楊鈺斌，吳美花，吳 龍，王 密，吳春林

惡性潛能未定的血管球瘤(glomus tumor of uncertain malignant potential, GT-UMP)是一種罕見的血管周細胞腫瘤，由類似正常血管球變異平滑肌細胞組成。最早由Folpe等[1]提出GT-UMP的診斷。由于該腫瘤臨床少見，易誤診。本文收集7例GT-UMP，探討其臨床病理特征、診斷標準及免疫表型，并復(fù)習(xí)文獻以提高臨床與病理醫(yī)師對該病的認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2011年1月～2021年12月福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院1例GT-UMP、福建省泉州市第一醫(yī)院3例GT-UMP、福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院2例GT-UMP、福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院1例GT-UMP。7例均為手術(shù)切除標本，男性4例，女性3例，年齡52～66歲，中位年齡58歲。其中，3例發(fā)生于胃竇，2例發(fā)生于胃體，1例發(fā)生于主氣管，1例發(fā)生于右小腿皮下。

1.2 免疫組化標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，免疫組化采用EnVision兩步法染色。一抗包括SMA、Collage Ⅳ、vimentin、actin、Calponin、H-caldesmon、Syn、CKpan、CK8/18、p63、NSE、CgA、CD56、CD99、CD117、DOG1、CD34、CD45、S-100、desmin、MyoD1、HMB-45、Ki-67等，均購自福州邁新公司。

1.3 FISH檢測應(yīng)用FISH法檢測NOTCH2-MIR143融合基因，探針購自華大基因公司。藍色代表細胞核，紅色代表NOTCH2基因，綠色代表MIR143基因。如紅、綠信號疊加，即呈黃色，提示基因融合重排。判讀標準：每個標本計數(shù)100個非重疊腫瘤細胞核，若黃色信號細胞數(shù)比例>20%為陽性，即被檢測基因融合易位。

1.4 BRAF基因檢測鏡下觀察HE切片，選取腫瘤細胞豐富區(qū)域(腫瘤成分>80%)，按試劑盒說明書提取基因組DNA。BRAF V600E突變檢測試劑盒，購自廈門艾德公司。采用熒光PCR法擴增，具體操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點GT-UMP發(fā)生于胃主要表現(xiàn)為胃壁占位，伴中上腹部隱痛、反酸、嘔吐等癥狀，胃鏡示黏膜下隆起占位，上腹部彩超可見胃壁低回聲結(jié)節(jié)影。GT-UMP發(fā)生于氣管常表現(xiàn)為氣喘伴咳嗽、咳痰，CT示聲門下2 cm支氣管占位。GT-UMP發(fā)生于右小腿，腫物3年，彩超示筋膜下占位(表1)。

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 5例胃壁腫物均表現(xiàn)為胃壁肌層結(jié)節(jié)，隆起于腔面，表面黏膜光滑，切面腫物無包膜，灰白、灰褐色，實性，無明顯壞死。氣管腫瘤呈外生息肉樣，切面灰紅色，質(zhì)中，無包膜。右小腿腫瘤與腓腸肌相鄰，邊界尚清楚，淡褐色，質(zhì)韌，與周圍稍粘連。

2.2.2鏡檢 5例胃腫瘤在黏膜下層、肌間浸潤性生長(圖1)，叢狀及巢片狀結(jié)構(gòu)，可見血管外皮瘤樣排列(圖2)，部分可見菊形團樣結(jié)構(gòu)，周圍可見均質(zhì)粉染的基膜樣物質(zhì)(圖3)。細胞密度中等，大小一致，核圓形、卵圓形，胞質(zhì)透明，少量細胞胞質(zhì)呈嗜酸性，未見明顯異型性及核分裂象；送檢淋巴結(jié)均未見腫瘤轉(zhuǎn)移。氣管腫瘤位于黏膜下，呈外生息肉樣，間質(zhì)水腫，血管擴張，腫瘤細胞彌漫分布，細胞間可見少量基膜樣物質(zhì)。小腿腫瘤周圍可見萎縮的橫紋肌組織，瘤細胞呈彌漫片狀生長，可見鹿角狀血管，細胞間可見粉染玻變的基膜樣物質(zhì)，胞質(zhì)嗜酸性，局部區(qū)域核分裂象約6個/50 HPF(圖4)。

