柴梅月 李小會(huì)

(陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腎病一科，陜西 咸陽(yáng) 712000)

糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)是2型糖尿病最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，并已成為我國(guó)慢性腎衰竭的首要原因，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。DKD臨床癥狀主要為蛋白尿、水腫，部分患者可出現(xiàn)腎病綜合征。DKD早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)病情尚可逆轉(zhuǎn)，如不積極治療，最終將發(fā)展成終末期腎病，出現(xiàn)各種并發(fā)癥甚至危及生命。2018年7月至2020年7月，我們采用芪地固腎片聯(lián)合達(dá)格列凈片口服治療DKD患者43例，并與達(dá)格列凈片治療37例對(duì)照，觀察臨床療效及對(duì)中醫(yī)證候、24 h尿蛋白定量(24 hUTP)、尿微量白蛋白/尿肌酐比值(UACR)、血漿白蛋白(ALB)、估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)、血肌酐(SCr)和糖化血紅蛋白(HbA1c)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部80例均為我科門診(53例)、住院(27例)治療的DKD患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組43例，男25例，女18例；年齡45～70歲，平均(50.18±1.46)歲；2型糖尿病病程5～15年，平均(10.20±4.35)年。對(duì)照組37例，男23例，女14例；年齡45～70歲，平均(52.84±1.73)歲；2型糖尿病病程5～15年，平均(11.42±2.08)年。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《糖尿病腎病防治專家共識(shí)(2014年版)》[1]：有2型糖尿病病史>5年；持續(xù)的蛋白尿；排除糖尿病引起的其他繼發(fā)及原發(fā)的腎臟疾??；如診斷不能明確，需要有明確腎活檢的證據(jù)，Mogensen分期Ⅲ～Ⅳ期[1]。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[2]，辨證為氣陰兩虛型，主癥：尿濁，神疲乏力，氣短懶言，咽干口燥，肢體水腫；次癥:頭暈多夢(mèng)，尿頻尿多，心悸不寧，手足心熱。舌脈:舌體瘦薄，質(zhì)紅或淡紅，苔少而干，脈沉細(xì)無(wú)力。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合DKD診斷；②年齡45～70歲；③糖尿病病程5年以上；④中醫(yī)辨證屬氣陰兩虛者；⑤本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①存在急、慢性感染者；②嚴(yán)重心肝腎功能障礙；③酮癥酸中毒、高滲性狀態(tài)和頻繁發(fā)作低血糖者；④其他繼發(fā)如腫瘤性、乙型肝炎相關(guān)性、腎毒性腎損傷和免疫系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的腎損傷患者；⑤電解質(zhì)紊亂，血鉀>5.5 mmol/L；⑥精神病及依從性差的患者。

1.3 治療方法 所有患者均予以積極宣教，低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)蛋白、糖尿病飲食,適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，制定個(gè)體化降糖方案及降壓、調(diào)脂等基礎(chǔ)性治療?？捎枰越祲?、降尿蛋白治療，血壓控制在130/80 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)以下，空腹血糖控制在5.0～7.2 mmol/L，餐后2 h血糖<7.8 mmol/L，HbA1c<7.0%。

1.3.1 對(duì)照組 予達(dá)格列凈片(阿利斯康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20170040)，初始劑量5 mg，每日1次晨服，不受進(jìn)食限制，對(duì)于需加強(qiáng)血糖控制且耐受5 mg/d的患者，劑量可增加至10 mg/d。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合芪地固腎片(陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，制劑號(hào)20210326，規(guī)格：0.35 g/片)，每次4片，每日3次口服。

用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)及等級(jí)資料以率(%)表示, 等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

1.3.3 療程 2組均治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及方法

1.4.1 中醫(yī)證候評(píng)分 2組治療前后對(duì)患者各項(xiàng)主癥進(jìn)行評(píng)分，包括尿濁、神疲乏力、氣短懶言、咽干口燥、肢體水腫，每項(xiàng)分值由重到無(wú)按照5～1分記分。1分：無(wú)以上癥狀；2分：癥狀較輕；3分：有以上癥狀；4分：出現(xiàn)以上癥狀較為嚴(yán)重；5分：以上癥狀非常嚴(yán)重[3-4]。

