孟文靜，佟仲生

0 引言

乳腺癌目前成為全球發(fā)病率第一的惡性腫瘤，20%～30%的乳腺癌組織中人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）過表達(dá)，HER2陽性乳腺癌預(yù)后差，抗HER2靶向治療成為改善該型乳腺癌預(yù)后的主要治療方式。近年來發(fā)現(xiàn)HER2激活性突變同樣是部分乳腺癌和其他惡性腫瘤的驅(qū)動基因。2016年對5 605例晚期乳腺癌進(jìn)行DNA測序分析發(fā)現(xiàn)138例HER2突變，占比2.4%[1]。乳腺癌中，HER2突變常常發(fā)生在沒有HER2擴(kuò)增的情況下，與預(yù)后較差相關(guān)。復(fù)發(fā)性HER2突變可促進(jìn)雌激素受體陽性乳腺癌的內(nèi)分泌治療耐藥發(fā)生，也參與到HER2擴(kuò)增型乳腺癌的抗HER2治療耐藥，目前可通過HER2酪氨酸激酶抑制劑靶向治療。隨著對HER2驅(qū)動基因突變的深入認(rèn)識，乳腺癌治療策略從基于病理學(xué)結(jié)果的治療模式轉(zhuǎn)變?yōu)榛诜肿犹卣鞯闹委熌Ｊ剑@些進(jìn)展使乳腺癌的伴隨診斷成為臨床決策的新標(biāo)準(zhǔn)之一，因此HER2突變將成為HER2靶向治療的新方向，本文就該領(lǐng)域研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 HER2基因突變的臨床前研究

2005年在非小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)HER2第20號外顯子YVMA插入突變[2]。2006年，Wang等證實(shí)該突變是一種肺癌驅(qū)動突變[3]。HER2激酶結(jié)構(gòu)域突變導(dǎo)致HER2和EGFR的構(gòu)成性磷酸化和激活，并對EGFR酪氨酸激酶抑制劑產(chǎn)生抗性。盡管這種改變對EGFR酪氨酸激酶抑制劑耐藥，曲妥珠單抗和拉帕替尼對轉(zhuǎn)導(dǎo)突變基因的人正常乳腺上皮細(xì)胞MCF10A仍然有效。Bose等[4]后來用同樣方法研究13種額外的HER2突變的影響，使用相同模型。他們發(fā)現(xiàn)，三個突變（R678Q、I767M和Y835F）未發(fā)揮功能效應(yīng)，而其他包括HER2 G309A、L755S、D769H/Y、V777L、P780_781insGSP、V842I和R896Q導(dǎo)致HER2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng)。與HER2野生型轉(zhuǎn)導(dǎo)的對照組相比，HER2突變型腫瘤細(xì)胞增殖速度增加。HER2 L755S突變是乳腺癌中最常見的突變，誘導(dǎo)出一種弱致癌性表型。生物信息學(xué)模型研究表明，拉帕替尼未能與L755S突變結(jié)合，在蛋白層面存在構(gòu)象阻礙，因此L755S突變體對拉帕替尼產(chǎn)生耐藥；而奈拉替尼作為一種不可逆酪氨酸激酶抑制劑對多數(shù)HER2突變?nèi)橄侔┚^敏感[4]。曲妥珠單抗對HER2突變體活性研究表明曲妥珠單抗可有效降低腫瘤細(xì)胞克隆形成，但未顯示出細(xì)胞毒作用。對臨床前模型和乳腺癌患者的研究表明，HER2突變可限制荷瘤個體對曲妥珠單抗和拉帕替尼在HER2擴(kuò)增乳腺癌的敏感度。然而，同時存在HER2基因突變和擴(kuò)增的乳腺癌對奈拉替尼單藥治療仍然敏感[5]。Ma等對72例轉(zhuǎn)移性乳腺癌血漿樣本和腫瘤組織進(jìn)行二代測序，觀察到兩例HER2突變（患者1攜帶S310F和V777L突變，患者2攜帶778insGSP突變）對曲妥珠單抗聯(lián)合依維莫司治療產(chǎn)生持久部分緩解。同時體外實(shí)驗(yàn)表明，過表達(dá)這些HER2突變體（S310F、V777L、778insGSP和L755S）的T47D和MCF-7細(xì)胞對依維莫司聯(lián)合HER2靶向治療敏感，為HER2突變患者提供一種新的治療選擇[6]。Kalra等在HER2 L755S MCF-7細(xì)胞模型和攜帶HER2 G778_P780dup突變的PDX模型中觀察到波齊替尼抑制腫瘤生長、減少多臟器轉(zhuǎn)移、抑制mTOR活化的作用優(yōu)于奈拉替尼，為波齊替尼治療HER2突變轉(zhuǎn)移性乳腺癌提供依據(jù)[7]。

