豐平，周獻詞，朱世國

作者單位： 212400 江蘇省句容市中醫(yī)院(豐平、朱世國)212426 江蘇省句容市黃梅社區(qū)衛(wèi)生服務中心(周獻詞)

藥品不良反應(adverse drug reaction,ADR)是指合格藥品在正常用法、用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的有害反應，臨床表現(xiàn)多樣且復雜，包括藥物的毒性作用、后遺反應、過敏反應、特異質反應、抗感染藥物引起的二重感染、依賴性及致癌、致畸、致突變作用等[1-2]。中成藥是以中藥材為原料，在中醫(yī)藥理論指導下，參照傳統(tǒng)組方，按照國家藥品管理部門規(guī)定的處方，經(jīng)過藥學和臨床研究，按規(guī)定工藝將其加工制成一定劑型的安全有效、質量可控、經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門批準的中藥制品[3-4]。近年來，中成藥在臨床上使用越來越廣泛,但由于其成分復雜,制劑較多，藥物產(chǎn)地不同，原材料的污染，加工工藝良莠不齊，作用機制不明，藥理不明，不良反應標注不清或不詳，故中藥在治療疾病的同時，也能引起不良反應，甚至是嚴重的不良反應，危害患者健康[5]。中成藥在臨床上的使用逐年遞增，導致中成藥不良反應率隨之增加，越來越受到臨床藥師和醫(yī)師的重視。為防止或減少類似ADR的重復發(fā)生,現(xiàn)對近年醫(yī)院上報的75例中成藥致ADR進行回顧性分析，旨在為臨床安全合理使用中成藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 選取2018—2022年江蘇省句容市中醫(yī)院、江蘇省句容市黃梅社區(qū)衛(wèi)生服務中心上報至國家ADR監(jiān)測系統(tǒng)的中成藥致ADR 75例。入選標準：藥物用量正常，用法正確，出現(xiàn)與治療無關的不良事件。排除標準：因用法、用量、劑型等因素導致不良反應；因護理不當導致不良反應；因藥物存儲不當導致不良反應；其他人為因素及可防范因素導致不良反應。

1.2 方法 ADR監(jiān)測報告均為院內(nèi)醫(yī)師、護士、藥師發(fā)現(xiàn)，并填寫ADR調(diào)查表，按照患者性別、年齡、給藥途徑、藥物種類、ADR涉及系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)及聯(lián)合用藥情況等進行統(tǒng)計分析。

2 結 果

2.1 ADR患者的性別與年齡分布 75例ADR患者中男35例，女40例，女性多于男性；≥60歲占比最高為66.67%，其次是15～59歲，占29.33%，見表1。

表1 ADR患者的性別與年齡分布 (例)

2.2 引起ADR用藥途徑及嚴重程度 75例中靜脈滴注引起ADR 50例，占66.67%，其中2例為嚴重型；口服引起ADR 20例，占26.66%；外用引起ADR 5例，占6.67%，見表2。

表2 ADR用藥途徑及嚴重程度 (例)

2.3 引起ADR主要藥物 75例ADR涉及12種藥品，藥品名稱根據(jù)《國家基本藥物目錄》收錄藥品，相關藥物以注射劑為主，其次為口服劑型，外用藥物ADR發(fā)生率較低，見表3。

表3 引起ADR主要藥物

2.4 ADR涉及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn) 75例中累及皮膚及其附屬器28例(37.33%)，主要臨床表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、濕疹、蕁麻疹、皮膚發(fā)紅及血管神經(jīng)性水腫等；消化系統(tǒng)損害17例(22.67%)，主要臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、口干、腹脹、腹痛、腹瀉、便秘等；靜脈炎10例(13.33%)，主要臨床表現(xiàn)為沿血管的疼痛、紅腫等；呼吸系統(tǒng)損害8例(10.66%)，主要臨床表現(xiàn)為咳嗽、胸悶、氣促、呼吸困難等；循環(huán)系統(tǒng)損害5例(6.67%)，主要臨床表現(xiàn)為心悸、乏力、心律失常等；神經(jīng)系統(tǒng)損害2例(2.67%)，主要臨床表現(xiàn)為頭暈、頭痛等；其他系統(tǒng)損害5例(6.67%)，主要臨床表現(xiàn)為關節(jié)痛、肝功能異常等。

