李佳慧 陳旦平 王永祥 許江虹 唐文婕 夏 馨

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203；2.中國福利會(huì)國際和平婦幼保健院中醫(yī)婦科，上海 200030；3.上海市靜安區(qū)中醫(yī)醫(yī)院中醫(yī)婦科，上海 200072；4.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 201203)

卵巢儲(chǔ)備功能下降(diminished ovarian reserve,DOR)是一種以原始卵泡數(shù)量減少伴隨卵子質(zhì)量下降為主要表現(xiàn)的生殖內(nèi)分泌功能障礙疾病。DOR初期臨床表現(xiàn)不顯著，隨著卵巢功能進(jìn)一步下降，會(huì)出現(xiàn)月經(jīng)量少、月經(jīng)先期、后期或閉經(jīng)、生殖能力下降等，甚者出現(xiàn)潮熱汗出、心煩失眠、性欲減退等低雌激素水平的癥狀，嚴(yán)重影響女性生活質(zhì)量[1]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎藏精，主生殖，補(bǔ)腎是治療DOR的基本大法。育腎培元方由海派中醫(yī)蔡氏婦科第七代傳人蔡小蓀教授臨證總結(jié)創(chuàng)立，以育腎為基礎(chǔ)、調(diào)經(jīng)種子經(jīng)驗(yàn)方，臨床療效頗佳[2-4]。本研究采用育腎培元方治療腎虛型DOR患者42例，并與雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治療42例對照，觀察對血清性激素[基礎(chǔ)卵泡刺激素(bFSH)、基礎(chǔ)雌二醇(bE2)]水平、抗苗勒管激素(AMH)、竇卵泡數(shù)(AFC)及中醫(yī)證候的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入自2017年9月至2019年9月于上海市靜安區(qū)中醫(yī)醫(yī)院婦科門診就診的腎虛型DOR患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組42例，年齡26～42歲，平均(36.23±4.19)歲；病程0.2～6.5年，平均(3.79±1.52)年。對照組42例，年齡24～42歲，平均(36.45±4.77)歲；病程0.5～6.8年，平均(3.91±1.42)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 本研究參照卵巢低反應(yīng)博洛尼亞診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]及《婦產(chǎn)科學(xué)》[6]制定DOR的診斷標(biāo)準(zhǔn)。符合以下中的任意1項(xiàng)即可診斷為DOR：①AMH<1.1 ng/mL；②AFC<5枚(雙側(cè))；③10 U/L

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[7]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]辨證為腎虛型。主癥：①月經(jīng)周期提前或錯(cuò)后1周以上，或月經(jīng)量減少，連續(xù)2個(gè)月經(jīng)周期以上；②腰膝酸軟。次癥：①潮熱出汗；②頭暈耳鳴；③性欲減退。舌脈：舌紅或淡，苔薄，脈沉細(xì)無力。上述主癥必備，次癥具備1項(xiàng)以上，結(jié)合舌脈即可辨證為腎虛型。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述西醫(yī)診斷及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡20～45歲；③患者對本研究知情同意，自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①先天性生殖器官發(fā)育異常，子宮、單(雙)側(cè)卵巢、輸卵管切除，化療等醫(yī)源性因素導(dǎo)致卵巢功能異常；②合并嚴(yán)重心肝腎功能、造血系統(tǒng)損害及惡性腫瘤；③精神疾病者；④懷疑或確認(rèn)妊娠者；⑤3個(gè)月內(nèi)使用過任何雌孕激素類藥物以及其他免疫抑制劑者。

1.2.5 剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn) ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而誤納入者；②受試者依從性差，未按規(guī)定服藥或未能定時(shí)隨訪；③受試者因個(gè)人原因自行退出、失訪；④臨床資料不全，無法判斷療效。

