臧榮余

0 引言

2022年8月26日美國FDA撤回了PARP（poly（ADP-ribose）polymerase）抑制劑——奧拉帕尼（奧拉帕利）治療BRCA突變、≥3線化療、鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的適應(yīng)證（SOLO3研究，NCT02282020）（Study 42研究,NCT0107866）[1-2]，以及9月14日尼拉帕尼治療≥3線化療、鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的適應(yīng)證（QUADRA研究，NCT02354586）[3]。此前，6月10日盧卡帕尼的類似適應(yīng)證也被撤回（NCT01891344）[4]。2022年9月16日美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）罕見地發(fā)表2022第五版卵巢癌指南，及時更新上述信息。PARP抑制劑（PARP inhibitors,PARPi）治療卵巢癌從改變指南的劃時代研究，到迅速撤回部分適應(yīng)證，引起學(xué)術(shù)界不小的震動。類似其他研究近幾年還會陸續(xù)發(fā)表，但大家會以審慎，甚至懷疑的眼光去看待所謂的“突破性進(jìn)展”。同樣，最高級別的臨床醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)期刊，例如新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志、柳葉刀和美國醫(yī)學(xué)會等期刊也會認(rèn)真對待后續(xù)研究的發(fā)表。

PARPi的維持治療改變了卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，但爭議不斷。爭議的焦點(diǎn)包括：（1）復(fù)發(fā)生物學(xué)行為的改變，例如傳統(tǒng)的診斷手段，腫瘤指標(biāo)CA125和影像學(xué)CT/MRI/PET-CT等檢測復(fù)發(fā)病灶，檢出率大大降低。文獻(xiàn)和臨床實(shí)踐表明，約50%CA125“正?！钡穆殉舶┗颊摺扒那摹背霈F(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至手術(shù)中肉眼也看不見的復(fù)發(fā)，我們暫稱為生物學(xué)復(fù)發(fā)。因而，PARPi使用后，一旦出現(xiàn)影像學(xué)或腫瘤指標(biāo)診斷的復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)比傳統(tǒng)手術(shù)或化療后的復(fù)發(fā)腫瘤負(fù)荷更高；（2）腫瘤耐藥。PARPi治療導(dǎo)致的化療耐藥是該藥使用后最棘手的問題。典型的表現(xiàn)是，現(xiàn)有的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌PARP抑制劑維持治療，雖然PFS明顯延長，但是OS延長有限[5]。

腫瘤第三級預(yù)防的主要目標(biāo)是提高癌癥診斷和治療的綜合療效，降低診療過程帶來的傷害。相比于女性其他惡性腫瘤，例如乳腺癌、子宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌，卵巢癌的高病死率嚴(yán)重威脅女性健康。以下就PARP抑制劑應(yīng)用后卵巢癌生物學(xué)行為的認(rèn)識、手術(shù)時機(jī)的選擇，包括手術(shù)質(zhì)量、患者的全生命周期管理、重視自主臨床研究或研究者發(fā)起的臨床研究等方面進(jìn)行探討。

1 晚期卵巢癌患者的全生命周期管理

卵巢癌腫瘤預(yù)防的理念需要婦科腫瘤醫(yī)生、患者以及患者家屬貫徹始終。腫瘤預(yù)防不僅僅是公共衛(wèi)生學(xué)家的事情，也是臨床醫(yī)生診療過程中需要學(xué)習(xí)的。卵巢癌的第三級預(yù)防即通過腫瘤醫(yī)生制定系統(tǒng)的治療計劃，由各級醫(yī)生，包括科研護(hù)士、患方等共同嚴(yán)格執(zhí)行。另外，外部條件也至關(guān)重要，包括腫瘤相關(guān)行業(yè)協(xié)會、政府管理部門、醫(yī)院管理者、科主任等，重視和切實(shí)落實(shí)卵巢癌專業(yè)醫(yī)生的培養(yǎng)。

患者第一次門診時，主診醫(yī)生需要宣傳卵巢癌診治、全生命周期管理的理念。無論選擇直接手術(shù)還是中間性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，手術(shù)帶來的身體創(chuàng)傷都比較大，患者和家屬需要做好充分的心理和身體條件的準(zhǔn)備。必要時，主診醫(yī)生不急于讓患者做出決定，尤其是對患者治療依從性把握不大或患者需要時間理解卵巢癌治療全過程時，建議患者就診卵巢癌專業(yè)不同的醫(yī)生門診，以充分聽取專業(yè)意見。如果患者存在焦慮情緒，建議尋求心理醫(yī)生的幫助。即卵巢癌開始治療前的門診醫(yī)患溝通要充分。

