劉云霄， 竇 婧， 王曉忠

1 新疆醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院， 烏魯木齊 830000; 2 新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院 肝病科， 烏魯木齊 830000

肝纖維化是不同病因引起的慢性肝損傷，其特征是細(xì)胞外基質(zhì)沉積、瘢痕形成及肝臟結(jié)構(gòu)和功能改變，甚至出現(xiàn)肝硬化、肝細(xì)胞癌(HCC)。肝纖維化是全球肝病發(fā)病和死亡的主要原因[1]，因此改善肝纖維化以防止慢性肝病進(jìn)展至關(guān)重要。目前在肝纖維化發(fā)病機(jī)制和臨床方面的相關(guān)研究已取得了穩(wěn)步進(jìn)展，但尚未獲得有效抗纖維化藥物。肝移植仍然是終末期肝病唯一有效的治療手段。

腸道菌群對(duì)于維持正常人體功能發(fā)揮了重要作用，其生態(tài)失調(diào)可引起肝病[2]，且與疾病進(jìn)展有關(guān)。肝纖維化常伴有腸道菌群失調(diào)，且腸道菌群失調(diào)會(huì)加重肝纖維化[3]。肝失疏泄，脾失健運(yùn)是肝纖維化的重要中醫(yī)病機(jī)。在中醫(yī)“調(diào)和肝脾”理論的指導(dǎo)下，以調(diào)控腸道菌群為切入點(diǎn)，深入探討調(diào)和肝脾對(duì)肝纖維化的防治作用，有助于為中西醫(yī)結(jié)合防治肝纖維化提供新的視角。

1 中醫(yī)“肝脾”理論與肝纖維化

肝纖維化屬于中醫(yī)“脅痛”“黃疸”“臌脹”等范疇?！杜R證指南醫(yī)案》言：“肝病治胃，人之所病，為七情、飲食所傷者最多，七情不節(jié)傷于肝，飲食失調(diào)傷于脾胃，故臨證中肝與脾胃之病獨(dú)多”?！督饏T要略》載：“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”。本病多因外感六淫、飲食不節(jié)、情志所傷等，導(dǎo)致肝失疏泄、脾失健運(yùn)，土雍木郁或土虛木乘。

《素問》曰：“脾、胃、大腸、小腸……倉(cāng)廩之本……通于土氣”?！鹅`樞》云：“大腸小腸皆屬于胃”。中醫(yī)“脾胃”的功能與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)消化系統(tǒng)功能相似，包括大小腸的功能?！短绞セ莘健费裕骸捌⑽刚?，水谷之精，化為氣血，氣血充盛，營(yíng)衛(wèi)流通，潤(rùn)養(yǎng)身形，榮于肌肉也”，腸道菌群是人體胃腸道功能的重要組成部分，隸屬于腸肝軸。其參與食物消化、吸收、排泄等，與“中焦如漚”的作用相一致。《醫(yī)學(xué)入門》曰：“肝與大腸相通，脾與小腸相通”；肝主疏泄，協(xié)調(diào)二便，大腸“傳導(dǎo)之官”，依賴肝之疏泄，故肝失疏泄，影響腸道菌群，中醫(yī)“肝與大腸相通”與現(xiàn)代“腸肝軸”學(xué)說相符合。

由此可見，肝主疏泄與脾主運(yùn)化在維持腸道微生態(tài)平衡中發(fā)揮重要作用。基于腸肝軸理論，通過調(diào)和肝脾能有效治療肝纖維化，這與腸道菌群方面密切相關(guān)，從而為調(diào)和肝脾法治療肝纖維化奠定現(xiàn)代理論基礎(chǔ)。

