程暢，王偉，徐沙貝

作者單位華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 武漢430030

中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病（inflammatory demyelinating diseases,IDDs）是一種特發(fā)于腦（包括視神經(jīng)）和（或）脊髓的自身免疫性疾病，病理表現(xiàn)以髓鞘脫失及炎性細胞浸潤為主要特征。臨床較常見的包括視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）、多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）、急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）等。臨床表現(xiàn)呈高度異質(zhì)性，且具有復發(fā)傾向，每次發(fā)作常會遺留神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與體征，最終導致不同程度神經(jīng)功能障礙[1]。隨著基礎和臨床研究的不斷進展，髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白抗體（myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody，MOG-IgG）疾病逐漸出現(xiàn)在人們的視野中。起初，MOG-IgG被認為多存在于水通道蛋白4（aquaporins4，AQP4）-IgG陰性的NMOSD 患者中。隨著研究的不斷深入，與MOG-IgG 相關的疾病現(xiàn)在被認為超出了NMOSD表型，其在臨床表現(xiàn)、治療效果及預后等諸多方面均與MS 及AQP4 抗體陽性的NMOSD 患者有所不同，該類疾病被稱為MOG-IGG 相關疾?。∕OG-IgG associated disorders，MOGAD）。本文回顧近年來與MOG 和AQP4 抗體相關脫髓鞘疾病的研究成果，總結兩者在病理生理學、臨床表現(xiàn)、影像學特征及治療和預后等方面的異同，旨在為臨床的早期診斷與治療及預后評估提供線索。

1 概述

1.1 MOG-IgG

MOG 屬于免疫球蛋白超家族成員，僅表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）髓鞘最外層和少突膠質(zhì)細胞足突上，約占總髓鞘蛋白的0.05%。MOG-IgG 可分為致病性抗體和非致病性抗體，早期以大腸桿菌合成的線性MOG 抗原表位為基礎，利用免疫印跡方法或酶聯(lián)免疫吸附法測定出的MOG-IgG是非致病性的，其在MS等脫髓鞘性CNS 疾病和健康對照組中均能以相似的頻率檢測到[2]。隨后的動物研究表明僅能結合具有立體MOG 抗原表位的MOG-IgG 才具有致病性?；诩毎臏y定（cell-based assays，CBA）將編碼人全長MOG 抗原的RNA 轉(zhuǎn)染進工程細胞后，該細胞膜表面表達出具有正確空間構象和糖基化的MOG 抗原，隨后再使用細胞免疫熒光方法檢測患者體內(nèi)是否存在能與該立體表位結合的MOG-IgG，此方法常用于檢測致病性MOG-IgG[3]。關于MOG-IgG 的產(chǎn)生以及致病機制，有研究表明，僅表達于CNS 的MOG 抗原在血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）通透性增加時進入外周被免疫系統(tǒng)識別后產(chǎn)生MOG-IgG，外周生成的MOG-IgG 進入CNS 通過抗體和補體介導的細胞毒作用導致少突膠質(zhì)細胞損傷，同時CD4+T 細胞進入CNS 進一步分化為Th1、Th2、Th17 等細胞，通過分泌各種細胞因子造成CNS損傷[4]。

1.2 AQP4-IgG

AQP4 是水通道蛋白家族的一員，主要表達于CNS 星形膠質(zhì)細胞的足突上。在CNS中，AQP主要在視神經(jīng)、脊髓、室管膜周圍、腦干、下丘腦、延髓極后區(qū)和視上核等組織表達。AQP4-IgG 是IgG1 類抗體，與星形膠質(zhì)細胞足突表面的AQP4抗原的胞外段構象表位結合后通過抗體和補體依賴的細胞毒性作用導致星形膠質(zhì)細胞損傷誘發(fā)一系列炎癥反應，從而繼發(fā)少突膠質(zhì)細胞損害和脫髓鞘[5]。研究表明星形膠質(zhì)細胞的損傷可能會引起膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）的釋放，在AQP4-IgG 陽性患者的急性期腦脊液中的GFAP 抗體滴度顯著增高，并且抗體水平與臨床癥狀和脊髓損害的嚴重程度呈正相關[6]。關于AQP4-IgG 的合成是鞘內(nèi)的還是外源性的以及是通過何種途徑和機制進入CNS的，目前尚無明確定論。有研究表明在疾病急性期，B細胞首先在CNS外被激活并合成AQP4-IgG，AQP4-IgG通過通透性增強的BBB區(qū)域進入CNS，同時B 細胞在外周和CNS 之間發(fā)生動態(tài)交換，使血液和腦脊液中存在與抗體相關的B細胞和漿細胞[7]。研究表明，AQP4-IgG 是NMOSD 較特異性的標志物，AQP4-IgG 的發(fā)現(xiàn)使得NMOSD在發(fā)病機制、診斷及治療上取得了較為顯著的進步。

