張鳳龍，方瑤純，林躍韓

（潮州市中心醫(yī)院胸心外科，廣東 潮州 521000）

乳腺癌是導(dǎo)致女性死亡的惡性腫瘤之一，40～60歲女性為乳腺癌的主要患病人群，該病具有極強(qiáng)的侵襲性，且患者的預(yù)后較差。靶向藥物治療可以緩解患者的病情，延長(zhǎng)其生存時(shí)間。新輔助治療措施可以將腫瘤切除率、保乳率提升，臨床相關(guān)研究指出[1]，在人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER-2）陽性乳腺癌患者的新輔助化療方案當(dāng)中，應(yīng)用曲妥珠單抗治療，可以達(dá)到病理完全緩解的目的，促進(jìn)患者預(yù)后改善，但是伴隨臨床研究逐漸深入，發(fā)現(xiàn)仍有部分患者在使用曲妥珠單抗治療過程中出現(xiàn)耐藥性。帕妥珠單抗為臨床中常用的第2代抗HER-2的藥物，于新輔助化療中應(yīng)用，同單獨(dú)使用曲妥珠單抗治療相比，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效更為顯著，借助雙重抗HER-2阻斷作用，促使病理完全緩解率提升。本研究主要分析HER-2陽性乳腺癌患者的新輔助治療中應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗治療的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年5月至2021年8月潮州市中心醫(yī)院接受治療的HER-2陽性乳腺癌患者30例作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各15例。對(duì)照組患者年齡38～69歲，平均年齡（49.36±5.51）歲； 病變部位：左側(cè)9例，右側(cè)6例；TNM分期[2]：Ⅰ期5例，Ⅱ期8例，Ⅲ期2例。觀察組患者年齡40～66歲，平均年齡（49.21±5.49）歲；病變部位：左側(cè)7例，右側(cè)8例；TNM分期：Ⅰ期6例，Ⅱ期5例，Ⅲ期4例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)潮州市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，患者均對(duì)研究知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①同疾病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)相符[3]，且經(jīng)免疫組化檢驗(yàn)、病理學(xué)檢查明確診斷為HER-2陽性乳腺癌的患者；②心電圖檢查結(jié)果正常；③預(yù)期生存時(shí)間在12個(gè)月以上；④無藥物治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時(shí)使用其他抗腫瘤方案、中藥治療方案；②用藥時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)且無法耐受；③并發(fā)其他嚴(yán)重疾病。

1.2 治療方法所有患者均接受常規(guī)化療治療，1個(gè)化療周期為21 d，于化療周期第1天，取155 mg/m2紫杉醇（上海新亞藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113538，規(guī)格：5 mL：30 mg），溶入至濃度為0.9%的500 mL氯化鈉注射液中，經(jīng)靜脈滴注用藥，藥物于1 h內(nèi)完成滴注；取0.3 g/m2卡鉑（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020180，規(guī)格：10 mL∶100 mg）溶入至濃度為5%的250 mL葡萄糖注射液中，經(jīng)靜脈滴注用藥，該藥物于30～60 min滴注完成。

對(duì)照組：患者在以上基礎(chǔ)上應(yīng)用曲妥珠單抗[Roche Pharma（Schweiz）Ltd，國(guó) 藥 準(zhǔn) 字J20110020，規(guī) 格：440 mg∶20 mL]治療，首次用藥劑量為8 mg/kg，經(jīng)靜脈滴注，藥物于1.5 h內(nèi)滴注完成，21 d為1個(gè)療程（每隔21 d用藥1次），第3個(gè)療程開始，調(diào)整曲妥珠單抗的用量為6 mg/kg，患者持續(xù)用藥4個(gè)療程。

觀察組：本組納入患者的以上藥物使用方法相同，并加用帕妥珠單抗[Roche Pharma（Schweiz）Ltd，注冊(cè)證號(hào)S20180029，規(guī)格：420 mg（14 mL）/瓶]治療，藥物首次使用劑量為840 mg，將其溶入至濃度為0.9%的氯化鈉溶液中，經(jīng)靜脈滴注方式使用，于第2個(gè)療程開始，調(diào)整藥物用量為420 mg。21 d為1個(gè)療程，患者共接受4個(gè)療程的治療。以上兩組患者在完成靶向治療1周后安排接受手術(shù)治療。