在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，新輔助化療的使用可以降低手術(shù)難度和圍手術(shù)期的管理成本，仍然需要卵巢癌專業(yè)培訓(xùn)，以提高該地區(qū)卵巢癌的相對生存率。需要提醒的是，如果患者有較好的治療依從性，建議轉(zhuǎn)診卵巢癌專業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，以正確判斷手術(shù)時機(jī)，保證更好的手術(shù)質(zhì)量。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院從2015年開始每年有春秋季固定的“卵巢癌高階訓(xùn)練營”，對象為副高級職稱以上、著重卵巢癌方向的醫(yī)生，手術(shù)參觀固定時間為每周二，對東南沿海地區(qū)、西部、東北部和西南偏遠(yuǎn)地區(qū)均開放。

國內(nèi)卵巢癌手術(shù)專業(yè)醫(yī)師資源非常稀缺，需合理使用有限的資源。第一次門診評估患者依從性顯得尤為重要。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院卵巢癌臨床中心在2006年成立了國內(nèi)第一個卵巢癌亞專業(yè)，以非藥物相關(guān)自主臨床試驗(yàn)為近階段的主要目標(biāo)和卵巢癌專業(yè)人才培養(yǎng)為主要抓手，以自主臨床研究科學(xué)指導(dǎo)卵巢癌患者全生命周期的管理。初次門診評估患者卵巢癌治療依從性的要點(diǎn)：是否有腫瘤相關(guān)體檢，即正常體檢是否包括卵巢腫瘤指標(biāo)；今后長期連續(xù)就醫(yī)是否具備條件；是否能夠定期在本中心專病門診隨訪；患者或家屬經(jīng)過依從性培訓(xùn)后是否對卵巢癌治療過程有充分的認(rèn)知。重點(diǎn)針對由來自消化科和呼吸科轉(zhuǎn)診的患者。

卵巢癌手術(shù)醫(yī)生專業(yè)素養(yǎng)和職業(yè)精神的養(yǎng)成同等重要。只要患者有充分的治療依從性，無論經(jīng)濟(jì)條件，手術(shù)質(zhì)量一視同仁，“我救你，但與你無關(guān)”。卵巢癌手術(shù)醫(yī)生職業(yè)生涯中必須努力養(yǎng)成一種特有的職業(yè)情懷和專業(yè)精神。

2 傳統(tǒng)治療的卵巢癌三級預(yù)防

手術(shù)是卵巢癌治療的基石。國際上，2001年美國醫(yī)生首次開展系統(tǒng)的上腹部手術(shù)，并證明對比傳統(tǒng)的卵巢癌手術(shù)（指的是全子宮雙附件大網(wǎng)膜切除）顯著提高了手術(shù)切凈率，并改善了OS[6]。國內(nèi)2007年，復(fù)旦大學(xué)卵巢癌亞專業(yè)團(tuán)隊率先開展系統(tǒng)的上腹部手術(shù)，通過經(jīng)設(shè)計的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)手術(shù)相比，晚期卵巢癌的OS從30%提高到50%[7]。

近20年卵巢癌外科手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步使上海流行病學(xué)數(shù)據(jù)有較大的改觀，雖然卵巢癌的發(fā)病率在不斷上升，但死亡率上升的速度減緩。

出于自主臨床研究管理的需要，經(jīng)濟(jì)較發(fā)達(dá)地區(qū)化療和一線治療后，隨訪質(zhì)量和規(guī)范化程度已經(jīng)達(dá)到或超過了歐美發(fā)達(dá)國家。晚期卵巢癌5年內(nèi)，每2～3個月隨訪一次，不同于NCCN指南的2年以后半年隨訪一次。主要是我國卵巢癌“中央化”治療率比歐美國家高，有比歐美國家更加健全的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌手術(shù)體系。

避免不必要的患者傷害也是腫瘤三級預(yù)防的核心內(nèi)容之一。中國多中心的SOC-1研究初步結(jié)果發(fā)表，提示需要避免給手術(shù)切不干凈的患者手術(shù)。二次腫瘤細(xì)胞減滅手術(shù)切不干凈患者的生存率比單純化療差。因此，自主臨床研究科學(xué)糾偏可以更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

復(fù)發(fā)卵巢癌的手術(shù)，以鉑敏感、手術(shù)能否切凈為基本條件，患者選擇需要有經(jīng)過驗(yàn)證的模型，例如中國牽頭的國際合作擬合模型iMODEL評分系統(tǒng)。手術(shù)醫(yī)生需要充分了解卵巢癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的生物學(xué)特征，手術(shù)需要能夠達(dá)到粘連的任何部位，因此不推薦腹腔鏡手術(shù)。

