許權(quán)威 倪 偉 李永強 施維群 王酥藝

1.杭州師范大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院(杭州，310002) 2.杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院 3.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院

結(jié)直腸癌(CRC)是全世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)(IARC)發(fā)布的全球腫瘤流行病統(tǒng)計數(shù)據(jù)(GLOBOCAN.2020)估計，2020年全球新發(fā)CRC病例約193萬，排在常見惡性腫瘤的第3位，死亡病例約為93萬，在惡性腫瘤死亡原因中排名第2位[1]。CRC的發(fā)病與遺傳、生活習(xí)慣以及脂肪肝、超重、肥胖、糖尿病、高血壓、血脂異常等代謝因素有關(guān)。國內(nèi)外大量研究顯示非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)與CRC的發(fā)病風(fēng)險增高相關(guān)。NAFLD的診斷標準包括有彌漫性肝細胞脂肪變的影像學(xué)或組織學(xué)證據(jù)，并排除乙醇(酒精)濫用等可以導(dǎo)致肝脂肪變的其他病因。其中“非酒精性”是指無過量飲酒史(男性飲酒折合乙醇量<30 g/d，女性<20 g/d)和其他可以導(dǎo)致脂肪肝的特定原因[2]。NAFLD的診斷采用排除過量飲酒和除外存在其他明確肝損傷因素的脂肪肝來診斷，并沒有將超重、肥胖、高血壓、糖尿病等代謝相關(guān)因素加入診斷標準之中，這使得發(fā)現(xiàn)NAFLD與CRC發(fā)病的相關(guān)性有一定的局限性。

2020 年，多個國家眾多專家組成的國際專家小組發(fā)布了代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)新定義的國際專家共識聲明，亞太地區(qū)肝病協(xié)會則提出全面又簡便的MAFLD診斷標準：基于肝臟脂肪積聚(肝細胞脂肪變性)的組織學(xué)(肝活檢)、影像學(xué)及血液生物標志物證據(jù)，同時合并以下3項條件之一：超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙，規(guī)定存在至少兩項代謝異常風(fēng)險因素者為代謝功能障礙[3]。新命名的MAFLD診斷標準包含了諸多與CRC發(fā)病相關(guān)的代謝性因素，且更加明確了代謝相關(guān)性因素如超重、肥胖、血糖異常、高血壓、血脂異常等，采用了“肯定性”的診斷標準，而不再像NAFLD一樣采用“排他式”的診斷，從而使MAFLD與CRC發(fā)病的相關(guān)性更加緊密而全面。

1 MAFLD與CRC

國內(nèi)外有大量研究顯示用于診斷MAFLD的脂肪肝、超重肥胖、2型糖尿病、代謝異常等相關(guān)因素都與腫瘤的發(fā)病(特別是CRC)存在著密切的聯(lián)系。MAFLD患者中的超重肥胖患者存在的脂聯(lián)素、瘦素等相關(guān)脂肪因子異常，2型糖尿病患者存在的胰島素抵抗(IR)，代謝功能障礙患者中的高血壓、血脂異常與超敏C反應(yīng)蛋白(CRP)增高等導(dǎo)致的機體慢性炎癥與氧化應(yīng)激狀態(tài)，以及脂肪肝患者中普遍存在的腸道菌群紊亂、炎癥遞質(zhì)異常等相關(guān)因素都被研究發(fā)現(xiàn)與CRC的發(fā)生發(fā)展存在密切關(guān)系。

因此，與CRC發(fā)病相關(guān)的諸多危險因素都包括在MAFLD診斷標準中，使得MAFLD與CRC發(fā)病的相關(guān)性更加緊密和全面，相信隨著MAFLD新命名的出現(xiàn)，會為CRC的發(fā)病機制、預(yù)防篩查、診斷治療、預(yù)后判斷等相關(guān)研究提供幫助。

