寧張弛，劉振麗，王 淳，彭詩濤，陳 曦，宋志前

(中國中醫(yī)科學院中醫(yī)基礎理論研究所，北京 100700)

共病是指個體患有兩種或者兩種以上的疾病[1]，與單一病種相比，共病的發(fā)病機制更加錯綜復雜，給疾病預防、診療及管理提出了更大的挑戰(zhàn)[2,3]。隨著生活水平的提升、生活節(jié)奏的加快，心血管代謝性疾病的發(fā)病率居高不下，根據(jù)流行病學調查顯示，我國心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)患者高達3.3億人、非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)患者約4.5億人，其發(fā)病率仍持續(xù)上升，成為嚴重威脅人民健康的重大公共衛(wèi)生問題[4]。研究表明，在穩(wěn)定性冠心病的人群中，22%的人存在NAFLD[5]，可見CVD與NAFLD共病形勢之嚴峻。因此，全面而深入地認識和解析共病發(fā)病機制，對于共病防治和診療策略的制定至關重要。

整體觀念和辨證論治是中醫(yī)學理論體系最基本、最重要的兩大特點，在共病研究中凸顯了獨特優(yōu)勢。整體觀強化了病因病機分析過程中臟腑之間相互協(xié)調、相互制約，而辨證論治則突出了對共病的共性、個性綜合分析。CVD屬于中醫(yī)“胸痹”“心痛”等范疇，心陽不振是“胸痹”產(chǎn)生的病因病機之一[6]。中醫(yī)對NAFLD并沒有明確的定義，多將其歸于“痞滿”“肝痞”“脅痛”“積聚”“肥氣”“肝癖”等范疇，認為脾失健運、痰濕內生是為其病機。雖有從心角度論治水液代謝停滯疾病的報道[7,8]，但是從心陽與脾土的角度探究CVD與NAFLD共病的鮮有提及。本文從“君火不煦脾土”立論，結合現(xiàn)代科學內涵闡述現(xiàn)狀，探究CVD與NAFLD共病的發(fā)病機制，為臨床防治共病提供參考。

1 “君火不煦”理論下CVD的形成機制

1.1 “君火不煦”的內涵

五行之中，心屬火，心為君主，其與火在性質和功能上有相似之處?；鹪谎咨希鹪谌紵龝r，火焰飄浮于上與心居于膈上的解剖部位相通，火色為赤通與心色為赤，火性溫熱通與心陽溫煦，火性推動與心氣、心血的推動作用相似。中醫(yī)常將心喻為陽臟、火臟。唐宗海在《血證論》曰“心為火臟，燭照萬物”，清·高世栻在《醫(yī)學真?zhèn)鳌ゎ^痛》中提及“蓋人與天地相合，天有日，人亦有日，君火之陽，日也”，強調心以陽氣為用?！墩y(tǒng)道藏·洞神部方法類》記載“心為靈府，頭為艮山，口為洞谷，出水之源”，心為靈府屬天部，似日高懸，溫煦臟腑，有“燭照”之功。唐·王冰的《次注黃帝內經(jīng)素問》中首次出現(xiàn)“心陽”一詞。心作為人身的太陽，像火那樣具有溫煦作用，其陽熱之氣不但可以維持心臟自身的生理功能，而且對全身具有溫養(yǎng)的作用，能推動全身的血液運行，維持人的生命活動。

所謂“心為君主之官”“心為五臟六腑之大主”“心為帝王”等，即言心臟對全身各臟腑的功能活動起著指揮作用，從而維持人體的正常生理狀態(tài)，這主要是由“心主血脈”和“心主神明”的功能決定。清·唐宗海《血證論》載“火者，心之所主，化生為血液以濡周身”，《臟腑性鑒·心臟性》中有云“心為君火，清寧則統(tǒng)周身之氣，散亂則氣消矣”，可見心陽之于氣血的重要性，正所謂血溫之力，心火之力。心臟陽氣虛衰，則機體失于溫煦，津液失于溫化，血脈失于溫化，血脈失于溫通，以致聚飲成痰，血行瘀滯。正如《黃帝素問直解》言“心為陽，其主在血，故心陽之病發(fā)于血”，心之陽氣，興奮精神，以使生機不息。此外，心陽能推動和鼓舞人的精神活動，使人精神振奮，神采奕奕，思維敏捷，如《類經(jīng)·疾病類·情志九氣》云“情志之傷，雖五臟各有所屬，然求其所由，則無不從心而發(fā)”。

1.2 “君火不煦”的現(xiàn)代科學內涵闡釋

現(xiàn)代科學研究認為，心肌能量代謝與心陽在理論基礎和治療結果上存在相通之處[9]。君火溫煦，在推動氣血運行于周身方面發(fā)揮重要作用。而心臟生理學的功能正是作為泵器官，將血液運輸至全身。其中，心肌細胞是心臟舒張的生物組成部分，而心肌細胞的活動維持需要大量的能量，三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)是心肌細胞的直接利用物質，通過脂肪酸(fatty acid,FA)、糖、乳酸、酮體等供能物質氧化而來[10]。當心肌細胞受損，心肌能量代謝紊亂，其氧化底物發(fā)生改變，催化反應的代謝酶被抑制，導致心肌收縮力減弱，不能滿足人體需要[11]。

