高 遠(yuǎn)

（上海市松江區(qū)方塔中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，上海，201600）

參附注射液（Shenfu injection，SFI）是通過(guò)提取人參、附子的有效成分而制成的中成藥注射液，具有益氣溫陽(yáng)之效，目前臨床已廣泛應(yīng)用于各種休克、感染等急危重癥的治療。結(jié)合臨床及文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，其對(duì)于部分創(chuàng)傷及出血性疾病也有一定的療效，而理論可歸根于“溫陽(yáng)補(bǔ)氣攝血”。在傳統(tǒng)中醫(yī)藥概念中，出血為血不行脈而出，或內(nèi)外邪患迫血而血行過(guò)速，或脈傷而血脈破損，或血脈不通而阻血，但其根本在于血中無(wú)形之氣，對(duì)于有形之血的調(diào)攝。故言不可見(jiàn)血止血，也言“有形之血不能速生，無(wú)形之氣速當(dāng)急固”。在出血病變之時(shí)，予以溫陽(yáng)補(bǔ)氣之法，可有效調(diào)攝血脈。其調(diào)攝可為雙向效能，血虛則氣推血行，或氣血互生，可填補(bǔ)容量不足、改善血流整體狀態(tài)；血凝則溫化氣盛，氣促血脈通行，或可抗凝抗栓；血脫則可攝血留于脈中，或可改善凝血、調(diào)控血管內(nèi)皮；基于脾腎先后雙天的溫補(bǔ)，效能深入到血絡(luò)微循環(huán)，扶正固脫或可對(duì)全身臟腑血脈均有療效，如預(yù)防性保護(hù)胃腸道功能、腎臟功能等。本文基于此理論并結(jié)合近年來(lái)的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，深入研究SFI 在出血性相關(guān)疾病方面的研究進(jìn)展。

中醫(yī)藥在出血性疾病的運(yùn)用診治歷史已有千年，在大量失血后，人參為補(bǔ)氣固脫的首選，而附子也為回陽(yáng)挽逆的要藥，特別是針對(duì)虛寒之體，更為合適。目前，SFI 在急危重癥的運(yùn)用研究中逐漸證實(shí)其回陽(yáng)救逆、益氣固脫的作用。有研究者從理論層面認(rèn)為其可作用于凝血纖溶系統(tǒng)，減少凝血酶和纖維蛋白原的損耗，不僅能輔助輸血治療，還可降低大量補(bǔ)液輸血帶來(lái)的循環(huán)負(fù)荷、提高心臟的功能儲(chǔ)備[1]。于是，在早年有部分醫(yī)家系統(tǒng)地運(yùn)用SFI 治療潰瘍出血和食管曲張靜脈破裂出血，均取得了不錯(cuò)的療效[2-3]。隨著研究的深入，其對(duì)于出血性疾病的范圍及具體的調(diào)控機(jī)制都有相應(yīng)的探討，目前作用方向大致可分為補(bǔ)充血流容量、調(diào)節(jié)容量負(fù)荷、抗凝抗血栓、調(diào)節(jié)臟器血流及全身免疫系統(tǒng)。

1 溫陽(yáng)補(bǔ)氣生津——容量補(bǔ)充與容量負(fù)荷調(diào)控

1.1 基礎(chǔ)研究

基于氣血互補(bǔ)理論，針對(duì)失血性的疾病，可雙向調(diào)整血液狀態(tài)。有中國(guó)學(xué)者運(yùn)用SFI 治療失血性休克（hemorrhagic shock，HS）的實(shí)驗(yàn)豬，發(fā)現(xiàn)SFI 可通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡、抑制促炎細(xì)胞因子的形成、降低內(nèi)皮活化水平，保證血流量[4]。另一個(gè)類(lèi)似的研究也針對(duì)HS 豬模型，發(fā)現(xiàn)SFI 組的腦微血管內(nèi)皮損傷和間質(zhì)水腫減輕，提示SFI 可改善腦部微循環(huán)供血，減輕腦損傷，其機(jī)制可能為誘導(dǎo)一氧化氮合酶（nitric oxide，NO）和水通道蛋白（aquaporin，AQP）-4 的表達(dá)相關(guān)[5]。另一個(gè)研究利用SFI 干預(yù)豬心肌缺血-再灌注術(shù)后，發(fā)現(xiàn)SFI 可改善冠狀動(dòng)脈血流，可能與腫瘤壞死因子、e-選擇素相關(guān)[6]。一項(xiàng)針對(duì)心肺復(fù)蘇的研究以16 頭白豬作為研究對(duì)象施以SFI，將其麻醉后測(cè)量冠狀動(dòng)脈灌注壓，發(fā)現(xiàn)SFI顯著改善了微血管的循環(huán)[7]。在早期還有一項(xiàng)針對(duì)大鼠胸主動(dòng)脈環(huán)收縮的研究發(fā)現(xiàn)，SFI 可引起胸主動(dòng)脈明顯舒張，這與NO 相關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)其中紅人參皂苷可能是SFI 血管擴(kuò)張作用的主要活性成分[8]。