2 臨床表現(xiàn)

AQP4-IgG陽性患者好發(fā)于女性，中位發(fā)病年齡為40歲，發(fā)病前可有前驅(qū)感染或疫苗接種史，病程長、復發(fā)率高，且易合并其他自身免疫性疾病，如：干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、甲狀腺疾病等。最常見的臨床表現(xiàn)為視神經(jīng)炎和脊髓炎。AQP4-IgG陽性的視神經(jīng)炎主要表現(xiàn)為單眼或雙眼視力下降，可出現(xiàn)眼球疼痛、復視、視野缺損，與抗體陰性的視神經(jīng)炎患者相比，往往損傷重、復發(fā)率高[8]。AQP4-IgG引起的脊髓炎多為長節(jié)段橫貫性脊髓炎（long extensive transverse myelitis，LETM），常表現(xiàn)為單側或雙側肢體無力、麻木、大小便障礙，還可出現(xiàn)一些特殊癥狀如：強直性痙攣、神經(jīng)性疼痛、束帶感和皮膚游走性瘙癢。其中疼痛性強直性痙攣比MOGAD相關性脊髓炎更常見，這可能是由于橫貫性脊髓炎的發(fā)病率較高，伴有嚴重的脫髓鞘和組織壞死。此外，AQP4-IgG 陽性患者較MOGAD 患者更易出現(xiàn)以頑固性呃逆、惡心嘔吐為主要臨床表現(xiàn)的極后區(qū)綜合征（area postrema syndrome，APS）[9]，約7.1%～10.3%的AQP4-IgG 陽性患者以APS為首發(fā)癥狀。已有研究表明約3.2%的AQP4-IgG陽性的NMOSD 患者可與副腫瘤相關聯(lián)，并且可能與脫髓鞘的發(fā)病機制相關，較常見的為肺腺癌和乳腺癌[10]。

與AQP4-IgG陽性患者相比，MOGAD發(fā)病年齡較輕（中位發(fā)病年齡為30 歲），男女發(fā)病比例相仿，對激素治療敏感，且整體預后較好[11]。MOGAD不同年齡組的臨床特征存在與年齡相關的變化，在兒童中易出現(xiàn)ADEM，其次是視神經(jīng)炎。而在成人中則易出現(xiàn)視神經(jīng)炎，其次是脊髓炎。MOGAD 引起的視神經(jīng)炎以雙側更為常見，臨床上約半數(shù)患者在起病時出現(xiàn)了雙眼視力的嚴重減退，可伴眼痛，此類患者大多數(shù)能在眼底檢查時發(fā)現(xiàn)視盤水腫，嚴重時可伴有視乳頭周圍出血，這在AQP4陽性患者中較少見。有研究表明，高達50%的患者在視力減退前幾天可出現(xiàn)新發(fā)的眶周和額顳部頭痛[12]。盡管MOGAD患者的視神經(jīng)炎具有損傷重、頻繁復發(fā)的特點，但經(jīng)適當?shù)闹委熀?，其視力恢復仍較AQP4-IgG陽性患者好[13]。MOGAD脊髓炎可為LETM，也可見短節(jié)段脊髓炎，其出現(xiàn)LETM 的比例約為60%，較AQP4-IgG 陽性脊髓炎中85%LETM 的比例低[14]。與AQP4-Ab相關的脊髓炎相比，MOG-Ab相關的脊髓炎表現(xiàn)為在首次發(fā)作或整個病程中出現(xiàn)脊髓炎的頻率較低、男性更多見、發(fā)病年齡較輕、更常見出現(xiàn)前驅(qū)感染癥狀、痛性痙攣少見、較易累及脊髓圓錐而出現(xiàn)尿便障礙及性功能障礙，并且整體預后較好[15]。此外，約20.7%的MOGAD患者可出現(xiàn)腦炎，部分可伴有腦膜炎，此類患者常可出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高、腦脊液細胞數(shù)和蛋白升高。約30%的MOGAD 患者可出現(xiàn)腦干腦炎，但極少單獨累及腦干，常可伴有視神經(jīng)炎或脊髓炎。目前，已有關于在周圍神經(jīng)病變[16]、畸胎瘤[17]、肺癌[18]、COVID-19[19]等患者中發(fā)現(xiàn)MOG-IgG 陽性的相關報道。此外，MOGAD患者很少伴有自身免疫性疾病，但合并其他自身抗體更為常見，近年來在一些MOGAD 患者中發(fā)現(xiàn)NMDA抗體陽性的報道越來越多[20]，而MOG和AQP4雙陽性的情況極為少見[21]。

3 影像學表現(xiàn)