2 “脾土失溫”理論下NAFLD的形成機制

《醫(yī)宗必讀》云：“脾土虛弱，清者難升，濁者難降，留中滯膈，瘀而成痰。”可見痰濕內生是NAFLD的發(fā)病基礎。外加飲食不節(jié)，數(shù)食甘美而多肥，脾失健運，水谷精微運化失調，食滯成痰，如《景岳全書》云“有因肥甘過度者，有因酒濕傷脾者，皆能生痰”。葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中云“濕從內生者，必其人膏粱酒醴過度”，指出因飲食不節(jié)，阻礙脾之運化，水谷精微不能輸布轉化，反成痰濁膏脂，則成“膏粱之變”?！夺t(yī)方論》中也有相關論述，曰“人非脾胃無以養(yǎng)生，飲食不節(jié)病即隨之，……多食濃厚則痰濕俱生，于是為積累、為脹滿、為瀉痢，種種俱見”。痰性黏膩重濁，阻滯血脈，則導致血行不暢，終致血瘀，正如《古今醫(yī)鑒》中記載“脅痛或痰積流注于血，與血相搏留為病”。

2.2 “脾土失溫”的現(xiàn)代科學內涵闡釋

傳統(tǒng)中醫(yī)理論認為，脾主運化，主輸布水谷精微于全身，脾土失溫，則水谷精微運化失調。水谷精微泛指維持身體生命活動的營養(yǎng)物質?，F(xiàn)代醫(yī)學認為糖、脂、蛋白質、維生素、礦物質等維持人體生命活動，其中糖、脂、蛋白質是最主要的三大能量物質。肝臟是三大能量物質合成、轉化的重要場所，它可以將多余的血糖轉化成膽固醇、甘油三酯(triglyceride,TG)存儲體內，同時，還可以在必要的時候將蛋白質等變成葡萄糖。在極端情況下，肝臟還可以將脂肪變成酮體，實現(xiàn)功能。當前，NAFLD的發(fā)病機制尚未完全闡釋清晰，但其主要原因是肝臟的脂肪堆積引發(fā)的。導致肝細胞內脂肪蓄積的原因一方面來自高脂血癥、高脂飲食等外周脂肪分解所得的FA輸入肝細胞增多，另一方面是由于肝細胞線粒體功能障礙導致的FA去路途徑如β-氧化、氧化磷酸化削減。此外肝臟自身合成、糖類物質轉化、直接攝取增多、TG轉出肝臟發(fā)生障礙也是導致NAFLD發(fā)生的重要因素[12]。

3 “君火不煦脾土”理論下CVD與NAFLD的共病發(fā)病機制

3.1 “君火不煦脾土”的內涵

《內經(jīng)知要》記載“心者脾之母，心虛則脾亦薄”。五行之中，心為脾之母，心之陽氣可以溫暖脾陽，以助運化，脾土方生生不息，使得“水精四布，五經(jīng)并行”，精微得以輸布，痰濕得以消散。反之，水液不化而為水濕痰飲。正如《四圣心源·天人解》云“脾以陰體而抱陽氣，陽動則升”，《名醫(yī)方論》曰“陽之動始于溫，溫氣得而谷精運”，《臨證指南醫(yī)案》有“太陰濕土，得陽始運”。從功能來看，心主血脈而脾統(tǒng)血，是血液生化、運行之基礎，如《素問·陰陽應象大論篇》記載“熱生火，火生苦，苦生心，心生血，血生脾”。心陽虛則血行不利，血不利則為水?！蹲x醫(yī)隨筆·中風有陰虛陽虛兩大綱》言“陽虛血必凝，非此無以撥其機”，《靈樞·百病始生》有曰“氣上逆則六輸不通，溫氣不行，凝血蘊里而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣”，可見血液瘀滯既可導致病理性水液積聚，又會影響津液的生成、輸布。心主神明，而脾藏意，正所謂“心生血而藏神，脈則血體而神用”，心血少則神不定，脾之運化水濕之舉失主?！端貑枴饨蛔兇笳撈费浴皻q火不及，寒乃大行……民病胸中痛，脅支滿，兩脅痛”。人體心陽不足，震懾無力，脾濕偏勝，水飲內停，在上則見“胸中痛”，出現(xiàn)心病癥狀，在中則見“兩脅痛”，而脅痛不失為NAFLD的臨床表現(xiàn)。