1.2 臨床研究

當(dāng)研究逐步深入到臨床，針對(duì)全身性容量不足的疾病，張建峰等[9]發(fā)現(xiàn)運(yùn)用SFI 治療對(duì)老年HS 患者效果良好，可改善血流動(dòng)力，調(diào)整內(nèi)皮功能，減輕炎癥反應(yīng)，對(duì)于遠(yuǎn)期臟腑損傷有預(yù)防作用；同樣，針對(duì)腦血管疾病的研究發(fā)現(xiàn)，SFI 可促進(jìn)顱內(nèi)高壓合并HS 患者復(fù)蘇，有效改善腦氧代謝和血流灌注，降低顱內(nèi)壓，利于神經(jīng)功能康復(fù)[10]。另一項(xiàng)類(lèi)似的研究也提示SFI 在治療外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）時(shí)，可降低患側(cè)大腦中動(dòng)脈的平均血流速度，改善腦血管痙攣狀態(tài)，保證有效灌注壓，真正形成了雙向的血流調(diào)節(jié)和容量的負(fù)荷保護(hù)[11]；而其相應(yīng)的顱內(nèi)靶點(diǎn)主要還是集中在腦脊液NO、內(nèi)皮素-1 的調(diào)節(jié)[12]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)急性失血后再灌注早期應(yīng)用SFI 可降低腦AQP-4 的表達(dá)，以此改善腦血流狀態(tài)[13]。除了對(duì)腦血管的血流調(diào)整，針對(duì)心肺相關(guān)血管血流也有良好的調(diào)攝作用，劉亮等[14]發(fā)現(xiàn)在冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射SFI 可調(diào)節(jié)急性冠脈綜合征術(shù)中慢血流-無(wú)復(fù)流的狀態(tài)，改善微血管灌注，促進(jìn)患者預(yù)后；馬民等[15]則是針對(duì)急性肺損傷的血管病變展開(kāi)研究，發(fā)現(xiàn)利用SFI 可改善血管內(nèi)皮性質(zhì)，其觀(guān)察指標(biāo)主要也是集中在NO、內(nèi)皮素等?？梢?jiàn)SFI 對(duì)心、腦、肺等重要器官的血流容量具有一定的保護(hù)調(diào)整作用。

2 溫化痰瘀——抗凝抗血栓

血液的內(nèi)外凝血系統(tǒng)是控制出血性疾病的關(guān)鍵，抗凝是極其關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，而歸于血凝，多為寒結(jié)血凝，或夾飲夾痰，參附則溫化氣盛，氣復(fù)可促血脈通行，溫血?jiǎng)t可化寒通脈，以此抗凝抗栓；但見(jiàn)血脫，又可攝血留于脈中，或可改善凝血、調(diào)控血管內(nèi)皮等，充分體現(xiàn)了雙向調(diào)攝的作用特點(diǎn)。一項(xiàng)針對(duì)心跳、呼吸驟停的豬模型研究發(fā)現(xiàn)SFI 可降低組織因子、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物、組織因子途徑抑制劑、組織纖溶酶原激活劑和纖溶酶原激活劑抑制劑1 水平，升高抗凝血酶Ⅲ和蛋白C 水平，另外SFI 還可降低可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白和可溶性?xún)?nèi)皮蛋白C 受體水平，表明SFI 可抑制心臟驟停后的凝血-纖溶功能障礙，這可能與減輕內(nèi)皮損傷和改善系統(tǒng)代謝有關(guān)[16]。