2 脂肪肝是CRC的高危因素

NAFLD目前是全球第一大慢性肝臟病[4]。關(guān)于NAFLD和CRC之間的發(fā)病機制存在許多的假說，臨床主要依據(jù)IR、炎癥遞質(zhì)、脂肪細胞因子和腸道菌群失調(diào)等方面進行研究。推測NAFLD及其相關(guān)結(jié)直腸腺瘤和CRC的共同發(fā)病機制可能是高脂肪、高熱量、低纖維素的飲食習(xí)慣導(dǎo)致肥胖、IR、糖脂代謝障礙以及慢性低度炎癥狀態(tài)[5]。肝臟脂質(zhì)和細胞內(nèi)應(yīng)激可以導(dǎo)致炎癥因子的激活，抗炎因子水平降低和炎癥因子循環(huán)水平升高是NAFLD的后果。眾多學(xué)者認為系統(tǒng)性的慢性低度炎癥狀態(tài)正是這種機制導(dǎo)致的，是NAFLD的重要發(fā)病機制[6]。

3 肥胖與CRC

肥胖是MAFLD的主要診斷標準之一。既往多個研究顯示，肥胖是CRC的一個明確風(fēng)險因素。肥胖的特征是脂肪組織產(chǎn)生多種生物活性物質(zhì)，我們統(tǒng)稱為脂肪因子。與其他脂肪因子不同，脂聯(lián)素(APN)在肥胖患者中水平降低。具有抗炎、胰島素增敏、降低血糖、抑制動脈粥樣硬化、抑制細胞增殖等效應(yīng)的APN，是白色脂肪組織分泌的蛋白質(zhì)之一，其缺失與包括CRC在內(nèi)的幾種肥胖相關(guān)惡性腫瘤有關(guān)[7]。目前多數(shù)研究認為APN抵抗CRC的機制包括APN的促凋亡和抗增殖效應(yīng)的直接性作用以及APN改善IR和高胰島素血癥、抑制腫瘤血管形成、抑制炎癥誘導(dǎo)的原癌基因(如Kras基因等)突變等的間接性作用。Saxena等[7]研究認為，APN缺乏導(dǎo)致炎癥誘導(dǎo)的結(jié)腸癌，APN可能通過調(diào)節(jié)參與慢性炎癥和腫瘤發(fā)生的基因，對預(yù)防CRC的發(fā)生發(fā)展發(fā)揮重要作用。肥胖患者中還存在一種叫做瘦素的細胞因子，大量實驗證明它能夠促進癌細胞的生長[8]。而APN水平顯著下降和瘦素水平顯著提高是多數(shù)肥胖患者體內(nèi)的共同特征。

脂肪組織還會產(chǎn)生大量細胞因子，白細胞介素-6(IL-6)就是其中之一，它可以增加血壓并刺激肝臟產(chǎn)生超敏CRP,CRP是一種炎癥標志物[9]。IL-6的過度表達已被證明可抑制癌細胞凋亡，刺激血管生成，并在耐藥性中發(fā)揮作用，導(dǎo)致腫瘤進展[10]。

導(dǎo)致IR發(fā)生的重要因素就是肥胖，尤其是腹型肥胖。既往研究提示肥胖可以引起IR，而IR又會導(dǎo)致胰島素水平升高(高胰島素血癥)進而降低血漿及組織中胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(TGFBPs)水平，從而導(dǎo)致胰島素樣生長因子1(IGF-1)活性增加；另一方面高胰島素血癥通過正性調(diào)節(jié)肝臟生長激素受體(GHR)促進IGF-1的合成[11]，而IGF-1作為體內(nèi)重要的促進有絲分裂的因子之一，其與組織中的IGF-1受體結(jié)合后，通過酪氨酸激酶途徑啟動一系列反應(yīng)，進而促進結(jié)腸上皮細胞異常的增殖分化，并抑制其凋亡[12]。越來越多的證據(jù)表明，IGFBP3還可不依賴IGFs直接抑制細胞的增殖，促進細胞凋亡。胰島素-IGF-I-IGFBPs軸通過上述各種途徑影響腸上皮的增殖、凋亡與分化，直至CRC的發(fā)生。