1.4.2 24 hUTP、UACR 2組治療前后收集24 h尿液，使用7600-020全自動(dòng)生化分析儀(日本日立公司)檢測(cè)24 hUTP和UACR水平。

1.4.3 ALB、eGFR、SCr、HbA1c 2組治療前后均清晨空腹采集肘靜脈血，采用LABOSPECT 008 AS型全自動(dòng)生化分析儀(日本日立公司)檢測(cè)ALB、eGFR、SCr水平進(jìn)行測(cè)定；采用D10型糖化血紅蛋白儀(美國(guó)伯樂(lè)公司)檢測(cè)HbA1c水平。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[2]，擬定療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效：UACR或24 hUTP降低>30%，eGFR升高>10%或恢復(fù)正常；有效:15%≤UACR或24 hUTP降低≤30% ，5%≤eGFR升高≤10%或5%≤SCr降低≤10%；無(wú)效:未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 2組治療后中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 分，

2.2 2組治療前后24 hUTP、UACR比較 2組治療后24 hUTP、UACR水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后24 hUTP、UACR比較

2.3 2組治療前后SCr、eGFR、ALB、HbA1c水平比較 2組治療后SCr、HbA1c水平均較本組治療前降低(P<0.05)，eGFR、ALB水平均升高(P<0.05)，且治療組治療后SCr、HbA1c水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，eGFR、ALB水平均高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后SCr、UACR、eGFR、ALB、HbA1c水平比較

2.4 2組臨床療效比較 治療組總有效率81.40%(35/43)，對(duì)照組總有效率72.97%(27/37)，治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組臨床療效比較 例

3 討論

DKD發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，與糖脂質(zhì)代謝紊亂、腎臟血管病變、遺傳、氧化應(yīng)激及一些危險(xiǎn)因子(血管活性因子、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子)等因素有關(guān)，以腎小球系膜基質(zhì)增生、腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚以及腎小球硬化為主要病理特征[3]。目前我國(guó)乃至全世界仍未找到有效控制DKD的治療辦法，即使在嚴(yán)格控制血糖的情況下，仍有部分2型糖尿病患者出現(xiàn)DKD，尿蛋白頑固難消。目前，西醫(yī)對(duì)于DKD的治療多采用對(duì)癥治療，在控制飲食基礎(chǔ)上使用降糖、降血壓、調(diào)脂藥等，但仍未能完全阻止患者病情進(jìn)展[5]。新一代降糖藥鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT2)達(dá)格列凈主要通過(guò)阻斷近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收增加葡萄糖在尿液中的排泄量，進(jìn)而控制血糖，具有高選擇性和特異性。有證據(jù)表明，達(dá)格列凈既能良好地控制血糖，又有獨(dú)立于降糖之外的減少尿白蛋白排泄、延緩終末期腎病的作用[6-8]。 臨床研究顯示，伴中度腎損傷的2型糖尿病患者經(jīng)達(dá)格列凈治療后，有42.2%的患者尿蛋白水平降至輕度[9]。