AQP4-IgG 陽性患者典型的頭部病灶多位于AQP4 高表達區(qū)域，如腦室旁、導水管旁、下丘腦、延髓極后區(qū)等。與MS垂直于側腦室旁的病灶特點不同，AQP4-IgG 陽性腦室旁病灶多呈線性排列，大腦半球處病灶多沿白質(zhì)纖維束分布，邊緣相對較模糊。脊髓病灶好發(fā)于頸胸髓，且病灶多位于脊髓中央，多不局限于灰質(zhì)，病變范圍常大于3個椎體節(jié)段，出現(xiàn)脊髓萎縮壞死的可能性較大[22]。但長節(jié)段的脊髓病灶在治療后可出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，脊髓的亮斑狀損害（bright spotty lesions，BSL）為AQP4-IgG 陽性患者較獨特的影像學標志物，其特征是MRI掃描時軸位上T2斑點狀高信號，但不伴有T1同等程度的低信號[23]。視神經(jīng)病灶多累及雙側、較長節(jié)段的視神經(jīng)，病變部位多見于視覺傳導通路的后部，即視交叉、視束和顱內(nèi)段。而多發(fā)性硬化-視神經(jīng)炎更常累及單側、較短節(jié)段的視神經(jīng)，病變部位多位于前視覺傳導通路。

MOGAD患者的頭部病灶更大，分布更分散，可出現(xiàn)在大腦的任何部位，以兩側腦室旁白質(zhì)區(qū)病灶多見，其中皮質(zhì)、丘腦以及海馬病灶相對較為特異。MOGAD脊髓病變更易出現(xiàn)相對較短節(jié)段的、兩個以上的非連續(xù)病灶。病灶易累及脊髓圓錐，病變多局限于灰質(zhì)，在T2相的軸位上呈現(xiàn)“H”征，矢狀位上為沿脊髓腹側的線樣高信號。總的來說，脊髓下段病變、短節(jié)段病變、圓錐受累和“H”征是MOGAD 脊髓炎較為代表性的影像學特征。MOGAD MRI病變的一個重要特征是約50%～80%的病例急性發(fā)作后病灶可完全消退，這在AQP4-IgG陽性患者和MS患者中均較少見[24]。MOGAD 視神經(jīng)損害以前部為主，常位于球后及眶內(nèi)段，很少累及視交叉。MRI 平掃可見視神經(jīng)增粗、腫脹和迂曲，增強可見視神經(jīng)鞘和周圍軟組織強化，是MOGAD 視神經(jīng)炎較為特異性的影像學改變[25]。

4 治療與預后

關于2 組疾病的治療，可分為急性期和緩解期治療。由于目前缺乏來自MOGAD的大規(guī)模隨機對照試驗，現(xiàn)有的治療建議大多是基于回顧性研究和其他自身免疫性疾病的經(jīng)驗。2組疾病的急性期治療相似，首選為大劑量激素沖擊，對激素治療效果不理想的患者可選擇靜脈注射丙種球蛋白或血漿置換。研究表明盡早啟動激素治療更有助于神經(jīng)功能恢復[26]。對于AQP4抗體陽性的患者均需要接受緩解期治療；而對于MOGAD 患者，由于約半數(shù)患者呈單相病程，且臨床癥狀恢復較好，因此對于首次發(fā)作的MOGAD 患者是否需要維持長期免疫治療有待更進一步評估。而對于已經(jīng)出現(xiàn)復發(fā)的MOGAD 患者需行緩解期預防復發(fā)的治療。常用的緩解期治療藥物包括小劑量激素、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、利妥昔單抗和氨甲蝶呤等。對于MOGAD患者目前較為推薦的是小劑量激素聯(lián)合其他免疫抑制劑，建議10～15 mg/d的潑尼松維持治療至少6個月[27]。盡管利妥昔單抗在預防AQP4-IgG 陽性NMOSD 復發(fā)方面具有很高的效用，但在MOGAD 患者中的療效似乎不如AQP4-IgG 陽性患者。一項關于利妥昔單抗治療2 種疾病的對比研究發(fā)現(xiàn)，相較于AQP4-IgG陽性組，MOGAD組復發(fā)率高（37.5%vs.24%）、中位復發(fā)時間短（2.6 個月vs.7 個月）[28]。目前國際上已有3 種單克隆抗體藥物被美國FDA或歐盟批準用于NMOSD的治療，分別是補體蛋白C5 抑制劑--依庫珠單抗（eculizumab），白細胞介素-6 受體阻斷劑--薩特利珠單抗（satralizumab）和CD19 B 細胞耗竭劑--伊納利珠單抗（inebilizumab,MEDI-551）。其中薩特利珠單抗在2021 年4 月30 日被中國國家藥品監(jiān)督局正式批準用于治療12 歲以上的AQP4-IgG 陽性的NMOSD 患者，該藥可顯著延緩疾病的復發(fā)時間[29]。由于缺乏大樣本的臨床研究數(shù)據(jù)，目前尚無明確結論表明單克隆抗體在MOGAD 中的療效。來自小樣本的病例系列報告表明托珠單抗（白細胞介素-6阻斷劑）可能對其他免疫抑制治療無效的MOGAD患者有效[30]。