4 2型糖尿病是CRC的危險因素

2型糖尿病也是MAFLD的主要診斷標準之一。根據(jù)國內(nèi)外流行病學(xué)研究提示，2型糖尿病增加CRC發(fā)病的風(fēng)險。Le Marchand等[13]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病病程9年以上者CRC發(fā)病風(fēng)險最高。曾春平等[14]研究發(fā)現(xiàn)，病程超過5年并低于20年的患者CRC發(fā)病風(fēng)險顯著上升；但是一旦病程超過20年，其CRC發(fā)生風(fēng)險反而會下降，與非糖尿病者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這可能是隨著糖尿病病程的進展，胰島β細胞分泌功能下降，血胰島素水平下降有關(guān)。

目前暫不清楚2型糖尿病是通過具體何種機制增加CRC患病風(fēng)險的，推測可能有如下發(fā)病機制：①機體長期處于高血糖狀態(tài)會引起毛細血管通透性下降，進而使有氧代謝酶系統(tǒng)遭受損害，最終導(dǎo)致細胞從有氧代謝轉(zhuǎn)變到以無氧糖酵解為主。正常機體細胞為適應(yīng)這種高血糖環(huán)境而發(fā)生了惡性轉(zhuǎn)化，成為擁有更強糖酵解能力的腫瘤細胞[15]，這種高糖的狀態(tài)又為腫瘤細胞的生長提供了大量的能量。腫瘤細胞通過無氧糖酵解途徑產(chǎn)生大量的乳酸，乳酸的大量堆積又降低了細胞間基質(zhì)的酸堿度，導(dǎo)致組織內(nèi)正常細胞的死亡并增加膠原酶活性，促使腫瘤細胞發(fā)生遷移[16]。②免疫系統(tǒng)損害：張秋玲等[17]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者存在以CD4+水平、NK細胞活性和CD4+/CD8+比值降低為特征的細胞免疫缺陷，宿主免疫系統(tǒng)的損傷使發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的腫瘤細胞得以存活，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。③氧化應(yīng)激與慢性炎癥：糖尿病會導(dǎo)致相關(guān)代謝因素的異常，在代謝調(diào)控能力較差的情況下，可以使氧化應(yīng)激增加進而引起炎癥效應(yīng)的持續(xù)存在。Fedefico等[18]研究發(fā)現(xiàn)高濃度自由基和抗氧化劑能產(chǎn)生活性氧簇，它可使細胞DNA遭受損害，也能與蛋白質(zhì)和脂質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)形成衍生物，通過改變細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)進而促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。機體線粒體的功能存在障礙會導(dǎo)致能量供應(yīng)缺乏并使機體內(nèi)產(chǎn)生大量活性氧簇。④胃腸蠕動功能存在障礙：糖尿病并發(fā)自主神經(jīng)病變，胃腸道蠕動功能減退，腸道排空延遲，導(dǎo)致腸道細胞與腸道內(nèi)致癌物質(zhì)長時間接觸，在某些致癌物質(zhì)的長期作用下，腸道細胞易發(fā)生惡變，使CRC的發(fā)病危險增加[19]。⑤與肥胖相似，2型糖尿病患者也普遍存在IR，導(dǎo)致高胰島素血癥通過胰島素-IGF-I-IGFBPs軸影響腸上皮的增殖、凋亡與分化，乃至CRC的發(fā)生。

