郭麗敏 郭瑩潔 李來有 郄曉景 史寧

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)是繼手術(shù)、放化療、靶向治療后，臨床應(yīng)用最廣泛的腫瘤免疫治療方式，ICIs是通過抗體抑制免疫檢查點(diǎn)的活性，恢復(fù)并提高T細(xì)胞的功能，調(diào)動(dòng)機(jī)體免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫能力，從而起到抑制和殺傷腫瘤的作用[1]。目前上市的ICIs有兩種：程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)及配體PD-L1抑制劑，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原 4(CTLA4)抑制劑。在臨床應(yīng)用較多的PD-1抑制劑包括：特瑞普利單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗等[2]。目前，ICIs被廣泛應(yīng)用于晚期腫瘤患者，有研究表明：ICIs可明顯改善惡性腫瘤患者的預(yù)后[3]。但隨之而來的是免疫治療相關(guān)的不良反應(yīng)(irAE)，常見于皮膚、呼吸系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)，也可見于神經(jīng)、內(nèi)分泌、血液、腎臟及心血管系統(tǒng)等[4]；其中心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率低，但死亡率高[5]，嚴(yán)重威脅患者的生命，應(yīng)在臨床工作中引起高度關(guān)注。我科于2021年3月成功救治1例左腎透明癌患者應(yīng)用PD-1抑制劑導(dǎo)致重癥心肌炎病例，報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，女，60歲，主因喘憋2 d于2021年3月31日入院，既往患者無高血壓、心臟病史。1個(gè)月前診斷為左腎透明細(xì)胞癌(T3N0M1)，于2021年2月28日給予靜注特瑞普利單抗240 mg，并予口服“培唑帕尼800 mg 1次/d”治療。后出現(xiàn)發(fā)熱、全身皮疹、口腔潰瘍，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院對(duì)癥治療后緩解?；颊哂?021年3月28日無明顯誘因出現(xiàn)喘憋，活動(dòng)后加重，伴乏力、咳嗽、雙下肢水腫，夜間不能平臥。急診收入我科，查體：體溫：36.3℃；脈搏：98次/min；呼吸20次/min；血壓141/108 mm Hg。高枕臥位、神清語利、查體合作。雙下肺可聞及少量濕啰音，心律齊、心尖部第一心音低鈍、未聞及雜音。腹平軟無壓痛。雙下肢輕度指凹性水腫。肌鈣蛋白I(cTnI)0.047 μg/L(0.010～0.023 μg/L)，B型鈉尿肽前體(NT-proBNP)32 100 μg/L(300～900 μg/L)。血沉75.10 mm/h(正常)、C-反應(yīng)蛋白81.30 mg/L(正常)、血常規(guī)、電解質(zhì)、肝、腎功能未見明顯異常。心電圖示：竇性心律，廣泛導(dǎo)聯(lián)T波低平、倒置。心臟超聲：左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)33%，左心增大合并二尖瓣大量返流，左心室壁彌漫性運(yùn)動(dòng)減低 左心收縮、舒張功能中度受損。冠狀動(dòng)脈CTA報(bào)告：符合動(dòng)脈粥樣硬化征象，前降支近端管腔輕度狹窄。初步診斷： 急性心力衰竭免疫性重癥型心肌炎。入院后當(dāng)日給予利尿劑、重組人腦利鈉肽、坎地沙坦酯等改善心功能治療；持續(xù)監(jiān)測(cè)中心靜脈壓，準(zhǔn)確記錄液體出入量以積極有效液體管理；嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心率、節(jié)律變化，防止電解質(zhì)紊亂導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。第2天開始(2021年4月1日)給予糖皮質(zhì)激素治療，首次給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg微量泵注射沖擊，4月2日～4日注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg/d，同時(shí)給予抑制胃酸分泌、保護(hù)胃黏膜等對(duì)癥支持治療。自4月4日患者喘憋癥狀明顯緩解，復(fù)查cTnI(0.047 μg/L降至0.036 μg/L)、NT-proBNP (32 100 μg/L降至3 940 μg/L)下降。心臟超聲：LVEF升至50%，左心室壁彌漫性運(yùn)動(dòng)減低 左心收縮功能正常低限、舒張功能減低。心電圖：T波倒置較前恢復(fù)。2021年4月5日～4月7日調(diào)整注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg/d，4月8日改為甲潑尼龍片口服50 mg/d，復(fù)查cTnI、NT-proBNP逐漸恢復(fù)正常，心臟超聲；左心大小恢復(fù)正常，LVEF 64%，左心心舒張功能輕度減低。患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)于4月9日出院，共住院10 d。根據(jù):(1)既往1個(gè)月前因左腎癌給予免疫及靶向藥物治療史；(2)癥狀體征及輔助檢查提示心肌受損、心功能明顯下降；(3)排除冠心病、心肌病等心臟疾患；(4)糖皮質(zhì)激素治療后患者癥狀體征迅速改善。出院診斷：免疫性重癥型心肌炎 急性心力衰竭。囑患者注意休息，避免勞累，繼續(xù)口服藥物：甲潑尼龍片(每周減5 mg)同時(shí)服用坎地沙坦酯片、抑制胃酸分泌、保護(hù)胃黏膜藥物，并且指導(dǎo)患者激素減藥期間每周復(fù)查cTnI、NT-proBNP、心電圖。

