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        人工智能在泌尿系腫瘤病理研究中的應用進展

        2023-04-05 11:02:25倪鑫淼楊瑞陳志遠劉修恒
        腫瘤防治研究 2023年2期
        關鍵詞:膀胱癌前列腺癌病理

        倪鑫淼,楊瑞,陳志遠,劉修恒

        0 引言

        常見的泌尿系腫瘤包括腎細胞癌、腎盂癌、輸尿管癌、膀胱癌、尿道癌、前列腺癌等。2020年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,泌尿系腫瘤發(fā)病人數(shù)約占癌癥總人數(shù)的13%,排名前三位的分別是:前列腺癌(7.3%)、膀胱癌(3%)、腎細胞癌和腎盂癌(2.2%)[1]。目前,泌尿系腫瘤的診斷方法以影像學檢查、內(nèi)窺鏡檢查和病理檢查為主,其中病理檢查被譽為腫瘤診斷的“金標準”。然而,以玻片為中心的傳統(tǒng)病理檢查存在病理醫(yī)生缺乏、操作時間長等問題,且腫瘤內(nèi)部存在異質(zhì)性,病變有時不典型,病理醫(yī)生的診斷具有一定的主觀性。數(shù)字病理即病理切片數(shù)字化的出現(xiàn),使得通過計算機對病理圖像進行處理和分析成為可能,加快了傳統(tǒng)病理檢查向著數(shù)字化、自動化、可量化方向發(fā)展。

        近年來,人工智能在醫(yī)學中發(fā)展迅速,尤其是在圖像識別任務中取得顯著成果,從卷積神經(jīng)網(wǎng)絡到變分自動編碼器等方法在醫(yī)學圖像分析領域得到廣泛應用[2]。人工智能在病理學領域的研究也取得了諸多進展,如對乳腺癌進行分類,并估計其浸潤程度、轉(zhuǎn)移及HER2表達情況;區(qū)分前列腺組織的良惡性,并預測前列腺癌的Gleason評分;作為細胞病理的輔助診斷對宮頸液基薄層細胞進行TBS(The Bethesda system)診斷等[3]。然而,人工智能仍存在諸多不足,限制了其在臨床的應用。本文將就人工智能及其在泌尿系腫瘤病理研究中的應用進展作一綜述。

        1 人工智能概述

        機器學習提供了一種技術,通過處理可用數(shù)據(jù)和最大化與問題相關的性能標準來自動構建一種反映這一復雜關系的計算模型。訓練有素的模型可以為如何將輸入變量映射到輸出提供新的見解,并可用于預測不屬于訓練數(shù)據(jù)的新輸入值[4]。深度學習是機器學習的子集,通過多層非線性神經(jīng)網(wǎng)絡組合低層特征形成更加復雜抽象的高層特征,以發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)的分布式特征表示[5]。與傳統(tǒng)的機器學習相比,深度學習能容納更豐富的語義信息,實現(xiàn)更好的性能,且不依賴特征處理,減少了人為設計特征的不完備性。機器學習和深度學習通常分為監(jiān)督學習和非監(jiān)督學習。其中,監(jiān)督學習是病理研究中主要使用的機器學習,主要解決分類和回歸模型問題,其利用學習目標已知的特征和期望的結果來識別數(shù)據(jù)集中目標之間的聯(lián)系。然而,由于缺乏具有代表性的注釋數(shù)據(jù)集,監(jiān)督學習的準確性往往欠佳,且病理研究中的大部分數(shù)據(jù)都沒有標簽,創(chuàng)建大型注釋數(shù)據(jù)集是一個耗時費力的過程。與之相比,非監(jiān)督學習可以在少量甚至無學習目標類別信息的情況下,通過大量樣本數(shù)據(jù)分析來識別和確定目標之間潛在的模式。病理研究中常用的非監(jiān)督學習包括聚類、自動編碼器和生成對抗網(wǎng)絡。當有大量未注釋的數(shù)據(jù)可用但注釋數(shù)據(jù)有限時,聚類可以將注釋數(shù)據(jù)中的標簽傳遞給數(shù)據(jù)集中剩余的未注釋數(shù)據(jù)。自動編碼器可以在一個大的未注釋數(shù)據(jù)集中訓練網(wǎng)絡以提取數(shù)據(jù)的隱含特征,并將學習到的新特征輸入到監(jiān)督學習模型中,起到特征提取器的作用。生成對抗網(wǎng)絡可以通過生成大量的合成數(shù)據(jù)和染色歸一化、染色轉(zhuǎn)移等處理提高分類和分割算法性能[6]??傊?,與監(jiān)督學習相比,非監(jiān)督學習更接近人類智力,在病理研究中展現(xiàn)出巨大的發(fā)展?jié)摿?,有望加速實現(xiàn)自主病理圖像分析[7]。