2.1 復(fù)蘇與休克

在臨床研究中，有研究發(fā)現(xiàn)多發(fā)傷伴HS 患者在基礎(chǔ)治療上可聯(lián)合SFI 治療，可改善凝血及炎癥因子，促進(jìn)復(fù)蘇，減少不良反應(yīng)發(fā)生[17]。另一項(xiàng)納入98 例研究對(duì)象的研究也發(fā)現(xiàn)SFI 可改善HS 患者的凝血功能，改善高凝狀態(tài)，糾正凝血功能紊亂，減少休克后期彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、多 器 官 功 能 障 礙 綜 合 征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）、全身炎癥反應(yīng)綜 合 征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的發(fā)生[18]。最近的一項(xiàng)120 例大樣本的研究則進(jìn)一步證明了早期運(yùn)用SFI 治療多發(fā)傷合并HS 可改善凝血功能和炎癥反應(yīng)[19]。

2.2 感染合并凝血紊亂

臨床上更多研究發(fā)現(xiàn)，SFI 可有效干預(yù)感染合并凝血的病變，或許一方面是基于SFI 的扶正固脫之性，可有效提高患者免疫力、減輕感染，另一方面則是溫陽(yáng)補(bǔ)氣對(duì)于氣血的調(diào)整。一項(xiàng)小樣本研究針對(duì)膿毒癥肺損傷，發(fā)現(xiàn)SFI 可有效降低感染因子、D-二聚體水平，縮短凝血時(shí)間，還可提高纖維蛋白原水平[20]。一項(xiàng)針對(duì)小兒膿毒癥的研究也同樣發(fā)現(xiàn)，SFI雖然不能整體改善死亡率，但是聯(lián)合低分子肝素對(duì)于凝血具有積極的作用[21]。除了膿毒癥，更多的研究集中于肺部感染的病變，一項(xiàng)研究將SFI 聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療重癥肺炎，發(fā)現(xiàn)SFI 可改善凝血指標(biāo)和血管內(nèi)皮功能指標(biāo)，并且最終改善急性生理學(xué)和慢性健康狀況評(píng)價(jià)（APACHE）Ⅱ評(píng)分[22]。同樣的研究則是將SFI 和炎琥寧聯(lián)合，發(fā)現(xiàn)SFI 組可改善患者凝血狀態(tài)，調(diào)節(jié)凝血功能相關(guān)指標(biāo)，如血栓彈力圖、D-二聚體、血小板等，可預(yù)防DIC 的發(fā)生[23]。

2.3 顱內(nèi)血管病變和外科術(shù)后

另一個(gè)重點(diǎn)領(lǐng)域是顱內(nèi)相關(guān)血管的病變，主要是針對(duì)術(shù)后及遠(yuǎn)期的血栓防治，這也是SFI 對(duì)于全身性血液循環(huán)的促進(jìn)。一項(xiàng)針對(duì)創(chuàng)傷性SAH 患者的研究發(fā)現(xiàn)，SFI 結(jié)合尼莫地平注射液可改善炎癥及凝血，減少腦血管痙攣和腦積水等不良反應(yīng)[24]。另一個(gè)SAH 的研究同樣發(fā)現(xiàn)早期應(yīng)用SFI 可有效預(yù)防血管痙攣，預(yù)防顱腦損傷后微血栓的形成，降低腦梗死風(fēng)險(xiǎn)[25]。一項(xiàng)腦梗死研究發(fā)現(xiàn)SFI 可特異性地改善凝血指標(biāo)，改善腦梗死高凝狀態(tài)[26]。同樣，外科手術(shù)后患者也面臨著重大的血栓風(fēng)險(xiǎn)，一項(xiàng)腹部手術(shù)后研究發(fā)現(xiàn)，利伐沙班聯(lián)合SFI 可調(diào)節(jié)血小板及凝血功能，有效預(yù)防腹部手術(shù)患者術(shù)后深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）[27]。另一項(xiàng)大樣本研究進(jìn)一步核實(shí)了SFI 對(duì)腹部術(shù)后下肢DVT 有預(yù)防作用，主要可改善微循環(huán)，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)形成[28]。除了腹部手術(shù)，一項(xiàng)針對(duì)髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的術(shù)后研究發(fā)現(xiàn)，不同于通常的劑量，大劑量SFI 可有效改善患者術(shù)后高凝狀態(tài)、預(yù)防DVT 形成，相關(guān)指標(biāo)主要還是集中于凝血及D-二聚體水平[29]。一項(xiàng)更大范圍的骨科創(chuàng)傷手術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，在麻醉前更早地給予SFI可有效減少術(shù)后DVT 的發(fā)生[30]。

3 固護(hù)脾腎、氣血生化——調(diào)節(jié)臟器血流及全身免疫系統(tǒng)