2 腸道菌群與肝纖維化

2.1 腸道菌群的生理功能 腸道菌群是腸肝軸的一部分，釋放出大量的代謝物。飲食、生活習(xí)慣、環(huán)境因素、感染等原因都會(huì)引起腸道菌群失調(diào)[4]。例如，提高支鏈氨基酸和植物蛋白的攝入量[5]，增加膳食纖維攝入量[6]，通過抗生素、益生元或益生菌等[7]，調(diào)節(jié)腸道菌群，改善腸道菌群失調(diào)，誘導(dǎo)其“再生”，進(jìn)而延緩肝病的進(jìn)展。反之，大量飲酒[8]、高脂肪飲食[9]、牙周炎[10]等會(huì)引起腸道微生物易位增加，菌群失調(diào)，加重肝病進(jìn)展。腸道菌群介導(dǎo)參與機(jī)體新陳代謝，如營(yíng)養(yǎng)和能量代謝、維持腸道黏膜屏障結(jié)構(gòu)的完整性、免疫調(diào)節(jié)和防止微生物病原體[11]。腸道菌群失調(diào)在肝纖維化的進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用。肝纖維化患者伴隨腸道菌群失調(diào)，腸道菌群失調(diào)擾亂腸道生態(tài)系統(tǒng)，導(dǎo)致有益細(xì)菌喪失或潛在致病菌增加，長(zhǎng)期改變又會(huì)加重肝臟炎癥和纖維化[12]。

2.2 腸肝軸與肝纖維化 腸肝軸是指肝臟和腸道之間的解剖和功能關(guān)系，通過膽道、門靜脈和體循環(huán)，使腸道生產(chǎn)物直接運(yùn)輸?shù)礁闻K，肝臟又反饋到腸道，二者相互影響。腸道內(nèi)有超過100萬億微生物，通過腸肝軸易位到血液中，誘導(dǎo)肝臟炎癥、纖維化，增加肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)，甚至發(fā)生HCC[13]。肝病會(huì)受到腸道細(xì)菌及其代謝物等各種腸道因素的強(qiáng)烈影響。而腸道生態(tài)失調(diào)和腸道屏障功能障礙都通過腸肝軸的異常調(diào)節(jié)導(dǎo)致慢性肝病[14]。腸肝軸在肝臟穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而腸肝軸斷裂主要包括腸道微生物群改變和腸道屏障損傷[15]。腸道微生物的失衡會(huì)引起細(xì)菌易位及其產(chǎn)物增加，出現(xiàn)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致肝損傷甚至肝纖維化。肝纖維化期間的病理生理學(xué)變化，如免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)，影響腸道穩(wěn)態(tài)[5]。腸肝軸學(xué)說促進(jìn)了肝纖維化診斷、預(yù)后和治療方式的發(fā)展。

2.3 通過腸道菌群調(diào)控肝纖維化 肝纖維化是一個(gè)動(dòng)態(tài)、可逆的過程，為抗肝纖維化機(jī)制研究和臨床治療提供了新路徑。在各種慢性肝病中，腸道細(xì)菌過度生長(zhǎng)和生態(tài)失調(diào)是中心事件[16]。腸道微生物群譜隨著纖維化的進(jìn)展而變化。腸道微生物群是預(yù)測(cè)肝纖維化的一種潛在生物標(biāo)志物，具有很高的診斷價(jià)值[17]。通過調(diào)節(jié)腸道微生物群來糾正生態(tài)失調(diào)可能會(huì)改變疾病的進(jìn)程，故腸道菌群在預(yù)防和治療肝纖維化方面起著重要作用。越來越多的研究表明，腸道微生物群移植能夠緩解生態(tài)失調(diào)所誘發(fā)的肝纖維化[18]。益生菌[19]恢復(fù)腸道微生物群，延緩肝損傷和纖維化。實(shí)驗(yàn)證明，中藥單體靶向調(diào)節(jié)腸道菌群，如姜黃提取物姜黃酚[20]，丹參、靈芝等提取物熊果酸[21]，連翹提取物連翹苷A[22]、連翹脂素[23]，均能調(diào)節(jié)腸道菌群和代謝物，維持腸道微生態(tài)穩(wěn)態(tài)，抑制肝臟炎癥，保護(hù)肝細(xì)胞，改善肝纖維化。

3 中醫(yī)“肝脾”與腸道菌群

3.1 肝主疏泄，調(diào)暢情志與腸道菌群 肝與大腸相通，肝主疏泄，助大腸傳導(dǎo)，肝主藏血，供大腸營(yíng)養(yǎng)，金木交合，相互影響。腸道菌群是居住在腸道中的各種微生物，故肝主疏泄與腸道菌群關(guān)系密切?！端貑枴罚骸案握?，將軍之官，謀慮出焉”“百病生于氣也”，說明肝失疏泄，氣機(jī)受阻，情志異常，臨床表現(xiàn)為郁證、臟躁、厥證、癲狂等精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病。神經(jīng)精神疾病主要通過下丘腦-垂體-腎上腺軸或神經(jīng)元產(chǎn)生信號(hào)，釋放經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)來調(diào)節(jié)腸道微生物群組成[24]。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)[25]分析了患有重度抑郁癥、雙相情感障礙、精神病等成年人群中的腸道微生物，發(fā)現(xiàn)抗炎細(xì)菌的消耗和促炎細(xì)菌的富集。

