王心微 李水芹

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 (四川 成都，610075) 2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一類無過量飲酒史與其他明確的肝損因素，以肝細胞內(nèi)脂肪過度儲積、變性為主要病理特征的肝組織學(xué)改變[1]。近年來隨著人們飲食結(jié)構(gòu)與生活方式發(fā)生改變，NAFLD已發(fā)展為我國第一大慢性肝病，其患病率高達25%[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療NAFLD常采取的藥物以保肝、調(diào)節(jié)血脂紊亂、改善胰島素抵抗(IR)為主，但長期藥物治療可能會損害患者的肝功能[3]。中醫(yī)學(xué)通過獨特的理論體系與辨證論治展現(xiàn)出了廣闊的研究與應(yīng)用前景，受到了廣泛關(guān)注。

NAFLD未有確切的中醫(yī)學(xué)定義，當(dāng)今學(xué)者依據(jù)其臨床特點將其歸屬于“積聚”“脅痛”“肥氣”等范疇[3]。過食肥甘厚味、勞逸不當(dāng)、過度憂思是NAFLD的常見起因，繼而導(dǎo)致脾胃損傷，升降失常，清濁混雜，甚則滋生痰瘀，積損肝絡(luò)，形成本虛標實之證。“百病皆生于氣”，異常的氣機升降運動貫穿了NAFLD病機演變過程，由氣機失調(diào)導(dǎo)致功能性損傷，繼而損及血分形成實質(zhì)性損傷，最終出現(xiàn)器質(zhì)性病變。

1 升降學(xué)說概述

作為中醫(yī)基礎(chǔ)理論的重要組成部分，升降學(xué)說揭示了自然界萬物之間或內(nèi)部自身相互作用與轉(zhuǎn)化的客觀規(guī)律，并從動態(tài)視角闡明了機體的穩(wěn)態(tài)機制。“非出入則無以生長壯老已，非升降則無以生長化收藏”，氣機的升降出入是維持生命活動的根本動力，無論是一呼一吸、一動一靜，還是氣血運行、津液代謝都賴之于氣機的正常升降才能得以實現(xiàn)。若氣機一旦失衡，“出入廢則神機幻滅，升降息則氣立孤?！?，人體內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)態(tài)也會隨之打破，導(dǎo)致臟腑功能紊亂，雜病叢生。“升水木而降火金，其權(quán)在土，土氣不運則四維莫轉(zhuǎn)”，在機體氣機升降平衡中，脾胃居于中焦，交通機體上下，是五臟氣機得以升降的樞紐。肝喜條達，肝升膽降須脾胃之樞轉(zhuǎn)才能正常運行，“肝氣宜升，然非脾氣之上行，則肝氣不升”。若脾胃之氣滯澀，亦須賴之于肝氣疏泄之功才歸于暢達，從而升清陽，降濁陰。四臟相互協(xié)調(diào)，當(dāng)升則升，該降則降，升降有常，各司其職，機體才能生機勃勃。

2 從“升降學(xué)說”探討NAFLD病機特點

2.1 NAFLD發(fā)病之本——脾虛失運，升降失衡 飲食的消化吸收與脾胃氣機升降得當(dāng)息息相關(guān)，“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾；脾氣散精，……水精四布，五經(jīng)并行”，談飲食不離脾胃，脾氣充則水谷精微得以生成，繼而脾氣散精、肺氣宣降，從而維持人體正常的物質(zhì)與能量代謝。若厚膩之品攝入過多，超過了脾氣樞轉(zhuǎn)的閾值，“溢于外，則皮肉膏肥；余于內(nèi)，則膏肓豐滿”，將導(dǎo)致肥胖或者內(nèi)臟脂肪沉積?！斑^逸則脾滯，脾氣滯則少健運，則飲停濕聚矣”，脾在體合肉，主四肢，勞逸得度，則脾胃氣機自然調(diào)達；反之，好逸惡勞，疏于運動，則脾胃氣機升降不利，運化失職。

若脾臟長期處于“超載”狀態(tài)，氣滯日久，脾氣漸虛，構(gòu)成NAFLD發(fā)病的前驅(qū)因素。脾虛不運，升降不利，痰濕漸成，膏脂聚生，從而壅滯肝絡(luò)，促進NAFLD形成。在NAFLD初期，由于脾胃樞轉(zhuǎn)尚能代償，常無明顯癥狀出現(xiàn)，但部分病人由于素體脾虛，樞機不利，可表現(xiàn)為“清氣在下，則生飧泄，濁氣在上，則生瞋脹”的病理狀態(tài)，即肝區(qū)不適、胸悶、口苦、食欲減退、腹瀉等消化道癥狀。在此階段，若NAFLD處于持續(xù)穩(wěn)定的狀態(tài)，可以通過控制飲食、增加運動的方式以暢達脾胃氣機進而逆轉(zhuǎn)病情，研究發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量減輕能有效改善肝組織學(xué)特征[4]。另外，林珍珍等[5]通過血清鐵蛋白水平、超聲分級對125例NAFLD患者進行證型研究，發(fā)現(xiàn)肝郁氣滯證、肝郁脾虛證輕度NAFLD患者明顯多于其他證型，分別占比76%、64%，證實氣滯與脾虛在NAFLD初期的病機演變中扮演著重要角色。