        2 人工智能在前列腺癌病理研究中的應用

        前列腺癌是世界男性發(fā)病率第二位的惡性腫瘤,死亡率居男性癌癥第五位,歐美發(fā)達國家發(fā)病率居首位[1]。Gleason評分是目前臨床應用最廣泛的組織學評價前列腺癌的分級系統(tǒng),是前列腺癌治療和預后的重要指標之一,其根據(jù)低倍鏡下觀察到的腺體組織結構將前列腺癌分為5級,對超過50%的主要形態(tài)等級(A)和超過5%次要形態(tài)等級(B)進行評分,表示為A+B=C,評分(C)越高,癌細胞越容易生長和擴散。為了更好地反映前列腺癌患者的預后情況,約翰·霍普金斯醫(yī)院研究人員在2013年提出了新的Grade Group分級系統(tǒng),其根據(jù)患者預后情況將不同Gleason評分的前列腺癌分成五組,即Grade Group 1=Gleason≤6,Grade Group 2=Gleason 3+4=7,Grade Group 3=Gleason 4+3=7,Grade Group 4=Gleason 8,Grade Group 5=Gleason 9和10[8]。然而,Gleason評分是基于腫瘤形態(tài)學的主觀鏡檢,重復性差,Grade Group分級基于Gleason評分,存在同樣的問題。不同醫(yī)生對前列腺癌分級的差異可能導致前列腺癌患者的過度治療或治療不足,從而影響患者的生存率、生活質(zhì)量和醫(yī)療費用。因此,開發(fā)客觀可重復的前列腺癌自動診斷和分級系統(tǒng)成為了醫(yī)學人工智能領域的研究熱點。

        最初研究者們開發(fā)了一系列用于前列腺癌自動Gleason評分的計算機輔助設計系統(tǒng)(computer aided design,CAD),這些系統(tǒng)專注于處理簡單的二元分類任務,結果缺乏驗證。發(fā)展到今天,CAD系統(tǒng)已經(jīng)可以自動識別腺體幾乎所有的結構、管腔,甚至細胞,但與之相比,深度學習在前列腺癌自動診斷和分級方面的表現(xiàn)更加出色[9]。早期深度學習模型數(shù)據(jù)主要來源于根治性前列腺切除術后標本,例如,Nir等[10]利用標本的組織微陣列(tissue microarray,TMA)開發(fā)了基于U-Net的深度學習模型,該模型對標本組織良惡性檢測的準確性為92%,對低級別(Gleason 3)和高級別(Gleason≥4)前列腺癌分類的準確性為78%。類似的,Arvaniti等[11]利用標本的TMA開發(fā)基于VGG-16、Inception-V3、ResNet-50、DenseNet-121和MobileNet的深度學習模型,報告了良性58%、Gleason 3級75%、Gleason 4級86%、Gleason 5級58%的分類準確性。此外,Nagpal等[12]利用標本的全視野數(shù)字病理切片(whole slide imaging,WSI)開發(fā)了一個基于InceptionV3和TensorFlow的深度學習模型,以病理學家結果為參考標準,該模型Gleason評分的準確性達70%,明顯高于普通病理醫(yī)生(61%,P=0.002)。