2 討論

PD-1抑制劑是一種重要的免疫抑制分子，對(duì)免疫反應(yīng)起負(fù)性調(diào)節(jié)作用，通過阻止PD-1與PD-L1結(jié)合，使T淋巴細(xì)胞恢復(fù)活性，激活人體免疫系統(tǒng)，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，但活化的T淋巴細(xì)胞對(duì)正常組織產(chǎn)生過度免疫反應(yīng)，使健康組織受到攻擊，從而導(dǎo)致如肝炎、肺炎、心肌炎等一系列自身免疫性并發(fā)癥發(fā)生[6]。

有文獻(xiàn)報(bào)道，ICIs 治療后免疫性心肌炎的發(fā)生率為0.09%～2.40%，病死率高達(dá)27%～60%，因而ICIs相關(guān)性心肌炎成為最危險(xiǎn)的irAE[7]。Moslehi等[8]發(fā)現(xiàn)心肌炎的發(fā)病多在ICIs治療后早期，中位發(fā)病時(shí)間為用藥后27 d，最短為用藥后5 d，并且病死率高達(dá)46%。ICIs相關(guān)心肌炎治療的首選藥物是糖皮質(zhì)激素，國(guó)內(nèi)共識(shí)指出：早期、足量的糖皮質(zhì)激素可明顯改善心肌炎患者的臨床表現(xiàn)及疾病的預(yù)后[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，治療ICIs相關(guān)心肌炎使用糖皮質(zhì)激素劑量越大，Cln升高程度越低，主要心血管事件發(fā)生比例也越低[9]。由此，專家共識(shí)推薦對(duì)ICIs相關(guān)心肌炎使用甲潑尼龍 1～2 mg·kg-1·d-1，重癥或難治患者建議靜脈給予甲潑尼龍 500～1 000 mg/d，直至臨床情況穩(wěn)定[10]。本例患者既往無任何心血管病史。1個(gè)月前診斷為左腎透明細(xì)胞癌(T3N0M1)，免疫治療1個(gè)月后患者突發(fā)喘憋、不能平臥等癥狀，入院檢查心電圖、心臟彩超及化驗(yàn)檢查均提示急性心肌損害。在排除其他原因所致的心功能不全及cTnI和NT-proBNP升高情況后，初步考慮符合ICIs相關(guān)心肌炎的表現(xiàn)。給予糖皮質(zhì)激素治療后，心肌損傷標(biāo)記物逐漸降至正常，左室射血分?jǐn)?shù)及心電圖均恢復(fù)正常，患者臨床表現(xiàn)明顯緩解，最終明確診斷：ICIS導(dǎo)致免疫性重癥型心肌炎。

糖皮質(zhì)激素治療期間需要加強(qiáng)對(duì)患者的全程管理，出院前指導(dǎo)患者在激素減量期間及激素停用后的半個(gè)月內(nèi)每周隨訪1次[1]，必要時(shí)復(fù)查心臟彩超。重組人腦利鈉肽，目前被廣泛應(yīng)用于急性失代償心力衰竭患者的治療，具有利尿、擴(kuò)張血管、降低心臟前后負(fù)荷，增加心輸出量的作用，并迅速減輕心衰患者的呼吸困難和全身癥狀[11]。應(yīng)用中要注意配置的濃度、給藥方法、藥物配伍禁忌，避免與其他藥物同時(shí)輸入；還要觀察藥不良反應(yīng)，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)生命體征和24 h尿量；最常見的藥物不良反應(yīng)是低血壓,其他多表現(xiàn)為頭暈頭痛、惡心嘔吐、室速、血肌酐升高等。

早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是降低ICIs導(dǎo)致心臟毒性的關(guān)鍵。但由于免疫性心肌炎臨床癥狀、體征不太典型，往往就診時(shí)病情嚴(yán)重。在ICIs治療前以及治療期間全面評(píng)估和監(jiān)測(cè)心血管的危險(xiǎn)因素，提高醫(yī)務(wù)人員對(duì)心臟毒性的早期識(shí)別、診斷和治療水平[12]。本病例的治療經(jīng)驗(yàn)提示，在ICIs治療過程中及治療后，一旦發(fā)現(xiàn)與心血管相關(guān)的臨床表現(xiàn)、癥狀及體征，應(yīng)立即啟動(dòng)心臟的全面評(píng)估與監(jiān)測(cè)，早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)識(shí)別，對(duì)于重癥心肌炎患者早期、足量的糖皮質(zhì)激素治療，用藥過程中嚴(yán)密觀察心肌炎的嚴(yán)重程度及進(jìn)展情況用藥效果及不良反應(yīng)，做好患者出院后的全程管理，尤其強(qiáng)調(diào)出院后的復(fù)查；同時(shí)在臨床工作中，要重視患者的任何不適及主訴，警惕部分患者可能同時(shí)出現(xiàn)多個(gè)器官免疫相關(guān)的不良反應(yīng)[13,14]。

總之，ICIs劑在臨床日益廣泛應(yīng)用，通過多學(xué)科合作，積極預(yù)防、嚴(yán)密監(jiān)測(cè)、及時(shí)治療，全程管理，降低ICIs相關(guān)心肌炎的發(fā)生率和病死率，從而最大限度保證患者用藥安全。