人參附子二藥，其中人參可入五臟，大補(bǔ)五臟元?dú)猓阶觿t上助心陽(yáng)、中溫脾陽(yáng)、下壯腎陽(yáng)，二者基于脾腎先后雙天的溫補(bǔ)，效能深入到血絡(luò)微循環(huán)，扶正固脫或可對(duì)全身臟腑血脈均有療效，以此保證相關(guān)的臟器血流和氣血供應(yīng)，如預(yù)防性地保護(hù)腦功能、胃腸道功能、腎臟功能等。

一項(xiàng)研究將60 例嚴(yán)重創(chuàng)傷失血患者和30 名健康人對(duì)比，發(fā)現(xiàn)SFI 可改善T 細(xì)胞亞群和NK 細(xì)胞的免疫障礙[31]?；凇澳I主骨”理論，骨髓為腎精之精華。針對(duì)一項(xiàng)因多發(fā)性骨折失血過(guò)多者的研究發(fā)現(xiàn)，SFI 通過(guò)骨髓腔的有效輸注，可間接加強(qiáng)心肌功能，充盈組織灌注，改善組織缺血缺氧[32]。一項(xiàng)針對(duì)腦微出血的病例研究發(fā)現(xiàn)，加用SFI 可改善出血，并且減少對(duì)于認(rèn)知障礙的損傷，其機(jī)制可能是調(diào)節(jié)血清中胱抑素C（CysC）和糖（Glu）指標(biāo)變化[33]。另一項(xiàng)針對(duì)動(dòng)脈瘤性SAH的研究發(fā)現(xiàn)，SFI 聯(lián)合亞低溫可維持肺氧合功能，通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體神經(jīng)體液等可具有一定的腦、肺保護(hù)功能，這也客觀(guān)體現(xiàn)了氣血津液對(duì)于肺臟功能的維護(hù)[34]。除了肺保護(hù)，另一項(xiàng)研究則是在豬復(fù)蘇模型中運(yùn)用SFI，發(fā)現(xiàn)其可明顯減輕復(fù)蘇后腎損傷[35]。其機(jī)制可能與抑制系統(tǒng)炎癥和細(xì)胞凋亡有關(guān)，反映了溫腎壯腎之效；同樣，基于溫陽(yáng)健脾補(bǔ)氣，SFI 可有效保護(hù)胃腸道功能，在一項(xiàng)針對(duì)復(fù)蘇的大型研究中，與常規(guī)液體復(fù)蘇相比，SFI 可維持腸道微循環(huán)灌注，有較強(qiáng)的對(duì)腸道損傷的保護(hù)作用[36]。

4 討論與總結(jié)

綜上所述，目前SFI 針對(duì)出血性相關(guān)疾病，不論是大血管還是微循環(huán)都有相應(yīng)的運(yùn)用，其主要運(yùn)用在失血性休克、重癥感染后凝血紊亂、心肺復(fù)蘇、冠脈病變、顱內(nèi)出血、相關(guān)外科手術(shù)術(shù)后等。治療原則集中于三個(gè)方面：一為保護(hù)容量負(fù)荷和血液循環(huán)；二為對(duì)于凝血纖溶系統(tǒng)的雙向調(diào)攝，在抗凝抗栓、止血方面的積極運(yùn)用；三則通過(guò)扶正固脫補(bǔ)氣，可對(duì)全身免疫及臟腑血流供應(yīng)起到重要的保護(hù)作用。但是，目前的研究還存在一定的問(wèn)題。首先，是關(guān)于運(yùn)用SFI 的理念以西化式思維為主，而逐漸脫離了對(duì)于中醫(yī)藥本身的功效和治療原則的思考，因此，需要更多地聚焦于人參與附子二藥的中醫(yī)藥性質(zhì)，可在根本上不斷拓寬運(yùn)用范圍，觀(guān)察運(yùn)用的邊界和范圍；其次，急危重癥的SFI 運(yùn)用，要更加注重劑量的研究，正所謂“不傳之秘在于量”，面臨疾病的兇險(xiǎn)則更加需要突破的勇氣，關(guān)于劑量的進(jìn)一步深入，也是對(duì)于規(guī)范化運(yùn)用中醫(yī)藥、合理量化中醫(yī)藥制品的重要步驟；最后，進(jìn)一步發(fā)揮中醫(yī)藥整體化、辨證統(tǒng)一的思維特點(diǎn)，深入SFI 對(duì)于多臟腑功能保護(hù)的研究，特別是對(duì)于人體先天、后天的脾腎二臟的保護(hù)，盡量在未病及已病時(shí)提前固護(hù)，發(fā)揮中醫(yī)藥治未病、防病變的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)。