楊華蓉，周伯庭（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院藥學(xué)部，長(zhǎng)沙 410008）

華法林是一種香豆素類維生素K拮抗劑，常用于預(yù)防和治療血栓性疾病。胺碘酮是一種臨床應(yīng)用廣泛的廣譜抗心律失常藥物，常用于控制室性或室上性心律失常以及行射頻消融術(shù)后患者的心律[1-2]。胺碘酮是華法林代謝酶肝細(xì)胞色素P450 2C9的抑制劑，以非立體選擇的方式抑制華法林的羥化，可增強(qiáng)華法林抗凝作用[3-5]。兩種藥物常合并使用，易導(dǎo)致嚴(yán)重的出血[6]。

在接受抗凝治療的患者中有30%～50%的患者同時(shí)患有慢性腎臟疾病[7-9]。慢性腎臟疾病不僅會(huì)影響經(jīng)腎臟排泄的藥物的清除，還會(huì)改變肝細(xì)胞色素P450的活性、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)以及藥物的血漿蛋白結(jié)合率[10-12]。這無(wú)疑增加了華法林和胺碘酮藥物相互作用的不可預(yù)見(jiàn)性。近年來(lái)已經(jīng)有不少根據(jù)臨床特征、遺傳因素和藥物因素的模型來(lái)預(yù)測(cè)華法林的劑量[13-15]，但是在胺碘酮與華法林合并使用初期，盡管已經(jīng)減少了華法林劑量且增加了國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）監(jiān)測(cè)頻率，仍然有約30%的患者出現(xiàn)超過(guò)治療范圍的INR[16]。這提示臨床需要進(jìn)一步探索華法林和胺碘酮相互作用異質(zhì)性的來(lái)源。雖然過(guò)往的研究已經(jīng)表明腎功能會(huì)影響華法林的代謝，但是目前很少有研究論證腎功能是否會(huì)影響華法林和胺碘酮藥物相互作用。本研究的目的是考察腎功能對(duì)華法林和胺碘酮藥物相互作用的影響，并探索異質(zhì)性的來(lái)源，幫助臨床更合理的用藥。

1 方法

1.1 研究設(shè)計(jì)和研究對(duì)象

本研究為回顧性隊(duì)列研究，收集了2017年至2020年在中南大學(xué)湘雅醫(yī)院行心臟瓣膜置換手術(shù)的患者。華法林合并使用胺碘酮的患者納入試驗(yàn)組，使用華法林但不合并使用胺碘酮的患者納入對(duì)照組，擬按照1∶5的比例納入試驗(yàn)組和對(duì)照組患者，比較試驗(yàn)組和對(duì)照組之間抗凝情況和華法林敏感性指數(shù)（warfarin sensitivity index，WSI）的差異。WSI是一個(gè)劑量化的INR指標(biāo)，在各種研究中常被用來(lái)反映個(gè)體對(duì)華法林的總體敏感性[17-20]。

1.2 用藥情況

① 對(duì)于試驗(yàn)組的患者，無(wú)論華法林與胺碘酮使用的先后順序如何，從華法林和胺碘酮開(kāi)始合并用藥之日起該患者即納入研究；對(duì)照組患者從服用華法林的第一日起即納入研究。② 患者使用規(guī)格2.5 mg/片或規(guī)格3.0 mg/片的華法林鈉片均可；由于華法林的藥效存在顯著的個(gè)體差異，因此無(wú)固定給藥劑量，且WSI已經(jīng)能夠反映劑量對(duì)INR的影響。③ 試驗(yàn)組患者使用鹽酸胺碘酮注射液或鹽酸胺碘酮片均可，無(wú)論使用何種劑量的胺碘酮都會(huì)對(duì)肝細(xì)胞色素P450 2C9產(chǎn)生一定程度的抑制，因此本研究不規(guī)定胺碘酮的使用劑量。