通過腸道微生物相關(guān)的干預(yù)措施，用于治療多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病[26]。研究[27]表明，益生菌可改善焦慮、認(rèn)知、神經(jīng)活動(dòng)、壓力和信號(hào)傳導(dǎo)。膳食菊粉[28]調(diào)節(jié)腸道微生物群，改善行為異常，減少神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元損傷。臨床上聯(lián)合疏肝解郁方藥[29]治療精神分裂，提高患者認(rèn)知功能和依從性，減少不良反應(yīng)?！夺t(yī)貫》云：“予以一方治其木郁，而諸郁皆因而愈。一方日何？逍遙散是也”。逍遙散是疏肝解郁的代表方，通過調(diào)控腦腸肽在中樞與外周分布及腸道菌群異常，改善慢性應(yīng)激狀態(tài)下的大腦與胃腸功能[30]。

3.2 脾主運(yùn)化，化生精微與腸道菌群 《素問》載：“脾者土也，治中央，……土者，生萬物而法天地”。土生萬物，“中央土以灌四傍”，脾主運(yùn)化水谷精微，“脾為后天之本，氣血化生之源”，避免“人絕水谷則死”?！鹅`樞》亦言：“小腸手太陽(yáng)之脈，起于小指之端，……，脾足太陰之脈，起于大指之端，……，其支者：復(fù)從胃，別上膈，注心中”。小腸經(jīng)與脾經(jīng)交會(huì)互通，共同參與腸道正常運(yùn)行。腸道是人體消化的主要器官，含有各種消化酶，可將營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)分解成可被吸收和利用的形式，維持機(jī)體新陳代謝的穩(wěn)態(tài)。腸道菌群寄居在小腸、大腸內(nèi)，是宿主的代謝器官，觀察其變化反映中醫(yī)脾的功能狀態(tài)，即腸道菌群是中醫(yī)脾“象”的一個(gè)表現(xiàn)。但“脾胃受傷，則水反為濕，谷反為滯，精華之氣不能輸化，乃致合污下降而瀉痢作矣”(《景岳全書》)，脾失健運(yùn)，則腹痛腸鳴、腹瀉等，這與腸道菌群失調(diào)后出現(xiàn)的癥狀相類似。故腸道菌群是中醫(yī)脾胃實(shí)現(xiàn)功能的生物學(xué)基礎(chǔ)。《靈樞》又云：“脾臟虛則四肢不用，五臟不安”，《脾胃論》載：“百病皆由脾胃衰而生也”。脾虛證患者因腸道菌群的結(jié)構(gòu)改變、腸道功能紊亂，腸道中的常居菌大量排出，加重腸道菌群失調(diào)[31]。因此“脾虛”與腸道菌群失調(diào)相關(guān)。通過糾正“脾虛”，可以調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)胃和中的中藥成分，如米糠酚[32]、小麥胚球蛋白[33]；健脾益氣的中藥提取物，如人參提取物[34]；健脾利濕的代表方，如二陳湯[35]，上述均能增加腸道菌群多樣性，調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，對(duì)腸道菌群失衡具有扶植效應(yīng)。

4 調(diào)和肝脾干預(yù)腸道菌群實(shí)現(xiàn)抗肝纖維化

《血證論》曰：“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴肝木之氣以疏泄之而水谷乃化，設(shè)肝之清陽(yáng)不升，則不能疏泄水谷，滲泄中滿之癥在所難免”。肝得脾運(yùn)化之功，疏泄方能正常；脾得肝疏泄之力，運(yùn)化方能得健。《程杏軒醫(yī)案輯錄》載：“木雖生于水，然江河湖海無土之處，則無木生，是故樹木之枝葉萎悴，必由土氣之衰，一培其土，……木欣欣向榮矣”。無土則木不生，脾虛失運(yùn)，肝體乏源，影響肝之生理功能，且脾虛又易受肝之所乘，進(jìn)一步加重肝脾不調(diào)，病理上則易出現(xiàn)肝病及脾、脾病傷肝、肝脾同病。