        前列腺穿刺活檢是目前確診前列腺癌最可靠的診斷方法[13]。與根治性前列腺切除術后標本相比,前列腺穿刺活檢組織較少,為組織學檢查提供的背景更小,使用人工智能自動診斷和分級的難度更大。Lucas等[14]利用38例患者的96張前列腺活檢WSI開發(fā)了一個基于Inception V3的深度學習模型,其對穿刺組織良惡性檢測的準確性為92%,對Gleason≤3和Gleason≥4前列腺癌分級的準確性為90%。Kott等[15]利用25例患者的85張前列腺穿刺活檢病理切片開發(fā)了一個基于ResNet的深度學習模型,該模型區(qū)分穿刺組織良惡性的準確性為91.5%,并且對良性前列腺組織和Gleason 3、4、5級的前列腺癌進行了更加詳細的劃分,準確性為85.4%。此后,研究者們使用更大的數(shù)據(jù)集不斷優(yōu)化深度學習性能,并將它們的表現(xiàn)與病理醫(yī)生比較。Strom等[16]利用976例患者的6 682張前列腺穿刺活檢WSI開發(fā)了一個基于InceptionV3的深度學習模型,該模型在穿刺組織良惡性檢測方面的ROC曲線下面積(AUC)為0.997(95%CI:0.994~0.999),在Gleason評分方面的kappa值為0.62,達到了病理醫(yī)生的水平(0.60~0.73)。Bulten等[17]利用1 273例患者的5 759張前列腺穿刺活檢病理切片開發(fā)了一個基于U-Net的深度學習模型,在組織良惡性檢測、前列腺癌Grade Group≥2和≥3分級方面的AUC分別為0.990(95%CI:0.982~0.996)、0.978(95%CI: 0.966~0.988)和0.974(95%CI: 0.962~0.984),超過了15名病理醫(yī)生中的10名。

        此外,人工智能還可以利用病理圖像檢測前列腺癌患者的基因突變。斑點型鋅指結構域蛋白(speckle-type POZ protein,SPOP)是cullin-3(CUL-3)依賴性泛素化連接酶的銜接蛋白,可以促進雄激素受體、類固醇受體共激活因子3和跨膜絲氨酸蛋白酶2等的降解而發(fā)揮抑癌功能[18]。SPOP是前列腺癌中最容易發(fā)生錯義點突變的基因,可能與患者的不良預后相關。Schaum等[19]利用來自癌癥基因組圖譜(TCGA)的177例前列腺癌患者的WSI開發(fā)了一個基于ResNet-50的深度學習模型,并在多種數(shù)據(jù)集上進行了驗證,實現(xiàn)了對SPOP突變和未突變前列腺癌患者的準確分類(AUC=0.64~0.86)。

        綜上,人工智能在前列腺癌病理研究中的應用涉及前列腺癌的診斷、Gleason評分、Grade Group分級和基因檢測等方面,發(fā)展迅速。

        3 人工智能在膀胱癌病理研究中的應用

        膀胱癌約占尿路上皮癌的90%~95%,大部分腫瘤局限于膀胱黏膜和黏膜固有層內(nèi)(Ta、Cis和T1期),稱為非肌層浸潤性膀胱癌(none-muscleinvasive bladder cancer,NMIBC),當腫瘤浸潤深度達到膀胱肌層、周圍脂肪或膀胱外器官(T2、T3和T4期)時稱為肌層浸潤性膀胱癌(muscleinvasive bladder cancer,MIBC)[20]。不同分期的膀胱癌治療和預后不同,NMIBC的治療效果良好,五年生存率高達90%,而MIBC預后較差,五年生存率為30%~70%[21],且MIBC具有明顯的腫瘤異質(zhì)性,不同亞型MIBC的分子病理特征及其對系統(tǒng)性治療的敏感度存在很大差異[22]。因此,對膀胱癌進行準確的診斷、分期和分型十分重要。

