王金華，侯亞偉

（北京燕化醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 102500）

據(jù)《中國腦卒中防治報告2020》中披露的數(shù)據(jù)顯示，2019年我國腦卒中發(fā)病率為201/10萬，是全球卒中患者例數(shù)最多的國家[1]。而急性腦梗死（acute cerebral infarct，ACI）是臨床上最常見的卒中表現(xiàn)癥狀，其發(fā)病機制復(fù)雜、發(fā)病突然、病情在短時間內(nèi)可達高峰，因此治療時有一定的難度，且預(yù)后效果不理想[2]。洪亞軍[3]的研究顯示，患者出現(xiàn)ACI時炎癥反應(yīng)也會隨之出現(xiàn)，這對患者缺血性神經(jīng)元造成了極大的損傷。臨床上ACI的治療多采用抗血小板聚集、調(diào)血脂等手段來調(diào)節(jié)腦部微循環(huán)、降低神經(jīng)功能的損傷程度。阿加曲班是一種新型凝血酶抑制劑，可與凝血酶的催化活性位點進行直接、可逆結(jié)合，省去了輔助因子抗凝血酶Ⅲ的抗凝作用。依達拉奉作為一種腦保護劑對ACI有很好的治療效果，其作用機制是通過清除羥基自由基（-OH）來抑制脂質(zhì)過氧化，減輕炎癥反應(yīng)，進而保護神經(jīng)細胞免受氧化損傷。因此，腦梗死急性期患者采用常規(guī)治療的同時加用依達拉奉，其神經(jīng)癥狀有顯著緩解，伴發(fā)的活動障礙也能夠有效改善。本研究從整體療效、神經(jīng)功能修復(fù)情況、生活質(zhì)量改善及炎癥因子水平變化等方面評估阿加曲班聯(lián)合依達拉奉治療ACI的價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年5月至2021年3月北京燕化醫(yī)院接診的ACI患者126例作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各63例。對照組患者男性39例，女性24例；年齡51～78歲，平均年齡（64.34±2.56）歲；起病至入院時間6～24 h，平均起病至入院時間（16.25±1.87）h。觀察組患者男性41例，女性22例；年齡52～77歲，平均年齡（63.95±2.79）歲；起病至入院時間5～24 h，平均起病至入院時間（16.43±1.62）h。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)北京燕化醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。本研究均已告知患者及家屬知悉并按規(guī)定流程共同簽署知情同意書。納入標準：①滿足《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[4]中ACI的相關(guān)標準，且均經(jīng)核磁共振檢查證實；②無其他并發(fā)癥及腦組織病變。排除標準：①伴隨肝、腎、肺等臟器功能器質(zhì)性損傷者；②有惡性腫瘤家族史者；③急性腦梗死需要急診血管內(nèi)治療者；④對本研究所用藥物有不良反應(yīng)者。

1.2 治療方法基礎(chǔ)治療：如抗血小板聚集、調(diào)脂、控制血糖、調(diào)整血壓等。在常規(guī)對癥治療的前提下對照組患者采用依達拉奉（昆明積大制藥股份有限公司，國藥準字H20080495，規(guī)格：20 mL∶30 mg/支）進行靜脈滴注，30 mg/次，2次/d，早晚各1次，需與100 mL的0.9%氯化鈉注射液進行混合滴注，單次滴注時長不超過30 min。

觀察組在上述治療方案的基礎(chǔ)上加用阿加曲班（天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準字H20050918，規(guī)格：20 mL∶10 mg/支）。前2 d取阿加曲班溶入氯化鈉注射液，持續(xù)24 h靜脈泵入，之后連續(xù)5 d注射20 mg，早晚各1次（10 mg），需與250 mL的0.9%氯化鈉注射液進行混合滴注，單次滴注時長以3 h為宜。

1.3 觀察指標①臨床療效標準：根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分[5]下降率對臨床療效進行判定，共4個等級。基本痊愈：NIHSS評分下降率不低于90%；顯著進步：NIHSS評分下降率不高于90%且不低于45%；進步：NIHSS評分下降率不高于45%且不低于18%；無效：NIHSS評分下降率低于18%，或評分上升。臨床治療總有效率=[（基本治愈+顯著進步+進步）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。②神經(jīng)功能缺損改善情況。以治療前后NIHSS評分變化對患者的神經(jīng)功能狀況進行評價。該量表共15個項目，評分為0～42分，輕度缺損≤4分，嚴重缺損≥21分，評分與神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)。③日常獨立生活活動能力。采用Barthel指數(shù)量表評估ACI患者治療前后的日常獨立生活活動能力[6]，滿分100分。日常生活基本自理（＞60分）、日常生活需要幫助（41～60分）、日常生活依賴明顯（21～40分）、日常生活完全不能自理（≤20分），評分越高說明ACI患者的日常生活活動能力越高。④血清炎癥因子水平。分別于治療前、治療后空腹狀態(tài)采集外周靜脈血3 mL，2 000 r/min離心處理10 min后取上層血清，使用全自動免疫熒光分析儀（南京諾唯贊醫(yī)療科技有限公司，型號：QD-S2000）測定血清超敏C反應(yīng)蛋白 （hs-CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料用(±s)表示，組間差異采用t檢驗進行比較；計數(shù)資料用[例(%)]表示，本研究中的臨床療效數(shù)據(jù)為等級資料，采用秩和檢驗，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效對比觀察組患者總有效率為95.24%，對照組患者總有效率為82.54%，兩組總有效率對比，觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效對比[例(%)]