2.3 免疫表型SMA(7/7)、Collage Ⅳ(7/7)(圖5)、vimentin(7/7)、actin(7/7)、Calponin(7/7)、H-caldesmon(6/7)、Syn(2/7)(圖6)均陽性；CKpan、CK8/18、p63、NSE、CgA、CD56、CD99、CD117、DOG1、CD34、CD45、S-100、desmin、MyoD1、HMB-45均陰性。Ki-67增殖指數(shù)1%～5%。

2.4 FISH檢測7例患者行FISH檢測結(jié)果顯示，NOTCH2-MIR143基因均有融合(圖7)。

2.5 BRAF基因檢測7例標本均行BRAF V600E突變檢測，結(jié)果均為野生型。

2.6 治療及隨訪7例患者臨床均行手術(shù)完整切除腫瘤后送檢，且無輔助放、化療。隨訪至2022年3月，僅1例發(fā)生于氣管的患者1年后復(fù)發(fā)；其余患者均無瘤生存。

表1 7例惡性潛能未定的血管球瘤的臨床病理特征

①②③④⑤⑥

ABCD

3 討論

3.1 臨床特點國內(nèi)外文獻報道GT-UMP女性16例，男性22例，男女比為1.0 ∶1.38，另有3例患者性別不詳。GT-UMP發(fā)病年齡15～74歲，中位年齡58歲，發(fā)病年齡比良性血管球瘤高；發(fā)病部位主要位于肺與支氣管[2]、四肢[3]、胃[4]，其他少見于腎、腸道、肝臟、眼瞼及垂體區(qū)。本組發(fā)生于胃5例、支氣管1例、四肢1例。臨床以腫瘤占位引起的癥狀為主要表現(xiàn)：肺和支氣管占位引起持續(xù)性氣喘伴咳嗽、咳痰；四肢皮下常引起劇烈疼痛，尤其受壓迫時更為明顯[3]；胃壁表現(xiàn)為黏膜下占位。文獻報道患者多為單發(fā)病灶，僅1例出現(xiàn)多器官病灶[5]。在MRI的T1加權(quán)圖像上信號強度低，在T2加權(quán)圖像上，信號強度高，使用造影劑后呈不均勻增強[5]。文獻報道及本組腫瘤均未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移或播散。

3.2 病理學(xué)特征(1)眼觀：腫瘤一般位于黏膜下、肌間或皮下筋膜，未累及表面黏膜或皮膚，腫瘤邊界尚清楚，無包膜，可與周圍組織粘連。切面實性，無出血壞死，個別可囊性變，腫瘤最大徑1～21 cm(中位最大徑4 cm)。(2)鏡檢：腫瘤浸潤性生長，呈巢片狀、血管外皮瘤樣結(jié)構(gòu)，瘤巢周可見基膜樣物質(zhì)；圓形或橢圓形的瘤細胞與血管平滑肌細胞之間存在過渡，細胞大小較一致，核染色質(zhì)均勻細膩，可見中央小核仁，胞質(zhì)嗜中性或嗜酸性，細胞無明顯非典型性，核分裂象少見<5個/50 HPF，個別病例可達35個/50 HPF(但無非典型核分裂象)。發(fā)生于不同部位的腫瘤形態(tài)差異較小，主要是基膜樣物質(zhì)的多少和細胞質(zhì)不同；本組7例形態(tài)學(xué)與文獻報道一致。(3)超微結(jié)構(gòu)：血管球瘤的超微結(jié)構(gòu)與平滑肌細胞相似，而與血管周細胞瘤差異較大。電子顯微鏡下見細胞質(zhì)包含肌絲狀密集體，在相鄰細胞和細胞周圍的基膜之間具有連接結(jié)構(gòu)[6]。