2.5 聯(lián)合用藥情況分析 75例ADR報告中，單獨用藥4例(5.33%)，聯(lián)合2種藥物11例(14.67%)，聯(lián)合3種藥物31例(41.33%)，聯(lián)合4種藥物27例(36.00%)，聯(lián)合4種以上藥物2例(2.67%)。

3 討 論

我國中成藥使用率逐年上升，同時由中成藥引發(fā)的ADR發(fā)生率也逐年增加，給臨床用藥安全性帶來很大影響。藥物不良反應發(fā)生原因：藥物本身因素，中成藥成分復雜,且有效成分中大部分是大分子物質,具有很強的抗原性,加之提純工藝參差不齊，易引起變態(tài)反應，進而引發(fā)過敏反應；藥物使用因素，中成藥的不良反應與藥物用量、用藥時間及患者體質(如酶的缺陷等)也有相關性；在制藥過程中，無嚴格的國家標準，質量控制標準不嚴，均增加ADR的發(fā)生率；藥物使用時，溶媒選擇不合理，會降低藥物穩(wěn)定性與溶解性，也會使不良反應發(fā)生率升高；患者機體因素，不同體質、不同年齡、性別，其不良反應發(fā)生率亦不同，嬰幼兒由于各系統(tǒng)發(fā)育不完善，對藥物成分耐受性差，不良反應發(fā)生率較高，老年患者由于各器官功能退化，藥物代謝緩慢易蓄積，導致不良反應發(fā)生率較高[6-7]。中藥制劑其原料主要來自天然藥物，易受到生長環(huán)境、時間、溫度、濕度、氣候、地域、微生物、重金屬及農(nóng)藥等因素影響，從而影響其藥用價值[8-10]。輕辨證施治及劑量選擇不合理現(xiàn)象明顯，中成藥不可以隨意加減藥物，超藥物劑量而導致不良反應增加。部分患者錯誤的認為中成藥不良反應小，隨意更改劑量，長期服用導致藥物毒性的堆積，引發(fā)不良反應。中成藥宣傳因素，中成藥藥品說明書與西藥等化學合成藥物相比較簡單，不良反應標注不明確，使得臨床醫(yī)師、藥師及患者等認為中成藥安全、不良反應小。不良反應檢測因素，藥品生產(chǎn)企業(yè)重銷量，輕安全，藥品監(jiān)督部門對不良反應上報情況重視不足，對臨床用藥未出臺詳細上報、幾率、處理、反饋及評價制度，未完善不良反應檢測內(nèi)容，應組織專家進行論證，在中醫(yī)理論指導下探索出新的中藥評價體系。

本研究結果顯示，75例ADR患者中男35例，女40例，女性多于男性。女性ADR發(fā)生率較男性多，與性別存在相關性。其原因可能與女性的生理特點和體質有關，女性生理期、妊娠期及產(chǎn)褥期由于體內(nèi)激素水平變化，使得其對藥物敏感性較高；女性體內(nèi)脂肪比重較高，影響部分藥物的吸收、分布[11-13]?！?0歲人數(shù)較多，占66.67%，其次是15～59歲，占29.33%。老年人ADR發(fā)生率較其他年齡段發(fā)生率高，與年齡存在相關性。主要原因是老年患者機體機能退化，肝臟對藥物代謝減慢，腎臟對藥物清除率低，機體對藥物敏感性增高，導致血藥濃度不同程度升高；老年患者患病率高，中成藥使用頻率亦較高；加之老年患者多合并有基礎性疾病，長期服用其他藥物，藥物間存在配伍禁忌等，導致不良反應發(fā)生率升高，因此臨床應加強對老年患者使用中成藥ADR監(jiān)測，同時藥物劑量相應降低，最大程度保證治療有效性同時增強用藥安全性。15～59歲占比29.33%，主要是因此段年齡跨度較大，患病群體主要使用藥物大多為外傷性用藥，用藥單一，且合并基礎疾病相對較少?！?4歲年齡段病例較少，臨床用藥需謹慎，需進一步研究。

