量。因此，睪酮水平下降也會導致骨骼肌量減少[7]。

2.5 藥物因素

治療急性疾病的藥物(如糖皮質激素)也可能參與急性肌少癥發(fā)病。如地塞米松可延長重癥COVID-19患者的生存期，但地塞米松也可導致MuRF-1和MaFbx的表達上調10倍，增加患者發(fā)生急性肌少癥的風險[7]。

3 急性肌少癥的干預措施

急性肌少癥可能增加急性病患者入住重癥監(jiān)護室的概率，延長機械通氣時間和住院時間，甚至增加死亡風險，因此需要積極干預[7]。但急性肌少癥的干預研究目前較少，可能有效的干預措施包括體育鍛煉、營養(yǎng)干預、神經肌肉電刺激等，目前還沒有成熟的治療藥物。

3.1 運動鍛煉

有充分證據表明抗阻力訓練聯合適度有氧運動能顯著改善慢性肌少癥患者的骨骼肌量和功能[15]，由此推測運動鍛煉對防治急性肌少癥也可能有益。Smeuninx等[16]近期在一項研究中發(fā)現，短期臥床患者的肌纖維蛋白合成下降，在臥床前對患者進行預先的阻力訓練能增加肌肉蛋白合成。此外，研究還發(fā)現，短期臥床后老年人的瘦組織量和力量下降，運動康復鍛煉可使其恢復[17]。然而，急性疾病期間運動鍛煉的可行性嚴重受限。對臥床患者而言，床上踏車運動是一項臨床常用的鍛煉方式，它具有抗阻力運動和有氧運動優(yōu)點。Hickmann等[18]在一項隨機對照研究中分析了早期進行床上踏車運動對膿毒性休克患者骨骼肌量的影響，結果顯示干預1周后，對照組患者骨骼肌橫截面積減少了26%，而干預組患者的骨骼肌橫截面積并沒有明顯減少。在另一項隨機對照研究中，Nickels等[19]將72例至少接受48 h機械通氣的成人危重癥患者隨機分成2組，每天分別接受30 min的床上踏車運動和常規(guī)治療，干預10 d后發(fā)現，與對照組比較，床上踏車運動并不能顯著改善患者的急性骨骼肌萎縮。因此，運動鍛煉對急性肌少癥患者的療效還有待證實。運動鍛煉的具體方式、強度、頻率、療程都值得進一步研究。對急性肌少癥患者的運動處方需要專業(yè)人員根據患者具體情況進行個性化定制。

3.2 營養(yǎng)干預

營養(yǎng)干預有助于改善肌少癥患者的骨骼肌量和肌力，被認為是治療慢性肌少癥的基石之一。但是營養(yǎng)干預治療急性肌少癥的直接證據還相對較少。β-羥基-β-甲基丁酸鹽(beta-hydroxy-beta methyl butyrate，HMB)是亮氨酸代謝的中間產物，能促進骨骼肌蛋白質合成并減少其分解。一項小樣本隨機雙盲安慰劑對照試驗將健康老年人限制完全臥床休息10 d，然后隨機分為2組，試驗組受試者接受HMB治療(3 g/d)，對照組受試者接受安慰劑粉末，結果發(fā)現HMB可在臥床休息期間維持骨骼肌質量穩(wěn)定不下降，而對照組出現了顯著的骨骼肌萎縮[20]。另一項多中心隨機雙盲安慰劑對照試驗還顯示HMB可顯著降低老年住院患者的90 d死亡率[21]?；谶@些間接證據，HMB對于急性肌少癥的預防和治療作用值得進一步研究。

在急性疾病期間，患者對蛋白質需求量增加[22]，但急性病患者通過日常飲食攝入的蛋白質通常不足。研究發(fā)現，感染COVID-19合并急性肌少癥的患者可從富含蛋白質的口服營養(yǎng)制劑中獲益(每日至少提供400 kCal熱量和≥30 g蛋白質，至少持續(xù)30 d)[11]。目前尚無更多的證據支持營養(yǎng)干預用于急性肌少癥。此外，對于慢性肌少癥而言，目前認為營養(yǎng)干預聯合運動鍛煉是最有效的治療方式[23]，這是否適用于急性肌少癥也值得進一步研究。