2.2 NAFLD病機關(guān)鍵——痰濕內(nèi)阻，積損肝絡(luò) 除了飲食等因素的影響，NAFLD還是多種代謝紊亂的并發(fā)癥，如糖尿病、肥胖、代謝綜合征、高脂血癥等，其根本的內(nèi)在機制追究于氣機的升降失衡，從而形成整體與局部陰陽的失衡。“升降者，里氣與里氣相回旋之道也”，臟腑本身與臟腑間的物質(zhì)代謝與能量轉(zhuǎn)化依靠氣機升降協(xié)調(diào)才得以正常運行，若升降不調(diào)，或降之不及，或升發(fā)太過，或升降反作，均會導(dǎo)致機體整體性失衡。

在發(fā)病機制認識上，“二次打擊”學(xué)說為大多數(shù)學(xué)者所認同[6]。其中“首次打擊”即指因IR造成的肝臟內(nèi)甘油三酯堆積，肝臟耐受能力降低；“二次打擊”指在IR和高胰島素血癥狀態(tài)下，因脂肪酸合成和轉(zhuǎn)輸增多，游離膽固醇、游離脂肪酸及其代謝產(chǎn)物引起系列生化反應(yīng)，進而導(dǎo)致炎癥、纖維化等病理改變?，F(xiàn)代研究表明[7]，IR是NAFLD發(fā)病機制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。早在100年前，我國醫(yī)學(xué)泰斗張錫純就提出了解剖學(xué)中的“胰腺”應(yīng)歸屬于中醫(yī)學(xué)“脾”范疇的觀點。近來，越來越多的現(xiàn)代學(xué)者也認為胰島素的生物效能與脾的生理、病理機制在一定程度上相吻合[8，9]。當(dāng)發(fā)生IR，葡萄糖攝取無力、脂代謝紊亂與脾虛失健、脾不散精的中醫(yī)學(xué)觀點相吻合。氣機調(diào)暢必定以氣充足為其根，氣的充足又以氣機調(diào)達為其基。若脾虛失健，必然氣機不利，升降失衡，清濁相混，痰濕生化，流于血脈，壅滯肝絡(luò)，形成脂肪性肝病。目前有研究發(fā)現(xiàn)痰濕轉(zhuǎn)運與存在于肝細胞中的水甘油通道蛋白9有關(guān)[10]。當(dāng)水甘油通道蛋白9表達過度時，大量甘油從血液進入肝細胞，導(dǎo)致肝細胞出現(xiàn)脂肪變性，這從代謝組學(xué)的角度為NAFLD的中醫(yī)病機闡釋提供了重要依據(jù)。在治療方面，參苓白術(shù)散是健脾祛濕的經(jīng)典方。黃裕華等[11]通過對NAFLD大鼠Kupffer細胞mTORC1/STAT3信號通路研究證實，參苓白術(shù)散可借助mTORC1、STATS相關(guān)基因的表達，改善肝臟脂肪蓄積與炎性狀態(tài)，其君藥之一的白術(shù)更被證實其多糖可以明顯減輕NAFLD大鼠肝組織病理損傷，降低游離脂肪酸(FFA)、TG、AST、ALT水平，降脂效果與羅格列酮相當(dāng)[12]，揭示了健脾祛濕方對NAFLD的治療作用。

2.3 NAFLD惡化因素——瘀熱痰結(jié)，醞釀成毒 氣機升降失衡(如氣化、溫煦、推動等功能失常)致使氣血津液不能正常運行或化生，從而產(chǎn)生痰、瘀、毒等病理產(chǎn)物；而隨著病理因素的蓄積又會導(dǎo)致氣機運行的進一步不暢，久而傷及血分形成實質(zhì)性損傷。調(diào)查顯示[13]，有10%～20%的NAFLD會向非酒精性脂肪性肝炎(NASH)轉(zhuǎn)變?，F(xiàn)在普遍認為NASH是NAFLD進展惡化為肝硬化、肝細胞肝癌等的重要環(huán)節(jié)[14]，有研究顯示NASH患者中由檢測Burnt積分確定的進展性肝纖維化比例已達到40.76%[15]。