總體而言，MOGAD 的預后要好于AQP4-IgG 陽性患者。大約40%～50%的MOGAD患者出現(xiàn)單相病程，50%～60%的病例治療后出現(xiàn)復發(fā)，其中復發(fā)癥狀以視神經(jīng)炎最為常見[31]。還有研究發(fā)現(xiàn)MOGAD具有激素依賴性，相當部分患者疾病復發(fā)發(fā)生在激素減量的過程中，通常發(fā)生在激素用量＜10 mg/d或停用后2個月內(nèi)，并且還與激素治療周期密切相關，當激素使用時間＜3 個月時，患者復發(fā)的概率明顯增加[32]。早期研究表明，MOGAD 患者疾病復發(fā)期的MOG-IgG 滴度高于緩解期，高的MOG-IgG 滴度可以預測進一步的臨床事件[33]。但更近期的數(shù)據(jù)表明，患者可能多年保持血清陽性而不復發(fā)，甚至抗體轉(zhuǎn)為陰性的患者仍然可以復發(fā)[34]。此外，與兒童相比，成人復發(fā)的風險更高，功能恢復更差[34,35]。關于抗體滴度與復發(fā)緩解情況以及疾病長期預后間的關系，未來仍需要大規(guī)模的前瞻性臨床研究。

越來越多的研究表明AQP4-IgG陽性患者的預后與發(fā)病年齡密切相關。一項華中地區(qū)相對早發(fā)型及晚發(fā)型NMOSD的臨床特點及預后特征的研究表明[36]，相對晚發(fā)型（＞40歲）患者比相對早發(fā)型患者出現(xiàn)更嚴重的殘疾，隨著發(fā)病年齡的增加，不可獨立行走的風險（EDSS評分為6.0）增加，且發(fā)病年齡每增加10年，此風險增加65%。雖然晚發(fā)型患者的疾病嚴重程度更高，但晚發(fā)型患者相較于早發(fā)型患者的復發(fā)風險降低。關于AQP4-NMOSD 生物學標志物與預后的相關性，有研究表明同型半胱氨酸、結締組織疾病合并癥、腦脊液24 h IgG 合成率、血清IgG濃度與復發(fā)相關[37]。血清神經(jīng)絲輕鏈蛋白（neurofilament light，NFL）與疾病預后間的關系目前尚無明確定論，有研究表明血清NFL 水平與發(fā)病時的EDSS 評分呈正相關[38]，而也有研究認為NFL與疾病嚴重程度和復發(fā)無相關性，該研究認為較高的血清GFAP 水平與較差的臨床殘疾評分相關，且基線時血清GFAP＞90 pg/mL 的AQP4-IgG NMOSD 患者未來復發(fā)的時間比GFAP ≤90 pg/mL的患者短[39]。一項關于中性粒細胞與淋巴細胞的比值（neutrophils to lymphocytes ratio，NLR）與疾病預后的研究發(fā)現(xiàn)，NLR與發(fā)病時及隨訪時EDSS評分呈正相關[40]，但另一項研究表明NLR 在發(fā)作時和隨訪時均較高，與疾病復發(fā)和嚴重程度之間無明顯關聯(lián)[41]。在評價預后方面，目前尚無可靠證據(jù)表明AQP4-IgG滴度與疾病嚴重程度和復發(fā)相關。2017年一項國際多中心的大樣本回顧性研究發(fā)現(xiàn)，AQP4-IgG 不同滴度組在疾病病程、年平均復發(fā)率和平均殘疾程度方面無明顯統(tǒng)計學差異。更近期的研究表明AQP4-IgG血清狀態(tài)的轉(zhuǎn)化與疾病復發(fā)無顯著相關，但AQP4-IgG（+）患者在轉(zhuǎn)化為陰性后再次轉(zhuǎn)為陽性的再陽性變化與疾病復發(fā)顯著相關[42]。AQP4-NMOSD免疫抑制劑治療的持續(xù)時間與復發(fā)風險的降低密切相關，接受免疫抑制劑藥物治療后的患者5年內(nèi)復發(fā)率明顯降低，從5年后開始出現(xiàn)輕度反彈，且停用后的復發(fā)率可達77.5%[43]。

5 結語

綜上所述，MOG-IgG 陽性患者與AQP4-IgG 陽性患者在病理生理學、臨床特征、影像學表現(xiàn)以及治療和預后上均存在一定差異。正確認識上述特征對疾病的管理和預防工作非常重要。未來還需要更多的前瞻性研究進一步探索兩者之間的異同。