1.3 治療方法

1.3.1 治療組 于月經(jīng)周期第5天至下次月經(jīng)來潮前口服育腎培元方。藥物組成：茯苓12 g，生地黃10 g，熟地黃10 g，女貞子10 g，仙茅10 g，淫羊藿10 g，巴戟天10 g，肉蓯蓉10 g，鹿角霜10 g，紫石英30 g。日1劑，采用四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)的顆粒劑，1劑分裝2包，每日早、晚各1包開水沖服。連續(xù)服用3個(gè)月經(jīng)周期。

1.3.2 對照組 于月經(jīng)周期第5天起服用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片(Abbott Healthcare Products B.V，國藥準(zhǔn)字H20150345)，每日1片，前14天口服雌二醇片(含雌二醇1 mg)，后14天口服雌二醇地屈孕酮片(含雌二醇1 mg、地屈孕酮10 mg)。連續(xù)服用28天為1個(gè)療程，治療3個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)及方法

1.4.1 血清性激素水平 2組治療前后均于月經(jīng)周期第2～5天采集肘靜脈血，采用化學(xué)發(fā)光法測定血清bFSH、bE2水平。

1.4.2 血清AMH水平 2組治療前后均于月經(jīng)周期任意一天采集肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清AMH水平。

1.4.3 超聲檢查 2組治療前后均于月經(jīng)周期第2～3天經(jīng)陰道彩色多普勒檢測雙側(cè)卵巢AFC。采用Voluson E8彩色多普勒超聲診斷儀(美國GE公司)，經(jīng)陰道三維容積探頭，頻率5～9 MHz。

1.4.4 中醫(yī)證候評分 參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[7]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]擬定評分標(biāo)準(zhǔn)。主癥(月經(jīng)周期不規(guī)則、月經(jīng)量少、腰膝酸軟)按無、輕、中、重分別記 0、2、4、6分；次癥(潮熱出汗、頭暈耳鳴、性欲減退)按無、輕、中、重分別記0、1、2、3分。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后血清bFSH、bE2、AMH水平比較 2組治療后bFSH水平均較本組治療前降低(P<0.05)，治療組治療后AMH水平升高(P<0.05)，且治療組治療后bFSH水平低于對照組(P<0.05)，AMH水平高于對照組(P<0.05)。2組治療后bE2水平均升高，但比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組治療前后血清bFSH、bE2、AMH水平比較

2.2 2組治療前后AFC比較 2組治療后AFC均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后AFC比較 個(gè)，

2.3 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 治療組治療后月經(jīng)量少、腰膝酸軟、潮熱出汗、頭暈耳鳴、性欲減退評分均較本組治療前降低(P<0.05)，對照組各項(xiàng)評分均降低(P<0.05)，且治療組治療后經(jīng)量減少、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、性欲減退評分均低于對照組(P<0.05)，月經(jīng)周期不規(guī)則評分高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分，

3 討論

DOR的病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。隨著女性社會(huì)壓力增大、環(huán)境污染加劇、不良生活習(xí)慣等原因，DOR的發(fā)病率逐年升高且呈現(xiàn)低齡化趨勢[9]。目前，西醫(yī)治療以激素替代療法(HRT)為主。國內(nèi)外學(xué)者均認(rèn)為卵巢功能下降患者應(yīng)用HRT可使下丘腦-垂體-卵巢軸(HPOA)得到暫時(shí)的休息，暫時(shí)控制病情。有研究顯示，HRT治療DOR 3個(gè)月，F(xiàn)SH可明顯降低[10]。然而雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片雖能降低FSH水平，但停藥后可能出現(xiàn)FSH的反彈性升高，其恢復(fù)卵巢功能的療效不確切[11]。此外，雌激素依賴性腫瘤、嚴(yán)重肝腎疾病、結(jié)締組織病等是HRT治療的禁忌證，這使得HRT的應(yīng)用局限。許多患者甚至醫(yī)生對HRT的潛在風(fēng)險(xiǎn)和不良反應(yīng)皆有顧慮，長期HRT對子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍不確定。