        近年來,很多研究者致力于開發(fā)基于病理圖像的人工智能用于膀胱癌的自動診斷、分期和分型。例如,Yin等[23]收集了460張Ta期和717張T1期膀胱腫瘤組織HE染色病理切片,使用圖像處理軟件ImageJ和CellProfiler開發(fā)了計算機工作流水線,提取了T1期膀胱癌特有的三種侵入性模式特征,即結締組織增生反應、收縮偽影和豐富的粉紅色細胞質(zhì),最終通過六種監(jiān)督學習方法成功區(qū)分了Ta和T1期腫瘤病理圖像,準確率達91%~96%。Woerl等[24]利用407張來自TCGA膀胱癌數(shù)據(jù)集和16張來自接受膀胱切除手術的MIBC患者的WSI開發(fā)了一個基于ResNet的深度學習模型,成功區(qū)分了MIBC患者Basal、Luminal、P53-like及其他四種分子亞型,微觀和宏觀平均值的AUC分別為0.89和0.87。

        人工智能可以利用病理圖像檢測膀胱癌患者的基因突變。成纖維細胞生長因子受體(FGFR)是一種受體酪氨酸激酶,涉及胚胎發(fā)生和組織穩(wěn)態(tài)的許多方面,與成纖維細胞生長因子結合可以調(diào)節(jié)細胞的增殖、遷移和分化。FGFR3可以作為原發(fā)性pT1膀胱癌的生物標志物,大約有70%的NMIBC患者發(fā)現(xiàn)有FGFR3的激活突變[25]。此外,F(xiàn)GFR途徑已被證明是膀胱癌的重要治療靶點,F(xiàn)GFR抑制劑厄達替尼對伴有FGFR2/3突變或融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者治療的客觀緩解率達40%[26]。因此,快速準確地識別FGFR突變對膀胱癌患者的診斷和治療十分重要。Velmahos等[27]收集了418例來自TCGA膀胱癌數(shù)據(jù)集的HE染色腫瘤切片,利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡識別切片中與FGFR激活突變成反比的腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)數(shù)量,然后使用邏輯回歸模型預測TIL百分比,從而預測膀胱癌患者的FGFR激活突變,AUC達0.76。Loeffler等[28]首次在兩個獨立的患者隊列中檢測膀胱癌樣本中的分子治療靶點,收集了327張來自TCGA膀胱癌數(shù)據(jù)集和182張來自內(nèi)部膀胱癌數(shù)據(jù)集的HE染色病理切片,利用人工智能識別切片中與FGFR3突變相關的乳頭狀形態(tài)學特征來預測FGFR3突變,AUC分別為0.701和0.705。

        此外,人工智能可以根據(jù)病理圖像預測膀胱癌患者的預后。Lucas等[29]收集了2000—2018年在荷蘭學術醫(yī)療中心接受經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除患者的病理圖像,使用U-Net網(wǎng)絡對病理圖像上正常和惡性的尿路上皮組織進行分割,使用VGG16網(wǎng)絡選擇分割區(qū)域中與復發(fā)相關的補丁,然后使用雙向GRU分類網(wǎng)絡將選擇結果與臨床數(shù)據(jù)相結合,給出1年和5年無復發(fā)生存的概率,該模型對膀胱癌患者1年和5年復發(fā)預測的AUC分別為0.62和0.76,高于多元邏輯回歸模型。Harmon等[30]利用386例接受膀胱切除術患者的457張HE染色病理切片,開發(fā)了一個基于ResNet-101的深度學習模型,該模型將空間分辨率的預測圖與腫瘤微環(huán)境(淋巴細胞浸潤)特征相結合,得出患者淋巴結轉(zhuǎn)移的概率。其作為一種全新的預后生物標志物,對MIBC患者進行危險分層,在測試集中報告的AUC為0.784(95%CI: 0.702~0.896)。