1.3 觀察指標(biāo)①觀察組間的三葉因子-1（TFF1）、人類泛素偶聯(lián)酶E2C（UBE2C）表達(dá)水平測(cè)定值變化情況。分別于治療前后采集患者的空腹靜脈血3 mL，于-4 ℃的環(huán)境下，以3 000 r/min離心處理（10 min），取血清，經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)。②分析組間炎癥因子水平改善情況。分別于治療前后，采集患者的晨間空腹靜脈血3 mL，與①相同方法得到血清，用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平展開測(cè)定。③觀察組間生活質(zhì)量變化情況。于治療工作開展前后，應(yīng)用生命質(zhì)量量表（FACT-G）評(píng)定，涉及生理狀況（28分）維度、社會(huì)/家庭狀況維度（28分）、情感狀況維度（24分）、功能狀況維度（28分），以評(píng)分越高代表越占據(jù)優(yōu)勢(shì)[4]。④記錄組間患者于用藥期間胃腸道反應(yīng)、貧血、心臟毒性、口腔潰瘍等不良反應(yīng)癥狀發(fā)生情況。⑤分析組間臨床療效。應(yīng)用臨床總有效率[完全緩解（CR）率、部分緩解（PR）率之和]表示，CR即為治療后腫瘤病變均消失，且該狀態(tài)至少維持4周；PR即為腫瘤病灶最大徑和最大垂直徑乘積較治療前下降＞50%，且該狀態(tài)至少維持4周，未出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定（SD）即為腫瘤病灶雙徑乘積較治療前縮小50%以下，或較治療前提升25%以下，未出現(xiàn)新病灶，且該狀態(tài)至少維持4周；進(jìn)展（PD）為雙徑乘積較治療前至少增加25%，有新病灶出現(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以(±s)表述，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以 [例(%)]表述，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者TFF1、UBE2C水平改善情況比較與治療前比較，治療后兩組患者TFF1、UBE2C水平均降低，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者TFF1、UBE2C水平改善情況比較（mg/mL，±s）

表1 兩組患者TFF1、UBE2C水平改善情況比較（mg/mL，±s）

注：與治療前相比，*P＜0.05。TFF1：三葉因子-1；UBE2C：人類泛素偶聯(lián)酶E2C。

組別 例數(shù)TFF1 UBE2C治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 15 2.91±0.33 1.98±0.05* 0.99±0.21 0.46±0.04*對(duì)照組 15 2.89±0.29 2.44±0.17* 0.95±0.17 0.73±0.09*t值 0.273 15.576 0.888 16.449 P值 0.786 ＜0.001 0.377 ＜0.001

2.2 兩組炎癥因子水平改善情況比較與治療前比較，治療后兩組患者IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α水平均降低，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者炎癥因子水平改善情況比較（±s）

表2 兩組患者炎癥因子水平改善情況比較（±s）

注：與治療前相比，*P＜0.05。IL-6：白細(xì)胞介素-6；IL-8：白細(xì)胞介素-8；IL-1β：白細(xì)胞介素-1β；TNF-α：腫瘤壞死因子-α。

組別 例數(shù)IL-6（ng/L） IL-8（ng/L） IL-1β（pg/mL） TNF-α（μg/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 15 37.22±5.17 25.08±1.19* 3.41±0.63 1.28±0.36* 2.05±0.51 0.77±0.09* 15.66±3.98 7.41±1.49*對(duì)照組 15 37.16±5.03 31.94±3.71* 3.13±0.56 2.29±0.41* 1.96±0.43 1.29±0.17* 15.58±3.94 12.87±2.06*t值 0.050 10.564 1.993 11.107 0.809 16.220 0.086 12.886 P值 0.960 ＜0.001 0.050 ＜0.001 0.421 ＜0.001 0.932 ＜0.001

2.3 兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分比較與治療前比較，治療后兩組患者生活質(zhì)量各項(xiàng)評(píng)分值均升高，且觀察組均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分比較（分，±s）

表3 兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分比較（分，±s）

注：與治療前相比，*P＜0.05。

組別 例數(shù)生理狀況 社會(huì)/家庭狀況 情感狀況 功能狀況治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 15 15.82±2.27 22.89±1.76* 14.82±2.19 21.39±3.07* 12.15±1.76 18.93±3.06* 14.59±2.32 20.46±3.48*對(duì)照組 15 15.96±2.39 19.65±2.06* 14.78±2.21 18.43±2.91* 12.29±1.88 15.47±2.54* 14.75±2.48 17.03±3.11*t值 0.255 7.497 0.077 4.199 0.326 5.220 0.283 4.410 P值 0.800 ＜0.001 0.939 ＜0.001 0.745 ＜0.001 0.778 ＜0.001