DOR屬中醫(yī)學(xué)“月經(jīng)病”“閉經(jīng)”“不孕”等范疇。腎為先天之本，是人體生長、發(fā)育和生殖的根本，腎虛是導(dǎo)致DOR的主要因素。蔡氏婦科第七代傳人蔡小蓀教授認(rèn)為，腎中精氣衰少是DOR根本原因，腎精是卵泡生長發(fā)育的物質(zhì)基礎(chǔ)，腎氣不足則卵泡無以化生，故DOR病因雖繁而首當(dāng)責(zé)之于腎。因此，本著“欲以通之，無如充之”原則，治療上須將補(bǔ)腎貫穿始終，以冀腎氣旺盛、天癸充盈[12]?；谝陨侠碚摬⒔Y(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)，蔡小蓀教授創(chuàng)立了“育腎調(diào)周”的治療大法，并在長期臨床實(shí)踐中總結(jié)出了驗(yàn)方“育腎培元方”。方中茯苓健脾益氣，入腎化氣，推動(dòng)卵巢發(fā)揮功能；生地黃、熟地黃、女貞子滋陰養(yǎng)血，豐盈血海，提供物質(zhì)基礎(chǔ)；仙茅、淫羊藿、巴戟天、肉蓯蓉溫腎助陽；紫石英溫煦胞宮；配伍血肉有情之品鹿角霜溫腎填精。該方滋陰助陽兼顧，使“陰得陽生而泉源不竭，陽得陰助而生化無窮”。諸藥合用，共奏育腎培元、填精助陽、蓄精養(yǎng)血之效。

目前，評估卵巢儲(chǔ)備功能的指標(biāo)主要包括年齡、基礎(chǔ)性激素水平[bFSH、基礎(chǔ)黃體生成激素(bLH)、bE2]、AMH、AFC等。bFSH隨卵巢儲(chǔ)備功能降低而升高。DOR早期，黃體期提前募集卵泡，bE2水平異常升高[13]。高水平bE2反饋抑制FSH分泌，因此可表現(xiàn)為bE2升高，bFSH正常范圍。大量研究證實(shí)，AMH、AFC評估卵巢儲(chǔ)備功能的特異性及靈敏度更高[14]，被認(rèn)為是評價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能的最佳。AMH主要由直徑<4 mm的竇前卵泡和小竇卵泡的顆粒細(xì)胞分泌，隨著卵泡生長其分泌減少至消失，可真實(shí)反映原始卵泡庫存數(shù)量和早期卵泡生長情況[15]。此外，AMH并不參與HPOA的反饋調(diào)節(jié)，不受月經(jīng)周期調(diào)節(jié)，不被外源性類固醇激素干擾，可穩(wěn)定地評估卵巢儲(chǔ)備功能，準(zhǔn)確度更高。竇卵泡是成熟卵泡的前體，在B超上表現(xiàn)為直徑<10 mm的卵泡，其數(shù)目能夠很好地反映卵泡池中剩余的原始卵泡數(shù)。根據(jù)博洛尼亞標(biāo)準(zhǔn)，雙側(cè)AFC<5個(gè)可診斷為DOR。AMH聯(lián)合AFC能更準(zhǔn)確地評估卵巢儲(chǔ)備功能，因而得到更廣泛認(rèn)可及應(yīng)用[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后2組bFSH水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組bE2差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療組AMH水平較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后2組AFC均較治療前增多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中治療組bFSH、AMH、AFC與對照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后治療組月經(jīng)量少、腰膝酸軟、潮熱出汗、頭暈耳鳴、性欲減退癥狀積分均較治療前降低，對照組各項(xiàng)評分均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中治療后治療組在月經(jīng)量少、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、性欲減退評分較對照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

綜上所述，育腎培元方可有效改善DOR患者血清性激素水平，改善月經(jīng)情況，緩解臨床癥狀，是治療DOR的有效驗(yàn)方，為中醫(yī)藥治療DOR提供了思路與循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，也值得后續(xù)更進(jìn)一步明確育腎培元方改善卵巢儲(chǔ)備功能的作用機(jī)制。