1.3 研究納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 患者年齡≥18歲；② 患者診斷為心臟瓣膜病且進(jìn)行了心臟瓣膜置換手術(shù)，術(shù)后服用華法林；③ 合并使用胺碘酮的患者納入試驗(yàn)組，未合并使用胺碘酮的患者納入對(duì)照組。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 有嚴(yán)重凝血功能障礙疾病的患者；② 有嚴(yán)重肝功能不全的患者；③ 有惡性腫瘤或嚴(yán)重消耗性疾病的患者；④ 伴有嚴(yán)重心力衰竭的患者；⑤ 存在使用華法林相關(guān)禁忌的患者；⑥ 使用了可能會(huì)影響INR的直接凝血酶抑制劑，如阿加曲班、比伐盧定的患者。

1.4 數(shù)據(jù)收集

本研究經(jīng)過(guò)中南大學(xué)湘雅醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批號(hào)為：202110193-2）。通過(guò)電子病歷系統(tǒng)調(diào)取患者的信息，包括：① 基本人口學(xué)特征如年齡、性別、體質(zhì)量、身高；② 患者的血肌酐檢測(cè)結(jié)果：本研究中腎功能水平使用肌酐清除率表示，根據(jù)肌酐清除率的計(jì)算公式使用血肌酐檢測(cè)結(jié)果換算而得到，然后根據(jù)計(jì)算所得結(jié)果進(jìn)行肌酐清除率分層，分為0～30 mL·min-1、31～60 mL·min-1、61～90 mL·min-1、＞90 mL·min-1四層；③ 患者的凝血功能檢測(cè)結(jié)果；④ 患者服用的華法林劑量；⑤ 合并疾病情況，如冠心病、糖尿病和高血壓等。

1.5 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.5.1 抗凝情況分析 本研究對(duì)患者開(kāi)始服用華法林后的前7 d抗凝情況進(jìn)行分析。然后將所有患者根據(jù)腎功能水平進(jìn)行分層，評(píng)估兩組之間的抗凝情況的差異?？鼓闆r評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：① INR隨時(shí)間的變化情況；② 抗凝治療達(dá)標(biāo)率，定義為INR在治療范圍內(nèi)的時(shí)間百分比（time in therapeutic range，TTR）；③ TTR＞0的患者的比例。

1.5.2 WSI分析 本研究對(duì)患者開(kāi)始服用華法林后的前7 d的WSI進(jìn)行分析比較。然后將所有患者根據(jù)腎功能水平進(jìn)行分層，評(píng)估兩組之間WSI的差異。在本研究中，WSI定義為INR測(cè)量時(shí)間的前3 d內(nèi)的華法林劑量對(duì)INR的影響，第n日的WSI的計(jì)算公式為：WSI（n）＝INR（n）/華法林平均劑量，華法林平均劑量定義為第n日的前3 d給予華法林劑量的平均值。本研究中WSI從患者被納入研究的第3日開(kāi)始計(jì)算，第3日的WSI是前2 d給藥劑量對(duì)INR的影響，因此計(jì)算第3日的WSI時(shí)所使用的華法林平均劑量為前2 d給藥劑量的平均值。

1.6 數(shù)據(jù)分析

統(tǒng)計(jì)分析采用IBM SPSS 26.0進(jìn)行。對(duì)所有的變量進(jìn)行描述性分析和正態(tài)性檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量用平均值（95%CI）表示，非正態(tài)分布的連續(xù)變量用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示。分類變量采用頻數(shù)（百分比）表示。兩組連續(xù)變量的比較采用t檢驗(yàn)或U檢驗(yàn)，多組連續(xù)變量的比較采用單因素方差分析。采用皮爾遜卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)來(lái)比較分類變量。采用協(xié)變量方差分析方法比較不同肌酐清除率水平對(duì)WSI的影響。WSI采用經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后的值進(jìn)行比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

通過(guò)電子病歷系統(tǒng)提取了2017～2020年所有進(jìn)行心臟瓣膜置換手術(shù)的患者，并根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所有患者進(jìn)行篩選。本研究最終共納入1760位患者，其中試驗(yàn)組300位，對(duì)照組1460位。兩組患者的基本信息如表1所示，兩組患者之間的基本臨床特征除性別比例外均無(wú)顯著差異。