2 HER2基因突變與乳腺癌治療耐藥的相關(guān)性

乳腺癌中約70%HER2突變是在轉(zhuǎn)移性雌激素受體（ER）陽性腫瘤中發(fā)現(xiàn)的，表明HER2突變的出現(xiàn)可能代表了對內(nèi)分泌治療的一種獲得性耐藥機(jī)制[8]。因此，使用抗HER2藥物可能部分恢復(fù)腫瘤對內(nèi)分泌治療的敏感度。支持這一假說的另一項(xiàng)臨床研究顯示，HER2突變（L755S和V777L）可過度激活PI3K/AKT/mTOR通路，加入奈拉替尼、阿培利司或依維莫司可恢復(fù)氟維司群在HER2突變的乳腺癌細(xì)胞中的敏感度。奈拉替尼+依維莫司+氟維司群的三聯(lián)療法可以更有效地抑制腫瘤生長，從而實(shí)現(xiàn)在V777L HER2突變?nèi)橄侔┊惙N移植的臨床前模型中誘導(dǎo)腫瘤完全消退[8]。

HER2基因突變與激素受體陽性乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥在細(xì)胞水平得以進(jìn)一步證實(shí)。利用ER陽性的MCF-7乳腺癌細(xì)胞和異種移植的同源性異位表達(dá)HER2突變基因，出現(xiàn)了兩個位于激酶域的激活性HER2突變（L755S和V777L），發(fā)現(xiàn)MCF-7細(xì)胞對內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥[8]。有研究在8例ER陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌轉(zhuǎn)移性活檢中也發(fā)現(xiàn)了同樣突變，作為在內(nèi)分泌治療（如芳香化酶抑制劑）的選擇性壓力下獲得的突變[9]。通過將氟維司群與不可逆的HER2激酶抑制劑奈拉替尼相結(jié)合，可以克服內(nèi)分泌治療耐藥[10]。這些數(shù)據(jù)表明，在接受內(nèi)分泌治療的轉(zhuǎn)移性ER陽性乳腺癌中，HER2突變的發(fā)生率可能會增加，這些突變是轉(zhuǎn)移性乳腺癌對內(nèi)分泌治療獲得性耐藥的一種獨(dú)特機(jī)制，可以通過使用不可逆的HER2抑制劑治療來解決?？偟膩碚f，ER陽性/HER2突變的患者將從HER2靶向與內(nèi)分泌聯(lián)合治療獲益，以促進(jìn)ER陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌有更好治療效果[10]。

對于目前發(fā)現(xiàn)的體細(xì)胞HER2突變[11]，除D769H突變外，尚無對帕妥珠單抗敏感或耐藥的數(shù)據(jù)。攜帶S310F、S310Y、R678Q、D769H、I767M或V777L的HER2陽性患者成為HER2靶向治療的潛在良好候選者，由于對目前的藥物治療敏感，可能有良好的結(jié)果，但V777L對曲妥珠單抗的影響數(shù)據(jù)不確定。L755S或D769Y的患者也可能從奈拉替尼或阿法替尼治療中獲益。相反，體細(xì)胞突變L755S、V842I、K753I或D769Y的患者似乎不能從曲妥珠單抗獲益。在攜帶L755S、V842I和K753I突變的患者中，拉帕替尼也出現(xiàn)類似負(fù)面結(jié)果。L755S和V777L突變作為ER陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌獲得性耐藥的一種獨(dú)特機(jī)制出現(xiàn)，通過聯(lián)合氟維司群和不可逆抑制劑奈拉替尼來克服。此外，帶有L755S和V777L的轉(zhuǎn)移性乳腺癌HER2陽性患者可受益于一種新的TKI波齊替尼的治療，該療法正處于臨床試驗(yàn)二期。臨床研究表明，攜帶上述HER2突變的HER2陰性乳腺癌可從HER2靶向治療中獲益[11]。在未來的研究中，需要考慮患者不同的突變組合以及用不同的藥物組合治療。

2021年一項(xiàng)研究[12]發(fā)現(xiàn)，HER2激活性突變推動部分乳腺癌和其他惡性腫瘤生長，并且往往與HER3錯義突變同時發(fā)生。HER2酪氨酸激酶抑制劑奈拉替尼已顯示出對HER2突變腫瘤的臨床活性。計(jì)算模型預(yù)測顯示經(jīng)常出現(xiàn)的HER3E928G激酶結(jié)構(gòu)域突變增強(qiáng)了HER2/HER3的親和力，減少HER2與奈拉替尼結(jié)合。突變體HER2/HER3共表達(dá)增強(qiáng)HER2/HER3和PI3K/AKT轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活，導(dǎo)致腫瘤增殖、侵襲性增強(qiáng)，對HER2靶向治療耐藥性提高；通過聯(lián)合PI3Kα抑制劑的治療可以逆轉(zhuǎn)HER2靶向治療耐藥性。這項(xiàng)研究表明HER3突變有可能導(dǎo)致奈拉替尼耐藥。SUMMIT臨床試驗(yàn)同樣支持這一結(jié)論：同時具有HER2/HER3突變的患者對奈拉替尼治療反應(yīng)不佳[13-14]。