3.3 神經肌肉電刺激

神經肌肉電刺激(neuromuscular electrical stimulation，NMES)可刺激骨骼肌蛋白質合成，改善骨骼肌萎縮，由于NMES無需患者的主觀配合，對于臥床或重癥患者具有較好的可行性。Dirks等[24]在一項小樣本隨機對照研究中比較了NMES對重癥昏迷患者骨骼肌的影響，結果顯示對照組患者大腿Ⅰ型和Ⅱ型肌纖維均有明顯萎縮，而NMES組患者無骨骼肌萎縮。此外，骨骼肌活檢顯示NMES使骨骼肌細胞的mTOR磷酸化水平增加了19%，從而促進骨骼肌蛋白合成；而對照組并未觀察到此現象。在2組患者中，與骨骼肌蛋白分解相關的關鍵基因(FOXO1、MuRF1、MAFBx)mRNA表達下降或保持不變[24]。另一項隨機對照試驗納入心外科術后危重患者，隨機接受NEMS或假刺激，結果顯示NMES雖然未能改善股四頭肌肌肉厚度，但NMES組患者的肌肉力量恢復速度比對照組患者快4.5倍[25]。這些間接證據提示NMES是防治危重癥患者骨骼肌萎縮的有效策略，NMES也是防治急性肌少癥極具潛力的方法。

3.4 藥物治療

目前關于急性肌少癥的藥物治療研究甚少，目前還沒有成熟的治療藥物。選擇性雄激素受體調節(jié)劑(selective androgen receptor modulator，SARM)是雄激素受體的配體，可選擇性地結合雄激素受體從而促進骨骼肌蛋白合成[26]。一項Ⅱ期臨床試驗顯示SARM可輕度改善惡病質患者的骨骼肌量，但SARM能否改善軀體功能和肌力尚不清楚[27]。SARM對于急性肌少癥的療效也未得到驗證[28]。

促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)具有抗凋亡、抗氧化、抗炎、維護血管正常結構和功能等作用，還可刺激骨骼肌細胞的增殖和分化，因而具有治療急性肌少癥的潛力。Zhang等[29]將141例股骨骨折合并急性肌少癥的患者隨機分為2組，試驗組術后接受EPO皮下注射(10000 IU/d，療程10 d)，對照組接受生理鹽水皮下注射，結果發(fā)現EPO可提高女性患者圍手術期的肌力，并增加女性和男性患者的肌肉量，改善肌少癥的癥狀，但不能逆轉肌少癥。

比瑪盧單抗是一種激活素Ⅱ型受體單克隆抗體。Rooks等[30]在一項隨機雙盲對照研究中納入健康成人，采用石膏固定單側下肢2周來誘導骨骼肌發(fā)生廢用性萎縮，然后隨機分為2組，分別單次靜脈注射比瑪盧單抗(30 mg/kg)或安慰劑，隨訪觀察12周，治療組受試者大腿骨骼肌量比基線水平增加5.1%，而對照組骨骼肌量無增加，此外治療組患者大腿的肌間脂肪顯著低于對照組，但2組的肌力并無差異[30]。比瑪盧單抗對急性肌少癥的治療作用有待進一步驗證。

4 小 結

作為一種新近被認識和定義的綜合征，急性肌少癥概念的提出不過數年，尚未引起學界的廣泛關注。EWGSOP2將持續(xù)時間少于6個月的肌少癥定義為急性肌少癥，這一定義是基于專家共識，并無臨床證據支持。當務之急是通過臨床研究定義“急性”的時間切點(28 d還是6個月，或者其他切點)。通過前瞻性隊列研究考察急性病患者(尤其是臥床或危重癥患者)的骨骼肌量和骨骼肌功能的下降速率，并考察不同定義對患者預后的預測價值，這可能為急性肌少癥的定義提供較為可靠的證據。

目前急性肌少癥的診斷是在肌少癥診斷標準基礎上聯合發(fā)病時間和誘因。但某些檢測骨骼肌量(如BIA)和骨骼肌功能(如握力和步速)的方法可能并不適用于急性肌少癥患者。此外，急性肌少癥在不同人群中的發(fā)病率和患病率尚不清楚，發(fā)病機制和干預措施也有待進一步研究。

總之，急性肌少癥與患者的不良預后密切相關，相關研究方興未艾，其“篩診防治”各方面均有待深入研究。