趙 萌 綜述，趙育周，趙志娟,霍樹芬 審校

1.西安醫(yī)學院，陜西西安 710068；2.陜西省人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，陜西西安 710068

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種與慢性氣道炎癥及異常免疫反應相關的疾病，表現(xiàn)為進行性加重的氣流受限。COPD急性加重期(AECOPD)是指COPD患者在短期內出現(xiàn)超過日常狀況的持續(xù)惡化，多因細菌、病毒等感染所誘發(fā)。AECOPD患者住院率及病死率顯著增加，嚴重影響患者的生存質量及健康，故對AECOPD進行早期準確評估、及時干預十分重要。T淋巴細胞活化、增殖能促進中性粒細胞介導的炎癥反應,誘導AECOPD發(fā)生，具體表現(xiàn)為CD4+T淋巴細胞數(shù)量減少、患者免疫功能受損，以及CD8+T淋巴細胞釋放細胞毒性物質直接或通過激活巨噬細胞間接破壞肺組織，導致患者肺功能下降；CD4+T淋巴細胞亞群[包括輔助性T淋巴細胞(Th細胞)中的Th1、Th17細胞]則發(fā)揮促炎作用，加重肺部感染，導致患者病情遷延不愈。Th2細胞和調節(jié)性T淋巴細胞(Treg細胞)則發(fā)揮免疫抑制作用，負性調控免疫反應，維持機體免疫平衡。通過了解T淋巴細胞及其相關細胞因子水平能預估COPD患者病情嚴重程度及免疫狀態(tài)，及早預測AECOPD的發(fā)生。

1 T淋巴細胞與COPD概述

T淋巴細胞起源于骨髓多能干細胞，按照分化抗原分子不同，可進一步分化為CD3+T淋巴細胞、CD4+T淋巴細胞和CD8+T淋巴細胞。CD3+T淋巴細胞代表T淋巴細胞總數(shù),CD4是Th細胞表面標志，而CD8+T淋巴細胞被稱為細胞毒性T淋巴細胞,其通過分泌腫瘤壞死因子、干擾素和穿孔素等細胞因子,直接或間接殺傷靶細胞。

研究表明，T淋巴細胞在COPD發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用[1]。COPD患者，尤其是老年患者，常伴有細胞免疫功能紊亂,具體可表現(xiàn)為CD4+T淋巴細胞數(shù)量明顯減少，同時伴隨細胞功能受損及CD8+T淋巴細胞表達活性增強[2-3]，容易引起炎癥因子的級聯(lián)反應,導致COPD患者病情快速進展。研究指出，COPD患者外周血中T淋巴細胞Kv1.3通道 mRNA表達水平升高，間接證實T淋巴細胞參與了COPD發(fā)生、發(fā)展[4]；且CD4+T淋巴細胞和CD3+T淋巴細胞數(shù)量與COPD嚴重程度有關[5]，CD8+T淋巴細胞數(shù)量隨疾病進展而增加。與此同時，COPD患者CD4+/CD8+比值降低，且AECOPD患者下降程度更明顯。

2 CD4+T淋巴細胞與COPD

CD4+T淋巴細胞在不同細胞因子及微環(huán)境作用下發(fā)揮對機體炎癥反應的調節(jié)作用。CD4+T淋巴細胞向Th1、Th2、Th17、Treg等效應細胞分化，發(fā)揮不同的免疫調節(jié)作用。研究證實，COPD患者氣道黏膜免疫缺陷及紊亂常與Th1/Th2、Th17/Treg失衡有關[6]。

2.1Th1細胞、Th2細胞、Th1/Th2失衡與COPD Th1細胞為CD4+T淋巴細胞的一個亞型，由Th0細胞在干擾素-γ(IFN-γ)及白細胞介素(IL)-12的誘導下分化形成，主要介導細胞免疫，被認為是COPD炎癥反應過程中的關鍵因子。Th1細胞通過釋放IFN-γ、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及IL-12等促炎因子在AECOPD發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用。IFN-γ作為Th1細胞釋放的炎癥因子的代表，誘導CXC配體(CXCL)9、CXCL10、CXCL11在支氣管上皮高表達[7]，并與TNF-α協(xié)同誘導CXCL9、CXCL10、CXCL11的釋放，介導肺組織破壞，并促進中性粒細胞介導的炎癥反應，促進肺氣腫的發(fā)生[8]，而利用吸入型pan-JAK抑制劑減少氣道上皮細胞CXCL9、CXCL10、CXCL11的釋放后，肺組織損傷也隨之減輕[9]。另外，有研究指出，IFN-γ治療后轉化生長因子-β(TGF-β)的活性降低，延緩了COPD的進展[10]。在AECOPD患者體內大量Th1細胞因參與免疫炎癥反應而被消耗，表現(xiàn)為Th1細胞數(shù)量減少，而Th1細胞激活可能是引起COPD免疫炎癥反應的原因[11]。