3.2 “君火不煦脾土”的現(xiàn)代科學內涵闡釋

心肌在正常生理情況下，其維持生命活動所需能量的70%～80%由供能物質FA利用。而當心肌血流減少，氧的供應受到限制時，會導致氧儲備量不足，心肌細胞發(fā)生代償，為了節(jié)約氧耗，則要減少對FA的利用[13]。有研究表明，心肌細胞的心臟型脂肪酸結合蛋白(heart type fatty acid binding protein,HFABP)表達量明顯下降，導致心肌細胞參與代謝的FA攝入大大減少，線粒體FA的β-氧化過程減弱。同時，心肌細胞通過下調過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator activated receptor,PPARα)降低棕櫚酸酯的氧化速率，減少心肌的脂肪含量[14]。此外，心肌缺血大量釋放的兒茶酚胺使得血液中的中性脂肪分解，產(chǎn)物FA在血液中大大增加[15]。

由于心肌細胞在缺血缺氧條件下的代償和兒茶酚胺的釋放等因素，使得血液中的FA大量蓄積。肝臟是機體發(fā)揮脂質代謝調節(jié)功能的重要器官。為了減少血液中過多的FA，肝臟通過吞噬細胞加強FA向肝細胞內的轉移。超過肝細胞線粒體氧化能力的FA會促進肝臟TG的合成，一方面通過極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)的形式分泌入血，另一方面提升血液中TG含量。當肝臟TG的合成速率快于VLDL的合成速率，肝臟內會大量蓄積TG，形成NAFLD[16]。而血液中TG含量的增加可通過脂質交換導致高密度脂蛋白降低、低密度脂蛋白升高。此時，PPARα的激活減少血漿中富含TG的脂蛋白水解，增加釋放FA，促進肝臟對FA的吸收[17]，產(chǎn)生惡性循環(huán)。此外，缺血導致的低氧誘導因子(hypoxia-inducible factor,HIF)-2上調可以通過脂肪酸分化相關蛋白(fatty acid differentiation related protein,ADFP)增加脂滴的形成和長鏈FA的攝取，引起肝細胞TG異常堆積[18]。

4 補火助陽法治療NAFLD的擷菁

脾土不溫，病本在陰邪，溫通化散方可化解。心陽為君火，在全身陽氣中的地位舉足輕重，恢復其“溫煦”之力，實現(xiàn)心脾并治至關重要。以NAFLD的現(xiàn)代共識病名追溯，發(fā)現(xiàn)眾醫(yī)家早在宋元時期就以溫性藥物治療NAFLD的比例最高，對NAFLD相關疾病的認知以陽氣不足、運化失健為主，取“熱氣流行”之意，其中又以桂枝的出現(xiàn)頻次最高[19]。

近年來眾多研究者也通過復方的大量臨床研究探究治療NAFLD的有效方藥。從方劑的組成和藥物歸經(jīng)來論，均與心陽振奮有關，如苓桂術甘湯中使用的桂枝和炙甘草均入心經(jīng)，二者同用又名桂枝甘草湯，為張仲景在《傷寒論》中用于振奮心陽的基礎方，意在補火生土。溫陽化濁方中桂枝和甘草的應用也與苓桂術甘湯振奮心陽有異曲同工之妙[20]。再如以小柴胡湯與桂枝茯苓丸并用治療NAFLD的案例，桂枝的應用能入陰通心陽，有效改善超聲檢查結果、減低總膽固醇值[21]。黃芪桂枝五物湯中取桂枝通陽之功，因陽氣得溫則通。徐嘉蘭等[22]證實，大柴胡湯合黃芪桂枝五物湯治療能夠改善NAFLD患者的肝功能。四逆湯方中的附子、干姜以及炙甘草三藥均歸心經(jīng)，恰以補火生土。林偉霖等[23]采用歸芍四逆湯治療了28例脂肪肝患者。四逆散合葦莖湯化裁治療60例脂肪肝的總有效率為90%[24]，認為四逆湯使脾健運，杜絕濕痰瘀濁化生之源，是為治本，葦莖湯使?jié)裉叼鰸岬没门?，是為治標，兩方相合，切中NAFLD的病機[25]。此外，也有四逆湯合茵陳蒿湯被應用于NAFLD伴高同型半胱氨酸血癥的報道[26]。烏梅丸加味中附子、干姜、桂枝、細辛以及蜀椒的聯(lián)合大大增加了助陽之力，臨床研究表明，烏梅丸加味對脂肪肝的有效治療率為90%[27]。

5 結語

本文從“君火不煦脾土”理論就高發(fā)的CVD與NAFLD共病發(fā)病機制進行了探討，認為心火溫煦之力不足，脾土失溫，難化水飲，痰濁中困，痰阻生瘀是其病機。心陽不足，心臟代謝失衡，心肌細胞在缺血缺氧條件下的代償導致FA氧化減少而葡萄糖氧化下降，冗余的FA進而引發(fā)肝臟脂質蓄積，痰瘀中阻，是“君火不煦脾土”的現(xiàn)代科學內涵。“君火不煦脾土”有望從中醫(yī)理論上全面而深入地認識和解析CVD與NAFLD的共病發(fā)病機制，為制定中醫(yī)藥防治和診療策略提供指導。