        4 人工智能在腎癌病理研究中的應用

        腎癌被分為透明細胞癌、乳頭狀細胞癌、嫌色細胞癌等不同亞型,其中透明細胞癌是腎癌的主要病理類型,約占65~75%[31]。Tabibu等[32]利用腎術后標本W(wǎng)SI開發(fā)了一個基于ResNet-18和ResNet-34的深度學習模型,該模型可以自動將腎透明細胞癌和嫌色細胞癌與正常組織區(qū)分開,準確性分別為93.39%和87.34%,對腎透明細胞癌、嫌色細胞癌和乳頭狀細胞癌的分類準確性達94.07%。腎嗜酸性細胞瘤是腎臟最常見的良性腫瘤,約占腎腫瘤的3%~7%,在影像學檢查中的表現(xiàn)與腎癌相似,難以鑒別[33]。Zhu等[34]利用腎術后標本和腎活檢病理圖像開發(fā)了一個基于ResNet-18的深度學習模型,該模型不僅可以實現(xiàn)腎透明細胞癌、乳頭狀細胞癌、嫌色細胞癌的自動分型,還可以準確區(qū)分腎嗜酸性細胞瘤和正常組織,在腎術后標本和腎活檢病理圖像驗證集中的AUC分別為0.97(95%CI: 0.91~1.00)和1.00(95%CI:1.00~1.00)。TFE3腎細胞癌是一種少見的惡性程度較高的腎細胞癌,組織形態(tài)多樣,有時與腎透明細胞癌和乳頭狀細胞癌相似[35]。病理醫(yī)生僅通過常規(guī)的HE染色病理切片很難將其與其他腎癌亞型進行區(qū)分,往往需進一步結合免疫組織化學和分子檢測確診。為解決這一難題,Cheng等[36]基于常規(guī)HE染色病理切片,收集了迄今為止樣本量最大的TFE3腎細胞癌數(shù)據(jù)集,利用計算機自動分析數(shù)字病理圖像,尋找對TFE3腎細胞癌和腎透明細胞癌具有顯著鑒別能力的細胞形態(tài)學特征,最終通過機器學習實現(xiàn)了對這兩種腎癌亞型的自動區(qū)分,AUC達0.894(95%CI: 0.797~0.991)。

        Fuhrman核分級系統(tǒng)是一種重要的腎癌核分級系統(tǒng),其根據(jù)癌細胞核大小、形狀和核仁是否明顯將腎癌分為四級[37]。Tian等[38]利用TCGA中的腎透明細胞癌WSI數(shù)據(jù)集,從病理學家劃定的區(qū)域中提取定量的組織學特征,應用18個獨特的特征構建Lasso回歸模型,開發(fā)了一個具有預后意義的Fuhrman兩級分級系統(tǒng),其敏感度和特異性分別為84.6%和81.3%,且分級與總體生存率顯著相關(風險比2.05;95%CI: 1.21~3.47)。與Tian等的研究不同,Holdbrook等[39]更加關注核多形性,他們利用59例腎透明細胞癌患者的病理圖像開發(fā)了一個自動圖像分類系統(tǒng),通過機器學習和基于圖像像素強度的特征提取技術進行核分析,可以同時分析多個突出核仁圖像的不同排列,以客觀和可解釋的方式量化核多形性,并將其歸類為低級別(Fuhrman 1和2級)或高級別(Fuhrman 3和4級),從而幫助病理醫(yī)生進行組織病理學評估。

        人工智能可以根據(jù)病理圖像檢測腎癌患者的基因突變。腎細胞癌發(fā)生和發(fā)展涉及一系列遺傳學改變,PBRM1、SETD2和BAP1是腎透明細胞癌患者除Von Hippel-Lindau(VHL)綜合征外最常發(fā)生突變的三種基因,突變率分別為40%、12%和10%。研究表明,BAP1或SETD2突變與腎透明細胞癌患者總生存期短有關,與BAP1突變患者相比,PBRM1突變患者的中位生存期更長(4.6年vs.10.6年),三種基因作為生物標志物與腎透明細胞癌患者的預后相關,并可能成為潛在的治療靶點[40]。Acosta等[41]利用1 282張腎透明細胞癌患者HE染色病理切片開發(fā)了一個用于檢測PBRM1、SETD2和BAP1三種基因腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的深度學習模型,以免疫組織化學結果為參考標準,該模型可以檢測出腎透明細胞癌患者三種基因的狀態(tài),其中檢測BAP1突變的性能最好,AUC達0.87~0.89。