肝主疏泄與脾主運(yùn)化，在維持腸道微生態(tài)平衡中發(fā)揮重要作用。腸道微生態(tài)失衡可能是肝失疏泄、脾失健運(yùn)的微觀表現(xiàn)，是肝脾同病的病理基礎(chǔ)。臨床上多表現(xiàn)為肝郁脾虛證：脅肋脹滿疼痛，胸悶善太息，納呆食少，神疲乏力，大便不實(shí)或溏瀉。肝纖維化常伴有腸道菌群失調(diào)，且腸道菌群失調(diào)會(huì)加重肝纖維化，恢復(fù)腸道屏障功能可減少肝臟炎癥和纖維化。中醫(yī)藥從“肝脾”角度論治，在一定程度上調(diào)節(jié)腸道菌群，改善肝纖維化相關(guān)癥狀與指標(biāo)，以達(dá)到治療肝纖維化的目的。從調(diào)治腸道菌群出發(fā)治療肝纖維化是中醫(yī)“調(diào)和肝脾”理論的深刻體現(xiàn)。研究表明，肝爽顆粒疏肝健脾；茵梔黃口服液[36]清熱利濕，疏肝利膽；加味茵陳五苓散[37]清肝膽濕熱，健脾利濕；燈盞生脈膠囊[38]健脾益氣，柔肝養(yǎng)陰。上述方藥圍繞“調(diào)和肝脾”，具有疏肝健脾之功。研究發(fā)現(xiàn)，它們能恢復(fù)腸道菌群正常結(jié)構(gòu)，改善腸道菌群失調(diào)，調(diào)整腸肝軸的生態(tài)失調(diào)，減少氧化應(yīng)激和炎癥，發(fā)揮抗纖維化作用。基于恢復(fù)腸道菌群，是“調(diào)和肝脾”抗肝纖維化的重要作用機(jī)制之一。立足“調(diào)和肝脾”，調(diào)整腸道菌群紊亂，是治療肝纖維化的關(guān)鍵。

5 結(jié)語(yǔ)

調(diào)和肝脾是中醫(yī)“和法”應(yīng)用于臨床具體化的表現(xiàn)，源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》《傷寒論》?！爸沃薪谷绾猓瞧讲话病?，肝脾同居中焦，調(diào)和肝脾，疏肝健脾，氣機(jī)調(diào)達(dá)，氣血調(diào)和，其病乃愈。肝脾失和是以肝失疏泄、脾失健運(yùn)為核心病機(jī)，影響中焦氣機(jī)，氣機(jī)不暢而五臟均受影響，人失安和。需通過“調(diào)和肝脾”，方能恢復(fù)“安和”狀態(tài)。

中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雖然是不同的醫(yī)學(xué)體系，但是兩者都從不同的角度詮釋胃腸道對(duì)于肝病的重要性，胃腸道的腸道菌群與肝纖維化密切相關(guān)。腸肝軸主要通過調(diào)節(jié)腸道菌群，將胃腸道功能與肝纖維化緊密相連。腸道菌群是肝脾失調(diào)導(dǎo)致肝纖維化發(fā)生的一個(gè)重要媒介。同時(shí)，腸道菌群生態(tài)平衡是中醫(yī)學(xué)“調(diào)和肝脾”的一個(gè)重要途徑。換言之，在腸道菌群與肝纖維化找到了中西醫(yī)結(jié)合的契合點(diǎn)——通過用“調(diào)和肝脾”法治療，從而為中醫(yī)藥治療肝纖維化提供參考和依據(jù)。研究“調(diào)和肝脾”調(diào)節(jié)腸道菌群平衡防治肝纖維化的潛在可能，將成為肝纖維化的新靶點(diǎn)，為臨床從“肝脾同調(diào)”防治肝纖維化提供科學(xué)依據(jù)。綜上所述，“調(diào)和肝脾”從根本上調(diào)整腸道菌群，抑制肝纖維化，無論從西醫(yī)還是中醫(yī)的角度，都具有高度的科學(xué)性，是探索中西醫(yī)結(jié)合抗纖維化的重大突破。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉云霄負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，撰寫論文；竇婧參與論文修改；王曉忠負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。