5 代謝功能障礙與CRC

新命名的MAFLD將脂肪肝合并代謝功能障礙作為診斷標準之一，規(guī)定存在至少兩項代謝異常風(fēng)險因素者為代謝功能障礙。其中代謝功能障礙包括以下條件：①亞洲人男性和女性腰圍分別≥90 cm和80 cm；②血壓≥130/85 mmHg或接受降血壓藥物治療；③甘油三酯(TG)≥1.7 mmol/L或接受降血脂藥物治療；④男性和女性血漿高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)分別<1.0和1.3 mmol/L或接受調(diào)脂藥物治療；⑤糖尿病前期:空腹血糖5.6～6.9 mmol/L或餐后2 h血糖7.8～11.0 mmol/L或糖化血紅蛋白為5.7%～6.4%；⑥穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)≥2.5；⑦血液超敏C反應(yīng)蛋白>2 mg/L[20]。

5.1 高血壓與CRC 流行病學(xué)研究表明，高血壓可能增加CRC的風(fēng)險[21]。目前高血壓是通過某種機制與腫瘤相關(guān)，還是高血壓本身就是一種致癌的疾病狀態(tài)尚不清楚。

高血壓患者血漿中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平顯著增高，VEGF是一種促血管內(nèi)皮細胞生長因子，具有增加血管通透性、細胞外基質(zhì)變性、促進血管內(nèi)皮細胞遷移、增殖和血管形成等作用,與高血壓所致的內(nèi)皮損傷及小血管生成異常密切相關(guān)。VEGF在腫瘤的生成中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用，是誘導(dǎo)腫瘤新血管生成能力的中心激素[22，23]。另外還有一些研究表明，導(dǎo)致高血壓的關(guān)鍵激素血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)也會刺激VEGF的生成[24]。因此推測高血壓患者AngⅡ水平上升，導(dǎo)致VEGF生成增加，最終通過上述途徑參與腫瘤的發(fā)生。近年來也有針對VEGF的靶向治療藥物在抗腫瘤治療中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[25]。

高血壓參與腫瘤發(fā)生的途徑可能包括誘發(fā)和加重動脈壁的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[26]。在與高血壓相關(guān)的病理生理學(xué)疾病中，氧化應(yīng)激水平的升高被認為在CRC的發(fā)生發(fā)展中尤為重要[27]。氧化應(yīng)激導(dǎo)致機體內(nèi)氧化與抗氧化作用處于一種失衡的狀態(tài)，更傾向于氧化，并產(chǎn)生大量中間產(chǎn)物，可導(dǎo)致DNA損傷，從而產(chǎn)生與CRC發(fā)病有關(guān)的突變[28]。動物實驗顯示[29]，高血壓和非糖尿病大鼠、高血壓和糖尿病大鼠中尿8-OHdG和血清d-ROM水平顯著升高,這與氧化應(yīng)激增加有關(guān)[30]。同時，它們也降低了結(jié)腸上皮中編碼抗氧化酶的GPx和CAT mRNA水平，進一步導(dǎo)致了DNA損傷，乃至CRC的發(fā)生。除了氧化應(yīng)激之外，慢性炎癥的誘導(dǎo)也被認為在肥胖、糖尿病和高血壓相關(guān)的CRC發(fā)生中起著關(guān)鍵作用[31]。動物實驗顯示，高血壓和非糖尿病大鼠結(jié)腸上皮TNF-αmRNA表達和血清COX-2表達水平均顯著升高[29]，而TNF-α和COX-2的失調(diào)在刺激結(jié)直腸腫瘤生長和癌變過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[31，32]。

高血壓可通過血管緊張素等相關(guān)作用機制引起交感神經(jīng)興奮，使腸上皮屏障的通透性增加，引起腸道炎癥反應(yīng)及菌群紊亂[33]。國內(nèi)外研究顯示在CRC患者中腸道微生態(tài)普遍存在菌群紊亂的特點，與正常人群的菌群構(gòu)成和比例存在著明顯差異[34]，提示CRC發(fā)病的一系列過程與腸道菌群紊亂密切相關(guān)。