3 HER2基因突變的相關(guān)病例報道

第1篇HER2突變?nèi)橄侔┑牟±龍蟮腊l(fā)表于2014年[15]：一例58歲三陰性炎性乳腺癌女性，在接受多種標(biāo)準(zhǔn)化療后，未發(fā)現(xiàn)HER2基因擴(kuò)增，通過NGS檢測到兩個HER2基因突變（V777L和S310F），該患者在使用拉帕替尼和曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的治療后，病情穩(wěn)定6個月。另有研究報道一例43歲ER陽性HER2陰性、HER2突變（L755S）的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，接受奈拉替尼單藥治療，療效評價PR，維持11個月[16]。再次進(jìn)展后，改行奈拉替尼聯(lián)合卡培他濱治療仍然有效，療效評價PR，維持6個月。另外一例HER2（D769H）突變的轉(zhuǎn)移性HER2陰性乳腺癌患者年齡72歲，經(jīng)過曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療后療效評價PR[17]。

4 HER2基因突變的臨床研究

Ⅱ期MutHER試驗(yàn)[18]評估奈拉替尼在HER2突變、HER2未擴(kuò)增轉(zhuǎn)移乳腺癌中的療效，31%患者觀察到臨床獲益率（CBR）：1例CR，1例PR，3例SD>24周，中位PFS為16周[19]。Yi等[20]的一項(xiàng)單臂、前瞻性的Ⅱ期研究（NCT03412383）結(jié)果顯示，8.9%（105/1 184）的患者檢測到HER2突變。HER2擴(kuò)增陽性患者的突變頻率高于HER2擴(kuò)增陰性患者（19.5%vs.4.8%,P<0.001）。多變量Cox回歸分析表明，與HER2野生型患者相比，HER2突變患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）更短（4.7vs.11.0月，HR=2.65，95%CI: 1.25～5.65，P=0.011）。10例HER2基因擴(kuò)增陰性、突變陽性的患者接受吡咯替尼單藥治療，中位PFS為4.9個月，客觀反應(yīng)率（完全反應(yīng)+部分反應(yīng)）為40.0%，臨床獲益率（完全反應(yīng)+部分反應(yīng)+24周內(nèi)疾病穩(wěn)定）為60%?？傊琀ER2基因突變分析對識別HER2擴(kuò)增陽性患者的曲妥珠單抗耐藥性的生物標(biāo)志物有潛在作用。患有HER2突變、非擴(kuò)增的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者可能會從吡咯替尼中獲益。

SUMMIT是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、國際多中心Ⅱ期籃式研究（NCT01953926），旨在探索奈拉替尼作為單一療法或與其他療法聯(lián)合治療HER（EGFR、HER2）突變陽性實(shí)體瘤參與者的療效和安全性[21]。2022年ASCO會議繼續(xù)報道SUMMIT研究結(jié)果[22]：奈拉替尼（N）聯(lián)合氟維司群（F）和曲妥珠單抗（T）（N+F+T）治療HR陽性/HER2陰性、HER2突變型轉(zhuǎn)移性乳腺癌臨床獲益尚可。報告了N+F+T隊(duì)列中45例的療效，以及10例在F（n=6）或F+T（n=4）上疾病進(jìn)展并交叉到N+F+T的患者。45例N+F+T患者的HER2等位基因變異（患者可能有>1個突變）和ORR分別為V777L（n=6,50%）、L755S/P（n=15,40%）、S310F（n=4,50%）、20號外顯子插入（n=11,36%）、其他KD錯義（n=6,33%）、TMD錯義（n=2,0）和19號外顯子缺失（n=1,0）。N+F+T是一個很有前途的組合，適用于之前接觸過CDK4/6抑制劑、HR陽性/HER2突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

5 結(jié)論

HER2陰性乳腺癌通常被認(rèn)為不適用HER2靶向治療。目前研究表明功能激活的HER2突變可能以類似于HER2基因擴(kuò)增的方式驅(qū)動和維持乳腺癌細(xì)胞惡性生物學(xué)行為，HER2突變可同樣賦予乳腺癌對HER2靶向治療敏感度。一些HER2突變型比野生型具有更強(qiáng)的酪氨酸激酶活性，表明HER2可能在未擴(kuò)增或過度表達(dá)的情況下被激活。不管HER2是否過度表達(dá)或擴(kuò)增，具有HER2突變的乳腺癌仍可對HER2靶向治療產(chǎn)生反應(yīng)。由于HER2突變非常罕見，HER2突變?nèi)橄侔┑呐R床和病理特征，如激素受體狀態(tài)、組織學(xué)分級和轉(zhuǎn)移情況等，仍然未有很好的定義，需進(jìn)一步深入研究。