“氣也……變則病，生痰動火，升降無窮，燔灼中外，血液稽留，為積為聚”，若氣機紊亂日久，氣血痰濁停滯于內(nèi)，氣行“道路”堵塞不通，則升降逾亂，如此不斷反復(fù)循環(huán)，毒邪不斷蘊積，肝臟損傷日益嚴重，病情惡化，將逐漸發(fā)展為肝硬化、肝癌。NAFLD病情惡化正在于瘀熱痰結(jié)共蘊所成之“毒”?！把軡駸幔帽啬凉帷?，痰濁郁久不去，深入營血分，氣滯血瘀，且日久易化熱，濕熱膠著，流注經(jīng)脈，導(dǎo)致脈絡(luò)瘀阻，蓄而不去，積于脅下則傷肝。此處之“毒”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)脂毒學(xué)說相吻合[16]，即細胞脂毒所引起的一系列脂毒效應(yīng)(脂肪酸的超負荷氧化所引起的氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥反應(yīng)以及脂代謝相關(guān)產(chǎn)物DAG等造成的肝臟IR等)是推進NAFLD向NASH、肝硬化惡化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。另外，研究證實痰瘀互結(jié)與脂質(zhì)代謝紊亂關(guān)系尤為密切，謝長飛等[17]通過對常見5種中醫(yī)證型的NAFLD與臨床指標的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)痰瘀互結(jié)證與TC(r=0.14，P<0.001)、TG(r=0.13，P=0.01)有顯著相關(guān)性，其血清脂肪因子表達具有突出的特點。張艷彬[18]對246例NAFLD患者調(diào)查顯示，瘀血質(zhì)患者均為痰瘀互結(jié)證，占比100%。徐亮等[19]對523例NAFLD患者研究發(fā)現(xiàn)重度NAFLD患者主要證型為痰瘀互結(jié)證，印證了痰瘀互結(jié)在重度NAFLD病機中的重要作用。另外，現(xiàn)代研究證實三七、姜黃等經(jīng)典化瘀藥能有效改善NAFLD病程中“二次打擊”[6]。如三七總皂苷有降低NAFLD大鼠血清瘦素、肝指數(shù)，增強抗氧化能力的作用；姜黃素可以使NAFLD大鼠脂肪變性程度降低，改善IR，抗氧化應(yīng)激，抑制肝臟炎癥反應(yīng)的作用。

3 從升清健脾，清肝降濁治療NAFLD

“治積之法，理氣為先”，使“氣從以順”，則疾病自安。臟腑各自有獨特的升降特性，故在治療過程中宜重視臟腑之間的整體關(guān)系，應(yīng)用藥物的升降沉浮趨勢順應(yīng)這種規(guī)律，因勢利導(dǎo)，則升降狀態(tài)自然歸于穩(wěn)態(tài)。“欲治肝者，當(dāng)升脾降胃”，脾升清、胃降濁，共為土臟，乃一身氣機之樞紐與調(diào)理升降的核心。肝病應(yīng)以脾胃之氣機樞轉(zhuǎn)為治療首要，令氣血生化有源，復(fù)舊有望，也以防因氣機之壅塞，形成肝病能愈而不得愈的局面。“脾……其主肝也”，肝脾間存在土虛木乘或木郁克土的病機關(guān)系，故健脾亦勿忘顧護肝的疏泄調(diào)達，氣機才能真正升降有度。故擬“升清健脾，清肝降濁”為治則，一者順應(yīng)“補脾必以疏肝，疏肝即所以補脾也”的原則，疏補兼施，虛實同治；二者強調(diào)脾胃在維持整體氣機調(diào)暢的核心臟腑作用，溝通上下，升降得調(diào)。

氣有升降樞轉(zhuǎn)，藥也有升降沉浮之不同，可見用藥正如用兵遣將，一則需要探查“敵情”，才知如何安排“氣機調(diào)整戰(zhàn)略”；二則據(jù)己方將士“調(diào)氣”之功所不同，而考察如何遣兵與布陣，氣逆則順之，氣亂則理之，從而實現(xiàn)精準用藥，高效治療。如馮全生教授常用柴胡疏肝散合參苓白術(shù)散靈活加減使用，健脾益氣以升其清、疏肝理氣以降其濁[20]。名老中醫(yī)施維群教授自擬以決明子、炒山楂、丹參為主藥的調(diào)脂方，據(jù)氣機升降、肝脾臟腑關(guān)系、NAFLD的致病因素從而靈活加減，有健脾疏肝、降濁利濕之功效[21]。在藥物的加減使用上，健脾化濁藥物常選白術(shù)、黃芪、陳皮、茯苓等；疏肝理氣常用藥物有柴胡、橘紅、郁金等。國醫(yī)大師路志正就正是把調(diào)升降作為“燮陰陽”之根本，強調(diào)持中央為調(diào)升降的核心，運四傍為調(diào)升降的手段，納升降于諸法之中[22]，從而謹察陰陽，以平為期。

4 小結(jié)

NAFLD發(fā)展隱匿，死亡風(fēng)險隨著肝纖維化的程度加重而顯著增加[23]，所以盡早干預(yù)非常重要。氣機升降失衡作為NAFLD發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病機，貫穿病情始終。辨析中醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)理論“升降學(xué)說”在NAFLD的中醫(yī)學(xué)發(fā)病機制的作用，強調(diào)治療中應(yīng)順應(yīng)氣機的升降特點，協(xié)調(diào)臟腑間的整體關(guān)系，以藥物之偏性糾正氣機升降之逆，為NAFLD在臨床的個體化治療提供重要的指導(dǎo)作用。