5.2 血脂異常與CRC MAFLD將血脂中的TG升高和HDL降低納入到診斷標準之中。一項歐洲多國協(xié)作研究表明，血清TG升高與男性CRC發(fā)生風(fēng)險有關(guān)[35]。于珍珍等[36]的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn),高TG、低HDL、低血鈣與結(jié)直腸腫瘤的發(fā)病具有相關(guān)性，TG可能具有促進作用，而HDL和血鈣可能具有保護作用。但是目前血脂與CRC的具體發(fā)病機制尚不清楚，可能與以下方面有關(guān)：①HDL具有抗氧化和抗慢性炎癥的作用，對CRC的發(fā)生發(fā)展起抑制作用[37，38]，HDL水平降低可能會導(dǎo)致CRC發(fā)生。②高TG血癥損傷DNA并促進細胞增殖分裂的途徑可能是誘導(dǎo)胰島素抵抗、使活性氧簇產(chǎn)生增加，從而導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生[39]。

5.3 CRP與CRC MAFLD診斷中將CRP也納入到代謝功能障礙之中。CRP作為炎癥標記物之一，炎癥在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用已經(jīng)得到了廣泛的認可，炎癥可能通過各種途徑增加活性氧的產(chǎn)生、促進微血管的生成、使細胞增殖增加并減少細胞凋亡等最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)病[40]。Nimptsch等[41]研究中，利用多個CRP基因變異檢測CRP與結(jié)腸癌風(fēng)險之間的相關(guān)性時發(fā)現(xiàn)，rs1205、rs3093077基因型與CRP濃度密切相關(guān)，這個研究也證實了CRP水平的升高可能直接導(dǎo)致CRC的發(fā)病。

6 結(jié)語

既往采用“排他式”的方法來診斷NAFLD，NAFLD作為代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，二者常常同時發(fā)生，但是以往并沒有嚴格區(qū)分NAFLD和代謝綜合征之間的關(guān)系，所以到底是代謝綜合征本身促進CRC的發(fā)生發(fā)展，還是NAFLD促進CRC的發(fā)病，目前沒有明確的定論。傳統(tǒng)定義的NAFLD存在著諸多的局限，研究NAFLD與CRC相關(guān)的發(fā)病機制也比較局限，這種疾病定義在一定程度上影響了CRC的預(yù)防、早期篩查、患者的管理以及藥物的研發(fā)。

新命名的MAFLD的定義和診斷標準的提出是一個積極的改變，它更能正確闡述疾病的病理生理學(xué)特征，認識到代謝功能障礙對雙重病因患者的重要影響。MAFLD明確將脂肪肝合并超重/肥胖、2型糖尿病和代謝綜合征之一納入診斷標準，將IR與CRP升高也列入代謝綜合征的診斷中，提升了代謝因素在MAFLD診斷中的地位。在新定義的MAFLD中，脂肪肝合并代謝相關(guān)因素與CRC發(fā)病的關(guān)系脈絡(luò)更加清晰和全面。MAFLD與CRC的發(fā)病關(guān)聯(lián)因素就明確包含了脂肪肝、IR、慢性炎癥、血脂異常、肥胖和2型糖尿病等代謝相關(guān)因素，為后續(xù)研究MAFLD與CRC的共同發(fā)病機制、病理生理以及藥物的研發(fā)提供更重要的依據(jù)。

總之，新命名的MAFLD與CRC的發(fā)生在代謝相關(guān)因素的聯(lián)系更加緊密，應(yīng)考慮MAFLD各風(fēng)險因素納入CRC的常規(guī)篩查及治療后復(fù)查的參考指標，并通過腫瘤科、肝病科、消化科、肛腸科、內(nèi)分泌科、代謝病中心等多學(xué)科的協(xié)作，使CRC的健康宣教、預(yù)防、早期篩查、診斷、治療及預(yù)后評估更加科學(xué)合理。