        不僅如此,人工智能還可以根據(jù)病理圖像預測腎癌患者的預后。Cheng等[42]開發(fā)了一個用于預測腎乳頭狀細胞癌患者預后的機器學習模型,該模型可以自動識別病理圖像腫瘤微環(huán)境中與患者生存相關的拓撲特征,并作為潛在的預后生物標志物對患者預后進行預測,效果優(yōu)于TCGA-KIRP數(shù)據(jù)集中的臨床分期和現(xiàn)有分型。與之不同,Chen等[43]開發(fā)了一個用于預測腎透明細胞癌患者預后的機器學習模型,首先利用LASSO-Cox回歸分析了與患者生存相關的數(shù)字病理要素,對患者進行風險評分,然后將風險評分與臨床病理要素結合開發(fā)出綜合諾莫圖,從而預測患者的預后,與傳統(tǒng)的預后預測方法相比,準確性顯著提高。

        5 人工智能在病理研究中面臨的挑戰(zhàn)

        近年來,從細胞學篩查到組織病理學的診斷分類、預后判斷,再到分子病理學的基因分型,人工智能在泌尿系腫瘤病理研究中的應用越來越多,影響越來越大。然而也面臨許多挑戰(zhàn):第一,可用于開發(fā)病理人工智能的注釋數(shù)據(jù)集十分有限。人工智能的開發(fā)需要大量的注釋數(shù)據(jù)集,而病理圖像的注釋往往需要由高年資的專業(yè)病理醫(yī)生來完成,耗費時間長;第二,可用于支持病理人工智能的臨床證據(jù)十分缺乏。高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)對病理人工智能的臨床應用至關重要,但目前幾乎沒有針對病理人工智能臨床使用性能的前瞻性、隨機、多中心試驗。作為腫瘤診斷的“金標準”,病理診斷必須具有極高的敏感度和準確性,缺乏臨床數(shù)據(jù)極大的限制了人工智能在病理診斷中的應用[44];第三,病理人工智能的泛化能力不足。目前大多數(shù)病理人工智能都是利用HE染色的WSI開發(fā)的,但WSI尚未標準化,病理切片的質(zhì)量在制作過程中受到多種因素影響,不同品牌或型號的圖像掃描儀掃描的圖像也存在差異,基于某一醫(yī)療機構病理圖像開發(fā)的人工智能難以識別其他醫(yī)療機構的病理圖像,并作出準確的診斷[45];第四,病理人工智能解釋性不足。人工智能存在黑匣子問題,即深度網(wǎng)絡具有高預測能力但解釋性不足的特點。我們只知道最終的輸出結果,但不知道人工智能是如何得出結論的,其提取的病理圖像特征與輸出結果之間是否存在分子生物學上的因果關系,盲目相信人工智能可能使患者處于危險之中。此外,將病理人工智能應用于臨床,會大大增加醫(yī)院IT基礎設施建設和數(shù)據(jù)長期大規(guī)模存儲的成本[46],一旦發(fā)生醫(yī)療糾紛,法律責任難以界定。

        6 總結和展望

        目前,人工智能在泌尿系腫瘤病理中的研究涉及腫瘤診斷、分型、分級、分期、基因檢測、預后預測等多個方面,盡管尚且存在一些不足,遠無法取代病理醫(yī)生,但其作為一種輔助診斷工具,與傳統(tǒng)病理檢查相比,一方面可以更加快速準確地執(zhí)行常規(guī)重復的診斷任務,緩解病理醫(yī)生的工作壓力;另一方面可以發(fā)現(xiàn)肉眼不易識別的圖像細節(jié),提供更多與患者基因和預后相關的信息,醫(yī)生可以根據(jù)這些信息為患者制定個體化的治療方案,例如哪些患者可以從術前或術后的輔助治療中獲益,從而避免了患者過度治療或治療不足,實現(xiàn)泌尿系腫瘤患者的精準治療。未來,病理人工智能有望不斷提高算法性能,結合更多蛋白質(zhì)組學、基因組學等多模式測量數(shù)據(jù),在泌尿系腫瘤診斷、治療和預后方面發(fā)揮出更大的作用。

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