表1 患者的基本臨床特征Tab 1 Basic clinical characteristics of the patient

2.2 抗凝情況分析結(jié)果

試驗(yàn)組和對(duì)照組患者7 d內(nèi)的INR及其變化趨勢(shì)如圖1所示。第1日和第2日兩組的INR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。由于胺碘酮對(duì)華法林代謝的抑制，從第3日開(kāi)始試驗(yàn)組的INR均顯著高于對(duì)照組。根據(jù)肌酐清除率水平進(jìn)行分層，比較了對(duì)照組和試驗(yàn)組TTR的差異如圖2所示，在肌酐清除率為0～30 mL·min-1亞組中，對(duì)照組和試驗(yàn)組TTR＞0 的患者的比例沒(méi)有顯著差異（P＝0.513）。在肌酐清除率為31～60 mL·min-1、61～90 mL·min-1、＞90 mL·min-1三個(gè)亞組中試驗(yàn)組TTR＞0的患者比例顯著高于對(duì)照組。同時(shí)無(wú)論是對(duì)照組還是試驗(yàn)組，隨著肌酐清除率的升高，TTR＞0的患者比例均呈下降的趨勢(shì)。對(duì)兩組TTR平均水平的比較結(jié)果如圖3所示，肌酐清除率0～30 mL·min-1亞組中，對(duì)照組和試驗(yàn)組之間的TTR沒(méi)有顯著差異（P＝0.992），在31～60 mL·min-1、61～90 mL·min-1、＞90 mL·min-1三個(gè)亞組中，兩組之間的TTR存在顯著差異。

圖1 兩組之間INR隨時(shí)間變化情況（*P＜0.05，**P＜0.001）Fig 1 Change in INR over time between the two groups（*P＜0.05，**P＜0.001）

圖2 按肌酐清除率分層的TTR＞0的患者比例的比較（*P＜0.05，**P＜0.001）Fig 2 Proportion of patients with TTR＞0 between the two groups stratified by creatinine clearance rate（*P＜0.05，**P＜0.001）

圖3 按肌酐清除率分層的兩組TTR的比較（*P＜0.05，**P＜0.001）Fig 3 TTR between the two groups stratified by creatinine clearance rate（*P＜0.05，**P＜0.001）

2.3 華法林敏感性指數(shù)分析結(jié)果

對(duì)試驗(yàn)組和對(duì)照組進(jìn)行分析，比較兩組WSI隨時(shí)間的變化趨勢(shì)及其差異，結(jié)果如圖4所示。從第3日至第7日，無(wú)論是對(duì)照組還是試驗(yàn)組，WSI均呈上升趨勢(shì)，且試驗(yàn)組的WSI均顯著高于對(duì)照組。不同肌酐清除率水平的WSI的趨勢(shì)如圖5所示。綜上可知，隨著肌酐清除率的下降，WSI呈升高的趨勢(shì)，不同肌酐清除率水平之間的WSI的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖4 兩組WSI的變化趨勢(shì)（*P＜0.05，**P＜0.001）Fig 4 Trend of WSI between the two groups（*P＜0.05，**P＜0.001）

圖5 試驗(yàn)組根據(jù)肌酐清除率分層的 WSI的變化趨勢(shì)（**P＜0.001）Fig 5 Trend of WSI stratified by creatinine clearance（**P＜0.001）