中醫(yī)學(xué)沒(méi)有DKD這一病名，現(xiàn)代中醫(yī)將其稱為“消渴腎病”，并列為優(yōu)勢(shì)病種[10-11]。DKD多由消渴病久病遷延及腎而來(lái)，稟賦不足、飲食不節(jié)、情志失調(diào)、勞欲過(guò)度為本病病因，病性為本虛標(biāo)實(shí)，早期脾腎陰虛燥熱，陰虛及氣則見(jiàn)氣陰兩虛之候，加之濕、濁、痰、瘀諸邪蘊(yùn)結(jié)成毒阻于腎，導(dǎo)致腎開(kāi)闔失調(diào)，精微物質(zhì)外泄[12]。其病位在腎，涉及肝脾，其病機(jī)特點(diǎn)是病變?cè)缙陉幪摓楸?，病變后期，陰損及陽(yáng)，脾腎陽(yáng)虛，腎陽(yáng)衰敗，濁毒內(nèi)停，而致氣血陰陽(yáng)俱虛，臟腑功能嚴(yán)重失調(diào)[13]。氣陰兩虛則貫穿于疾病的始終，標(biāo)實(shí)可見(jiàn)瘀血、痰濁、水飲、濁毒等。病變?cè)缙诳梢?jiàn)倦怠乏力，腰膝酸軟，隨著病情進(jìn)展可見(jiàn)尿濁，夜尿頻多，進(jìn)而下肢、顏面甚至全身水腫，最終出現(xiàn)少尿或無(wú)尿，惡心嘔吐、心悸氣短、胸悶喘憋不能平臥等嚴(yán)重癥狀，甚至危及生命，因此早期治療極為重要。針對(duì)此證，應(yīng)以健脾補(bǔ)腎、益氣養(yǎng)陰為治則。陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院雷根平主任醫(yī)師根據(jù)DKD病機(jī)特點(diǎn)選方組成芪地固腎片[14]，有益氣養(yǎng)陰、活血利水、健脾固腎的功效。方中黃芪培土制水，生地黃補(bǔ)腎填精，取《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》“精不足者，補(bǔ)之以味”之意，共為君藥以治本。臣以芡實(shí)固攝精微以治標(biāo)，與黃芪、生地黃同治蛋白尿。佐以白花蛇舌草清熱利濕，丹參通利血脈。使以荊芥宣肺，以利氣機(jī)，取下病上治之意，又具辛通之性，兼制生地黃之膩。諸藥相合，符合DKD的病機(jī)特點(diǎn)，故而收到較好療效。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪能調(diào)控與胰島素抵抗有關(guān)的信號(hào)通路，同時(shí)抑制各種生長(zhǎng)因子促纖維化反應(yīng)，延緩腎纖維化、腎小球硬化，從而降低尿蛋白[15-16]；地黃提取物具有降糖作用，地黃水提取液能明顯降低小鼠尿蛋白排泄，改善腎小球上皮細(xì)胞足突融合等病理改變[17-18]；丹參可改善DKD大鼠凝血功能紊亂，減弱紅細(xì)胞變形能力，緩解高凝、高黏及微血栓狀態(tài)[19]。該藥組方嚴(yán)謹(jǐn)，配伍合理，符合DKD的病機(jī)特點(diǎn)。

本研究結(jié)果顯示，治療組治療后中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)，治療組總有效率優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，表明芪地固腎片可改善氣陰兩虛證癥狀，有效改善DKD Ⅲ～Ⅳ期臨床中醫(yī)證候，突顯了中醫(yī)藥辨證施治的優(yōu)勢(shì)。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后24 hUTP、UACR水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對(duì)照組(P<0.05)。2組治療后SCr、HbA1c水平均較本組治療前降低(P<0.05)，eGFR、ALB水平均升高(P<0.05)，且治療組治療后SCr、HbA1c水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，eGFR、ALB水平均高于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明芪地固腎片可以更顯著地減輕患者的尿蛋白，控制血糖，提高血漿ALB水平，改善腎功能，起到延緩 DKD 病情進(jìn)展的作用。

綜上所述，芪地固腎片聯(lián)合達(dá)格列凈片治療能夠更好地減輕DKD患者的臨床癥狀，有效抑制和降低患者的尿蛋白水平，減少尿蛋白漏出，使患者早期的腎小管、腎小球受損情況得到改善，保護(hù)腎臟功能，延緩腎臟病進(jìn)展，減少終末期腎病的發(fā)生。芪地固腎片方便攜帶，患者依從性好，治療基本無(wú)副作用，安全可靠，有在臨床上推廣應(yīng)用的價(jià)值。