3 PARP抑制劑應(yīng)用后的卵巢癌三級預(yù)防

貝伐單抗維持治療的注冊臨床研究并沒有在中國進(jìn)行，所以目前為止，我們沒有卵巢癌治療的適應(yīng)證。貝伐單抗和PARPi用于卵巢癌的維持治療，部分改變了卵巢癌復(fù)發(fā)的生物學(xué)特征。PARPi一線和二線的維持治療均獲得全球的適應(yīng)證，但一線維持治療臨床試驗(yàn)開始得晚，目前還沒有對后線復(fù)發(fā)影響的數(shù)據(jù)。SOLO1研究（NCT01844986）7年隨訪描述性數(shù)據(jù)證明，奧拉帕尼治療組的7年生存率為67.0%，顯著高于安慰劑組的46.5%[8]。本中心考慮患者實(shí)際獲益和繼發(fā)性耐藥等因素，謹(jǐn)慎接受PARPi的臨床試驗(yàn)結(jié)果。維持治療僅限于BRCA突變的患者，因?yàn)镠RD評判標(biāo)準(zhǔn)也來自歐美國家，中國有數(shù)據(jù)表明，HRD陽性卵巢癌患者與陰性患者無差異，即使歐美國家的數(shù)據(jù)也沒有明確的預(yù)后相關(guān)性。臨床實(shí)踐中，沒有BRCA突變的患者，建議使用貝伐單抗維持治療?；颊呓?jīng)濟(jì)條件不允許，可以不使用任何藥物維持。貝伐單抗維持治療的主要對象為Ⅳ期、腫瘤沒有切凈的ⅢC期、一線治療后腫瘤指標(biāo)下降不滿意的患者，建議使用時長達(dá)15個月。

二線維持治療研究開展稍早，數(shù)據(jù)相對成熟。雖然有多種解釋，但早期的Study19本質(zhì)上是陰性結(jié)果。PARPi二線維持治療，顯著降低再次復(fù)發(fā)卵巢癌的間隙（progression-free interval,PFI）。多項(xiàng)數(shù)據(jù)，包括SOLO2研究（NCT01874353）的探索性分析顯示，沒有維持治療組的PFI2是有PARPi維持治療組的2倍[5]。SOLO2研究展示PARPi折半再復(fù)發(fā)的治療間隙，被猜測是PARPi OS獲益減損的主要原因。與前兩個研究只包含BRCA突變患者不同，最近的NOVA研究（NCT01847274）納入二線及以上鉑敏感復(fù)發(fā)人群，樣本量553例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)尼拉帕尼維持治療組的OS為36.0個月，對照組為37.4個月，沒有提高復(fù)發(fā)卵巢癌的生存率；刪失逆概率加權(quán)（inverse probability of censoring weighted，IPCW）矯正的BRCA突變患者OS能夠從奧拉帕尼獲益，分別為43.8個月和34.1個月[9]。

判斷PARPi一線和二線維持治療的長期療效仍然需要時間，但對PARPi后復(fù)發(fā)卵巢癌的手術(shù)需要謹(jǐn)慎。PARPi使用后，傳統(tǒng)的診斷手段如CA125檢測、CT/MRI，甚至PET-CT診斷均存在盲區(qū)。有研究表明[5]，至少50%的腫瘤復(fù)發(fā)會被漏診。我們推測，與傳統(tǒng)手術(shù)和化療不同，PARPi使用后除了影像學(xué)復(fù)發(fā)外，還可能存在生物學(xué)復(fù)發(fā)，即少量的或寡細(xì)胞數(shù)量的復(fù)發(fā)，即使手術(shù)探查也不能發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶。但隨后的隨訪中，腫瘤快速復(fù)發(fā)。到目前為止，這樣的生物學(xué)復(fù)發(fā)對OS的影響，我們的了解還非常有限。因此，現(xiàn)有的二次手術(shù)選擇模型，需要重新驗(yàn)證。

4 總結(jié)

卵巢癌PARPi使用后的三級預(yù)防需要考慮后線復(fù)發(fā)腫瘤生物學(xué)特征的影響：（1）患者宣教，合理使用PARPi。PARPi維持治療給部分人群帶來生存獲益，但問題也接踵而來。急需解決的問題是選擇合適的適應(yīng)人群；（2）醫(yī)生的獨(dú)立認(rèn)識。PARPi一線維持治療的最終結(jié)果，包括對結(jié)果的解釋，至少需要5年以上時間，其間需要謹(jǐn)慎對待；（3）科學(xué)評估PARPi導(dǎo)致的生物學(xué)復(fù)發(fā)和耐藥問題，三級預(yù)防的核心除了提高綜合療效，也需要避免對患者的傷害。需要更多的臨床研究和基礎(chǔ)科學(xué)研究成果找出問題癥結(jié)所在；（4）PARPi導(dǎo)致的現(xiàn)有診斷手段不再敏感，二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)如何選擇患者也需要重新考量。