根據(jù)肌酐清除率的水平進(jìn)行分層，比較對(duì)照組和試驗(yàn)組第3日至第7日的WSI均值。如圖6A所示，肌酐清除率為0～30 mL·min-1的亞組中對(duì)照組和試驗(yàn)組的WSI未觀察到明顯的趨勢(shì)且未發(fā)現(xiàn)明顯差異（P＝0.38）。如圖6B～6D所示，在肌酐清除率為31～60 mL·min-1、61～90 mL·min-1和＞90 mL·min-1三個(gè)亞組中，試驗(yàn)組的WSI均高于對(duì)照組。肌酐清除率為31～60 mL·min-1亞組中，試驗(yàn)組和對(duì)照組WSI的均值分別為-0.11和-0.16，試驗(yàn)組WSI比對(duì)照組升高了31%（P＜0.001）。在肌酐清除率為61～90 mL·min-1亞組中，試驗(yàn)組和對(duì)照組WSI的均值分別為-0.16和-0.22，試驗(yàn)組WSI比對(duì)照組升高了27%（P＜0.001）。在肌酐清除率為＞90 mL·min-1亞組中，試驗(yàn)組和對(duì)照組WSI的均值分別為-0.21和-0.25，試驗(yàn)組WSI比對(duì)照組升高了16%（P＜0.05）。胺碘酮對(duì)華法林的影響在不同的腎功能水平之間相差較大。

圖6 根據(jù)肌酐清除率分層的兩組之間WSI的比較Fig 6 WSI of the two groups stratified by creatinine clearance rate A. Ccr 0～30 mL·min-1；B. Ccr 31～60 mL·min-1；C. Ccr 61～90 mL·min-1；D. Ccr＞90 mL·min-1

3 討論

本研究的主要考察指標(biāo)為WSI，根據(jù)其計(jì)算公式可以看出，WSI越高，則說(shuō)明華法林的代謝越少。如圖4所示，試驗(yàn)組的WSI顯著高于對(duì)照組，由此可說(shuō)明胺碘酮抑制了華法林的代謝消除，使華法林的藥效升高，與華法林抗凝情況分析的結(jié)果一致，具體表現(xiàn)為：① 試驗(yàn)組的INR顯著高于對(duì)照組；② 除肌酐清除率為0～30 mL·min-1的亞組外，試驗(yàn)組的平均TTR水平顯著高于對(duì)照組且TTR＞0的比例也存在顯著差異。腎功能障礙會(huì)影響到經(jīng)腎清除的藥物。而華法林幾乎完全靠肝細(xì)胞色素P450酶代謝消除[21]，很少以原形從尿液中排出，因此其代謝受腎功能影響的機(jī)制為非腎清除機(jī)制。肝細(xì)胞色素P450酶的活性受到遺傳、年齡、疾病以及藥物等因素的影響，現(xiàn)有大量證據(jù)表明，慢性腎臟疾病可以通過(guò)循環(huán)中的尿毒癥毒素下調(diào)或直接抑制藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性[22-25]。當(dāng)華法林代謝酶的活性受到抑制時(shí)，華法林的代謝消除就會(huì)減少。之前的研究結(jié)果顯示，中重度腎功能不全導(dǎo)致肝細(xì)胞色素P450 2C9的活性降低，因此在中重度腎功能不全的患者中使用華法林時(shí)，應(yīng)當(dāng)減少華法林的劑量[26]。在本研究中，隨著肌酐清除率水平的下降，WSI隨之升高，即華法林的代謝隨之減少。肌酐清除率處于0～30 mL·min-1亞組的患者，WSI以及抗凝情況之間無(wú)顯著差異。這是因?yàn)榇藖喗M中患者腎功能不全導(dǎo)致肝細(xì)胞色素P450 2C9酶活性降低，使得胺碘酮對(duì)華法林代謝的抑制并不顯著。而其他亞組患者的腎功能對(duì)肝細(xì)胞色素P450 2C9酶的活性無(wú)影響或者影響較小，因此胺碘酮對(duì)華法林代謝的抑制較為顯著。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在肌酐清除率≤30 mL·min-1的患者中，試驗(yàn)組和對(duì)照組的WSI差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在肌酐清除率＞30 mL·min-1的患者中，試驗(yàn)組的WSI比對(duì)照組提高16%～31%。華法林與胺碘酮的合并用藥常與出血等不良反應(yīng)緊密相關(guān)，因此掌握兩者的藥物相互作用對(duì)于抗凝管理極為重要。當(dāng)華法林的代謝受到胺碘酮的顯著抑制時(shí)，如果沒(méi)有合理降低華法林的劑量，則會(huì)增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)；相反，當(dāng)華法林的代謝不受胺碘酮的顯著抑制時(shí)，如果盲目的減少華法林的劑量，則會(huì)導(dǎo)致抗凝不足從而增加患者血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果表明，華法林和胺碘酮藥物相互作用與腎功能存在相關(guān)關(guān)系，因此在臨床用藥過(guò)程中根據(jù)患者的腎功能情況進(jìn)行合理的合并用藥，能夠提高抗凝管理的質(zhì)量。本研究觀察了華法林和胺碘酮合用后前7 d的抗凝情況和WSI之間的差異，華法林的半衰期約為36 h，其達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時(shí)間約為7 d，胺碘酮的半衰期長(zhǎng)且個(gè)體差異大（20～100 d），因此本研究的觀察期實(shí)則為華法林的血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)的過(guò)程。雖然在此期間胺碘酮的血藥濃度仍未達(dá)到穩(wěn)態(tài)，但胺碘酮對(duì)華法林的代謝的影響是存在的，本研究結(jié)果證實(shí)了在此期間胺碘酮對(duì)華法林代謝的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義。