2.2 兩組患者NIHSS評分和Barthel指數(shù)對比治療后，兩組ACI患者的NIHSS評分均呈下降趨勢，且觀察組低于對照組；治療后，兩組ACI患者的Barthel指數(shù)水平均呈上升趨勢，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者NIHSS評分和Barthel指數(shù)對比（分，±s）

表2 兩組患者NIHSS評分和Barthel指數(shù)對比（分，±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表。

組別 例數(shù) NIHSS評分 Barthel指數(shù)評分治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 63 12.86±3.04 3.95±1.77* 43.24±4.09 65.07±5.91*對照組 63 12.32±3.56 5.58±2.11* 43.75±4.23 55.69±6.05*t值 0.916 4.698 0.688 8.803 P值 0.362 ＜0.001 0.493 ＜0.001

2.3 兩組患者血清炎癥因子水平對比治療后，兩組ACI患者的hs-CRP、IL-6及TNF-α水平均呈下降趨勢（P＜0.05），且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清炎癥因子水平對比（±s）

表3 兩組患者血清炎癥因子水平對比（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。hs-CRP：超敏C反應(yīng)蛋白；IL-6：白細胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α。

組別 例數(shù)hs-CRP（mg/L） IL-6（ng/L） TNF-α（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 63 10.87±2.01 6.14±0.92* 15.65±4.17 8.06±1.68* 24.03±3.07 12.15±3.14*對照組 63 10.65±1.98 8.03±1.22* 16.23±3.94 11.19±1.91* 23.96±3.21 16.48±3.52*t值 0.619 9.818 0.802 9.767 0.125 7.286 P值 0.537 ＜0.001 0.424 ＜0.001 0.901 ＜0.001

3 討論

ACI是受動脈粥樣硬化等造成腦血管阻塞，進而使得腦組織壞死呈現(xiàn)缺氧性狀態(tài)，與此同時相應(yīng)的神經(jīng)功能也會出現(xiàn)不同程度缺損，表現(xiàn)為肢體功能障礙、偏癱、失語等的一種臨床綜合征[7]。ACI的治療關(guān)鍵在于及時、快速，發(fā)病后及時給予靜脈溶栓治療的最佳時間為3～6 h，此時溶解血栓的效果最顯著，使腦血管得以及時疏通，腦組織血液供應(yīng)恢復(fù)正常。但大多數(shù)ACI患者起病到入院時間過長，溶栓的最佳治療時間窗受到延誤，使得患者的治療效果及預(yù)后效果無法達到理想狀態(tài)，患者發(fā)生死亡和殘障的可能性也會大幅增加。ACI患者除溶栓治療外還可根據(jù)病理類型、疾病發(fā)展程度、起病時間等采取相應(yīng)調(diào)壓、抗血小板及營養(yǎng)神經(jīng)細胞等治療手段[8]。

ACI早期表現(xiàn)為梗死灶周圍呈現(xiàn)為“缺血半暗帶”狀態(tài)，“半暗帶”內(nèi)有大量腦細胞存在，且其表現(xiàn)形式為休眠或半休眠狀態(tài)，游離態(tài)羥基自由基、細胞內(nèi)游離鈣水平升高、興奮性氨基酸的細胞毒作用等一系列病理過程及連鎖反應(yīng)，使得再灌注損傷機制受到阻礙[9]。因此，ACI早期使用腦保護劑如依達拉奉進行治療對疾病的發(fā)展走向和結(jié)局有積極影響。依達拉奉可延緩花生四烯酸代謝，因而花生四烯酸代謝所引發(fā)的腦水腫也可被有效減輕，同時脂質(zhì)過氧化物隨著花生四烯酸代謝生成，而依達拉奉具有的自由基清除劑作用可阻止脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)生，其極強的抗氧化能力可保護神經(jīng)血管，降低腦組織損害程度[10]。凝血酶可在纖維蛋白形成后的48 h內(nèi)一直存活，此時及時行抗凝治療所起的抗凝血效果最佳[11]。阿加曲班可抑制凝血酶的生成，并可與凝血酶直接、可逆結(jié)合，不但對液相凝血酶有滅活效果，而且對與纖維蛋白血栓結(jié)合的凝血酶其滅活效果也更顯著，進而防止凝血酶產(chǎn)生催化反應(yīng)，使抗血小板聚集更好地發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)血液黏稠度[12]。

本研究中，觀察組的總有效率顯著高于對照組（95.24%＞82.54%），說明ACI患者采用阿加曲班聯(lián)合依達拉奉的治療效果良好。治療后，兩組ACI患者的NIHSS評分均呈下降趨勢，但觀察組NIHSS評分較對照組下降趨勢更明顯；兩組ACI患者的Barthel指數(shù)水平均呈上升趨勢，但觀察組Barthel指數(shù)評分較對照組上升趨勢更明顯。上述結(jié)果說明ACI患者采用聯(lián)合治療方案有助于神經(jīng)功能的恢復(fù)。當機體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時，NK細胞受到刺激后增強，單核巨噬細胞被激活，IL-6、TNF-α等炎癥因子大量釋放[13]。本研究中，治療后觀察組ACI患者的血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平與對照組相比下降趨勢明顯，說明阿加曲班和依達拉奉二者聯(lián)合治療對機體炎癥反應(yīng)有明顯的抑制作用，這與既往張亮等[13]、馬建法等[14]相關(guān)研究結(jié)果一致。

綜上所述，阿加曲班加依達拉奉治療ACI能夠通過修復(fù)腦部受損神經(jīng)、緩解機體炎癥因子水平，改善日常獨立活動水平等改善臨床療效，值得在臨床應(yīng)用。