本研究結果顯示，靜脈滴注引起ADR 50例，占66.67%，其中2例為嚴重型；口服引起ADR 20例，占26.66%；外用引起ADR 5例，占6.67%。中成藥多為復方制劑、成分復雜，很多成分本身就具備很強的抗原性，中成藥注射劑ADR發(fā)生率較高，嚴重ADR均為注射劑型。由于中成藥注射劑成分復雜,穩(wěn)定性不足，加工工藝繁瑣，且藥物直接進入血液,能較快發(fā)揮療效,作用廣，藥物吸收快，無肝臟的首關效應,在治療的同時，致敏原及大分子物質亦進入血液，其ADR較其他給藥途徑迅速且強烈[14]。故臨床使用中成藥注射劑時，應進一步加強管理，嚴格掌握適應證，與其他藥物連續(xù)使用時，建議生理鹽水沖洗輸液管后再使用中藥制劑，選擇合適的溶媒，控制好滴速及劑量，盡量選擇住院患者使用，有助于醫(yī)師、護士及時處理，特別是用藥30 min內(nèi)易發(fā)生不良反應，并做好搶救預案，避免嚴重ADR的發(fā)生，保證用藥安全；門診患者遵循“能口服，不靜滴”的原則[15]。另外，當前中藥制劑處方多為西醫(yī)開具，對相關藥物配伍禁忌認識不足，造成不合理用藥。故應進一步改進生產(chǎn)工藝，提高中藥制劑的穩(wěn)定性，加強醫(yī)師培訓，從根本上保證中醫(yī)藥制劑使用的安全性。本組參麥注射液發(fā)生ADR頻率最高，分析原因，老年人易患心血管系統(tǒng)疾病，多為住院患者且合并基礎疾病，參麥注射液使用頻率高，醫(yī)護人員及家屬能夠及時發(fā)現(xiàn)相關不良反應從而第一時間予以處理。其次為熱毒寧注射液，主要用于呼吸系統(tǒng)感染(基層醫(yī)院常見病、多發(fā)病)治療，使用頻率高，不受年齡限制，多與其他藥物聯(lián)合使用，同時，其主要成分金銀花含有綠原酸，在加工過程中不穩(wěn)定，易導致ADR的發(fā)生。

結果顯示，ADR涉及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)主要累及皮膚及其附屬器(37.33%)、消化系統(tǒng)(22.67%)及靜脈炎(13.33%)為主。原因是上述表現(xiàn)相對于其他臨床表現(xiàn)更易被患者和醫(yī)護人員發(fā)現(xiàn)，而隱匿性、潛在性和遲發(fā)型的不良反應均不易察覺,部分輕度的ADR可能與原發(fā)疾病相混淆，不能進行準確的界定[16-17]。近年來，隨著對中藥制劑不良反應認識的不斷提高，多例由中藥制劑引起的嚴重不良反應被發(fā)現(xiàn)并報道，如魚腥草注射液、雙黃連注射液等。因此臨床使用過程中，應細心觀察，一旦出現(xiàn)不良反應應迅速組織搶救，保證患者安全。

結果還顯示，75例ADR報告中，聯(lián)合3種藥物31例(41.33%)，聯(lián)合4種藥物27例(36.00%)，說明中成藥在聯(lián)合使用時易發(fā)生ADR。究其原因，中成藥成分復雜、提純工藝不精，藥物成分不穩(wěn)定，容易與其他藥物產(chǎn)生反應，生成容易導致ADR的致敏原，故臨床用藥建議兩種藥物間間隔用生理鹽水沖洗管道，臨床藥師嚴格把控適應證，熟識配伍禁忌，嚴格遵守辨證施治原則，保證聯(lián)合用藥安全。

綜上所述，中成藥引發(fā)ADR與多種因素有關,在臨床工作中,應做好中成藥安全知識的宣教；用藥時應嚴格貫徹辨證施治原則，掌握藥品主治功能和禁忌證，選擇合適的藥品、劑型，遵醫(yī)囑用法、用量及使用療程，提高合理用藥意識，做到科學、合理，減少濫用；同時加強臨床藥師對中成藥所致ADR的監(jiān)測，對藥物的安全性做出綜合性評價，使臨床用藥更合理,最大程度減少ADR的發(fā)生,從而保障患者用藥安全性。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。