3.3 診斷標準Goldblum等[7]提出GT-UMP的診斷標準一直被沿用：(1)淺表位置+有絲分裂活性(>5個/50 HPF)；(2)腫瘤最大徑(>2 cm)和(或)位置較深。同時滿足最大徑> 2 cm和位置較深是最常見的模式[3]，本組有5例為該模式，2例最大徑≤2 cm，但符合腫瘤位置較深的診斷標準。惡性腫瘤的診斷標準是腫瘤細胞明顯異型性和非典型性核分裂，可見脈管侵犯及遠處轉(zhuǎn)移[8]。較高的細胞密度及較高的核分裂象可在GT-UMP出現(xiàn)。本組有1例肺支氣管患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后腫瘤最大徑為0.9 cm，細胞輕度異質(zhì)，核分裂象約1個/50 HPF，Ki-67增殖指數(shù)約3%，依舊符合GT-UMP的診斷。有文獻認為腫瘤位置較深作為單獨的診斷標準存在爭議，因為內(nèi)臟器官潛在定義為腫瘤位置較深，此時如果腫瘤最大徑≤2 cm，建議結(jié)合是否浸潤性生長作為GT-UMP的診斷參考。另外，部分病例僅具有較高的核分裂象(但無非典型性核分裂，細胞異型性低)或較高的Ki-67增殖指數(shù)，并不是惡性血管球瘤診斷標準，可能預(yù)示更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險。

3.4 免疫表型vimentin、SMA、actin、Calponin、H-caldesmon均強陽性，Collage Ⅳ以雞絲狀分布在腫瘤細胞中，部分病例可出現(xiàn)Syn陽性[7,9]，CKpan、CD45、CD117、CD34、S-100、desmin、MyoD1、NSE、CD99、CgA、CD56、HMB-45等均陰性。Ki-67增殖指數(shù)通常<10%，個別病例可達20%。本組Ki-67增殖指數(shù)≤5%。

3.5 分子遺傳學(xué)特征GT-UMP與良性血管球瘤相似，均顯示NOTCH基因融合，尤其是NOTCH2-MIR143基因融合，極少數(shù)可出現(xiàn)NOTCH1、NOTCH3基因融合[10]。約6%的GT-UMP顯示BRAF V600E基因突變[11]。良性或惡性血管球細胞腫瘤均常見PDGFRB染色陽性[10]；個別病例可出現(xiàn)EWSR1(22q12)重排陽性[5]。本組病例均檢測到NOTCH2-MIR143基因融合，未檢測到BRAF V600E基因突變。

3.6 鑒別診斷(1)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤：細胞呈實性聚集，圓形～梭形腫瘤細胞呈大的梁索狀排列，染色質(zhì)細膩，與GT-UMP在形態(tài)學(xué)上有重疊，但神經(jīng)內(nèi)分泌瘤器官樣或緞帶樣結(jié)構(gòu)明顯。免疫組化上皮標記及神經(jīng)內(nèi)分泌標記呈彌漫強陽性，而GT-UMP中CKpan、CgA、CD56均陰性，Syn弱陽性或灶陽性。(2)外周原始神經(jīng)外胚層瘤：腫瘤由密集分布、形態(tài)一致的小～中等大圓形細胞組成，核質(zhì)比高，染色質(zhì)細膩，可見H-W菊形團結(jié)構(gòu)。免疫組化標記CD99胞膜彌漫強表達，F(xiàn)li-1胞核表達，可不同程度表達Syn、NSE。(3)血管周細胞瘤：富于細胞的腫瘤細胞伴鹿角狀的血管，梭形腫瘤細胞雜亂排列，腫瘤細胞及內(nèi)皮細胞CD34陽性。(4)橫紋肌肉瘤：偏向于年輕患者，與原始的腫瘤細胞相比，可見其不同程度的橫紋肌分化，Myogenin和MyoD1呈核陽性。

3.7 治療及預(yù)后GT-UMP預(yù)后佳，尚無轉(zhuǎn)移報道。腫瘤完整切除是最佳的治療手段，但有復(fù)發(fā)風(fēng)險。患者僅在影像學(xué)特征和術(shù)中發(fā)現(xiàn)其具有侵略性時，才考慮大范圍手術(shù)切除，術(shù)后輔助放療[12]。