Th2細胞能夠分泌IL-4、IL-6、IL-9等抑炎因子,介導體液免疫和過敏反應。在不同呼吸道疾病中，Th1細胞和Th2細胞會產生偏移現(xiàn)象，具體表現(xiàn)為COPD以Th1細胞介導的炎癥反應為主，肺癌、哮喘則與Th2細胞功能亢進有關[12]。在COPD不同階段發(fā)揮主導作用的Th細胞也不同，具體表現(xiàn)為在AECOPD中Th2細胞占主導地位，而Th1細胞在COPD緩解期占主導地位,AECOPD患者Th1/Th2平衡呈現(xiàn)向Th2細胞偏移的特點[13]。

當Th1細胞免疫活躍而Th2細胞免疫減弱時,二者平衡被打破，會觸發(fā)持續(xù)的炎癥反應,促進氣道重塑和肺氣腫的發(fā)生。有研究在建立的COPD動物模型中發(fā)現(xiàn)，與健康大鼠比較，患有COPD大鼠的外周血Th1和Th2細胞數(shù)量明顯增加，此外，Th1/Th2比值升高，證實了在COPD大鼠中Th1/Th2失衡[14]。也有研究認為，AECOPD患者Th1細胞大量被消耗,導致其Th1細胞相關細胞因子水平低于COPD緩解期患者[15]。

2.2Th17細胞、Treg細胞 和Th17/Treg失衡與COPD CD4+T淋巴細胞還可分為Treg細胞和Th17細胞兩個亞群，在功能上Th17細胞與Treg細胞相互拮抗，二者失衡可引起炎癥細胞浸潤和組織破壞，是COPD進行性加重的重要因素。Th17細胞在COPD的發(fā)展和維持炎癥反應方面發(fā)揮重要作用,促炎因子及趨化因子IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α可促使Th17細胞增殖分化，引起COPD患者呼吸道炎癥遷延不愈,導致氣道重塑,誘發(fā)持續(xù)性氣流受限加重,最終使患者肺功能進行性惡化。國內研究報道，COPD患者支氣管黏膜下層、氣道上皮、肺組織、支氣管肺泡灌洗液及外周血中Th17細胞和Treg細胞數(shù)量較非COPD吸煙者和健康人群(無吸煙史)均增加[16]，而且Th17細胞數(shù)量與氣流受限程度呈正相關[6]。有研究也證實了COPD患者外周血 Th17細胞數(shù)量、Th17/Treg比值均明顯升高，且以AECOPD患者升高更明顯；并且COPD患者外周血Treg細胞數(shù)量及肺功能均明顯下降，尤其是AECOPD患者下降更明顯。此外，COPD患者外周血 Th17細胞數(shù)量、Th17/Treg比值與肺功能呈負相關，而Treg細胞數(shù)量與肺功能呈正相關[17]。

Th17細胞能特征性分泌IL-17A、IL-17F和IL-22等細胞因子，IL-17作為上游促炎因子，不僅能誘導單核巨噬細胞及中性粒細胞趨化因子CXCL1和CXCL8在肺部聚集和活化，釋放彈性蛋白酶及金屬蛋白酶等多種酶破壞肺組織，也能刺激IL-6、一氧化氮(NO)、前列腺素E2合成，加重COPD患者局部炎癥反應[18-19]。缺乏IL-17A可對因吸煙引起的肺氣腫患者產生保護作用[20]，這可能與轉錄因子視黃酸相關孤兒受體γt(ROR-γt)mRNA表達增加有關，ROR-γt可特異性調節(jié)Th17細胞轉錄，促進IL-17生成,參與細胞因子誘導的Th17細胞分化和炎癥反應[21-22]。

COPD患者Treg細胞數(shù)量減少，且減少程度與患者病情嚴重程度相關[23]。Treg細胞數(shù)量減少一方面促使效應T淋巴細胞功能被抑制，導致其對機體免疫抑制作用減弱，加重炎癥反應，這可能與脂肪細胞因子瘦素合成過多，減少T淋巴細胞參與糖酵解過程有關[24]；另一方面，促使CD4+T淋巴細胞向Th17細胞分化，引起炎癥因子分泌增加，加重肺組織破壞，引起氣流受限程度加重[25-26]。有研究也證實了COPD患者Treg細胞數(shù)量與第一秒用力呼氣容積、第一秒呼氣容積占用力肺活量百分比呈顯著負相關[27]。此外，Treg細胞釋放抗炎因子IL-10、TGF-β，通過抑制炎癥反應和自身免疫來調節(jié)免疫應答，維持免疫穩(wěn)態(tài)；COPD患者血清IL-4及IL-10水平均下降，提示Treg細胞數(shù)量減少或功能受損，抑制IL-10信號轉導會加劇肺組織中的促炎反應，而轉錄因子叉頭盒P3(Foxp3)的表達則調控了這一過程[28]。