華法林與多種藥物合用時(shí)會(huì)發(fā)生藥物相互作用[27-29]。華法林的治療窗窄，無(wú)論藥物使用過(guò)量還是劑量不足都可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。在臨床實(shí)踐過(guò)程中如果能提高對(duì)藥物相互作用的預(yù)測(cè)能力，將提高臨床醫(yī)師對(duì)華法林劑量的決策能力，在提高了華法林療效的同時(shí)也可以降低不良反應(yīng)的發(fā)生。預(yù)測(cè)藥物相互作用的關(guān)鍵是找到異質(zhì)性的來(lái)源。目前很少有研究探索華法林和胺碘酮藥物相互作用與腎功能的關(guān)系。一項(xiàng)在美國(guó)賓夕法尼亞進(jìn)行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，胺碘酮對(duì)華法林的影響在腎功能范圍內(nèi)變化3倍，腎功能正常的患者WSI增加36%，但在嚴(yán)重腎功能不全患者中僅增加12%[17]。腎功能是一個(gè)可以解釋華法林與胺碘酮藥物相互作用異質(zhì)性的新因素。但華法林的劑量具有顯著的種族差異[30-31]，本研究首次在中國(guó)人群中探索華法林與胺碘酮相互作用與腎功能的關(guān)系。本研究的結(jié)果為華法林和胺碘酮藥物相互作用發(fā)現(xiàn)了一個(gè)異質(zhì)性的來(lái)源，為華法林和胺碘酮合并用藥時(shí)華法林的劑量調(diào)整提供了依據(jù)，具有較高的臨床價(jià)值。

但本研究仍有其局限性，本研究為回顧性研究，雖然代表了臨床實(shí)踐的真實(shí)情況，但是能夠收集到的患者信息有限，未來(lái)需要前瞻性的研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證此結(jié)果。本研究所納入的患者均為住院患者，對(duì)于門(mén)診患者是否同樣適用，仍需要進(jìn)一步的研究。雖然結(jié)果顯示華法林與胺碘酮藥物相互作用與腎功能有關(guān)，但是本研究?jī)H觀察了前7 d的藥物相互作用情況，胺碘酮的半衰期長(zhǎng)且個(gè)體差異大，因此本研究的結(jié)果是否能外推至胺碘酮的血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)還需要進(jìn)一步的研究。

4 結(jié)論

本研究發(fā)現(xiàn)華法林與胺碘酮藥物相互作用與患者的腎功能有關(guān)，是華法林和胺碘酮藥物相互作用的新的異質(zhì)性來(lái)源。當(dāng)華法林與胺碘酮合并使用時(shí)，參考患者的腎功能水平進(jìn)行華法林劑量調(diào)整可能更合理。