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較兩組患者各項(xiàng)不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

2.5 兩組患者臨床療效比較觀察組患者的臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

3 討論

乳腺癌是對(duì)女性人群生命安全存在威脅的一種惡性腫瘤，乳頭溢液、腋窩淋巴結(jié)腫大及乳房腫塊等均為疾病早期的臨床表現(xiàn)，伴隨病情進(jìn)一步發(fā)展，腫瘤細(xì)胞可轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散，導(dǎo)致多器官病變發(fā)生，增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，及時(shí)開展科學(xué)、有效的治療在控制病情發(fā)展、改善疾病預(yù)后方面有積極作用[5]。

曲妥珠單抗對(duì)HER-2受體細(xì)胞外第四結(jié)構(gòu)人源化單克隆抗體可直接產(chǎn)生作用，將HER-2的相關(guān)信號(hào)通路、表皮生長(zhǎng)因子受體異源二聚體合成阻斷，對(duì)蛋白激酶B等相關(guān)酶活性產(chǎn)生抑制作用，促使原癌基因的活性喪失，以此控制腫瘤細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移[6]。臨床相關(guān)研究表明[7]，在HER-2陽性乳腺癌的治療中應(yīng)用曲妥珠單抗，可以將其生存時(shí)間延長(zhǎng)，且可以降低初治患者的疾病復(fù)發(fā)率，但是藥物僅可抑制部分腫瘤細(xì)胞相關(guān)刺激信號(hào)。帕妥珠單抗可以補(bǔ)充曲妥珠單抗治療中存在的缺陷，聯(lián)合治療不但可以將臨床療效提升，而且可進(jìn)一步增強(qiáng)患者對(duì)治療藥物的耐受性，提高治療方案的安全性。帕妥珠單抗可有效結(jié)合HER-2亞結(jié)構(gòu)域Ⅱ，對(duì)HER-2異二聚化有抑制作用，且曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗可將HER-2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)阻斷，以保證臨床治療效果[8]。

UBE2C對(duì)于腫瘤抑制基因降解相關(guān)泛素蛋白酶的過程具有重要作用，泛素蛋白酶途徑紊亂可促使機(jī)體當(dāng)中的癌基因累積量提升，進(jìn)而誘發(fā)腫瘤疾病[9-10]；TFF1是一種胃腸道激素，也稱之為乳腺癌相關(guān)肽，臨床有研究明確指出[11]，TFF1于胃癌、乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程當(dāng)中均發(fā)揮重要作用，測(cè)定以上兩種指標(biāo)的表達(dá)水平對(duì)患者療效、預(yù)后評(píng)估而言均有重要指導(dǎo)價(jià)值。本研究結(jié)果中，治療后觀察組患者的UBE2C、TFF1均顯著低于對(duì)照組，說明曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗治療可以有效控制患者病情，為后續(xù)手術(shù)治療提供有利條件，有效改善疾病預(yù)后。本研究中，觀察組患者的臨床總有效率顯著高于對(duì)照組，炎癥因子指標(biāo)水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組，生活質(zhì)量各項(xiàng)評(píng)分值均顯著高于對(duì)照組，而組間不良反應(yīng)發(fā)生率比對(duì)無差異，提示曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗治療方案的療效可觀，對(duì)患者病癥、生活質(zhì)量改善均有重要意義，且不會(huì)導(dǎo)致過多的不良反應(yīng)，具有較高的安全性。分析其原因，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗對(duì)腫瘤的增長(zhǎng)具有良好的抑制作用，藥物進(jìn)入人體后可以有效殺滅腫瘤細(xì)胞，控制病情，將乳腺癌相關(guān)癥狀減輕，同時(shí)減小疾病、疾病治療等對(duì)患者生活質(zhì)量所產(chǎn)生的影響[12]。

綜述所述，于HER-2陽性乳腺癌患者的新輔助治療中應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗治療方案的療效可觀，能夠顯著改善炎癥反應(yīng)，調(diào)控癌基因表達(dá)，提高生活質(zhì)量，且不增加不良反應(yīng)。