Th17/Treg平衡在COPD發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要調控作用。有研究觀察到與COPD患者相比，健康吸煙者Th17細胞數(shù)量增多，Treg細胞數(shù)量減少，尤其是與重度COPD患者存在的差異更加明顯[29-30]，這也提示COPD患者存在Th17/Treg失衡，且急性加重期該失衡更加明顯[31]，其可能的機制是Th1細胞及其特征性炎癥因子IL-17的高表達和Treg細胞低表達導致Th17/Treg失衡[27]。有研究顯示，通過調控Th17細胞和Treg細胞特征性轉錄因子Foxp3、ROR-γt表達，可以促使外周血Th17/Treg維持平衡，從而抑制肺組織細胞凋亡，修復損傷肺組織，延緩呼吸道重塑進程[32]。

3 CD8+T淋巴細胞與COPD

CD8+T淋巴細胞為COPD病理改變過程中最重要的效應細胞。根據(jù)是否表達CD28分子CD8+T淋巴細胞又可分為CD8+CD28+T淋巴細胞和 CD8+CD28-T淋巴細胞兩個亞群，其中CD8+CD28+T淋巴細胞通過分泌穿孔素、顆粒酶、TNF-α，借助Fas配體(FasL)/Fas 途徑引起肺泡上皮細胞的裂解和凋亡，在機體發(fā)揮抗感染、抗腫瘤作用。有研究顯示，COPD患者外周血中CD3+T淋巴細胞、CD4+T淋巴細胞數(shù)量明顯減少,CD8+T淋巴細胞數(shù)量增多，COPD患者氣道上皮、支氣管上皮中CD8+T淋巴細胞浸潤并處于激活狀態(tài)[33]。與此同時，COPD患者外周血及支氣管肺泡灌洗液中顆粒酶B和穿孔素水平均升高[34]，推測COPD發(fā)病可能與CD8+T淋巴細胞釋放的顆粒酶B和穿孔素凋亡途徑激活有關；另外，CD8+T淋巴細胞產生的CXCL10等因子和CXC趨化因子受體4作用，促進巨噬細胞表達基質金屬蛋白酶12降解彈性纖維，促進COPD進展[35]。煙草刺激可促進CD8+T淋巴細胞增殖并抑制其凋亡，引起局部氣道免疫損傷[36]。與穩(wěn)定期比較， AECOPD患者外周血CD8+T淋巴細胞數(shù)量明顯增多，且以Tc2細胞為主[24]；但一項隊列研究得出了與之不同的結論：AECOPD患者CD8+T淋巴細胞數(shù)量先減少，然后再增加，最后維持在穩(wěn)定水平，此外，CD8+T淋巴細胞數(shù)量減少先于患者癥狀出現(xiàn)，提示CD8+T淋巴細胞可用來預測AECOPD發(fā)生[37]。

4 CD4+/CD8+失衡與COPD

CD4+/CD8+比值在一定程度上能夠反映機體免疫狀態(tài)。COPD患者CD4+T淋巴細胞數(shù)量減少、CD8+T淋巴細胞數(shù)量增多導致CD4+/CD8+比值降低，提示患者免疫功能處于過度活躍狀態(tài)，這可能與病原體誘導CD8+T淋巴細胞合成增多而抑制CD4+T淋巴細胞的合成有關。在經過抗炎、平喘等治療后，COPD患者CD3+、CD4+T淋巴細胞占比及CD4+/CD8+比值均逐漸升高[38]，因此推測細胞免疫功能失調是COPD急性加重的重要因素[39]。另有研究表明，COPD患者肺功能下降與CD4+/CD8+比值下降有關[40-41]。此外，劉燕等[42]研究證實了CD4+/CD8+比值與疾病轉歸有關，CD4+/CD8+失衡是COPD患者病情進展、預后不良的危險因素。

5 小 結

T淋巴細胞亞群及其相關細胞因子在COPD發(fā)生和發(fā)展過程中起著正/負免疫調控作用，但目前研究尚存在以下不足之處：(1)利用T淋巴細胞及其相關細胞因子來預測AECOPD發(fā)生及預后仍缺乏相應的界值作為標準；(2)與其他感染指標聯(lián)合能否提高預測的準確性仍缺乏進一步的研究；(3)COPD患者急性加重過程中主要表現(xiàn)為CD8+T淋巴細胞數(shù)量增多，但仍有學者觀察到COPD患者氣道固有層中存在CD8+T淋巴細胞數(shù)量減少[37],因此今后仍需要大量的前瞻性研究來證實COPD與適應性免疫之間存在的確切關系。另外，T 淋巴細胞亞群及其相關細胞因子與COPD的嚴重程度有關，免疫功能的降低增加患者感染的風險,導致癥狀進一步加重,可考慮根據(jù)T淋巴細胞亞群水平對AECOPD患者提前進行干預，以改善患者預后。