李 潔，蔣運蘭，廖詩沁，彭寒梅，陳曾麗，劉明婷，盧宇彤，劉雅鑫

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院，四川 610075；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各種心臟疾病的終末階段，也被稱為心臟病的“惡性腫瘤”。由于其具有患病率高、再入院率高和病死率高的疾病特征，目前CHF已經(jīng)成為全球共同面對的公共衛(wèi)生問題[1-2]。衰弱是當(dāng)今人口老齡化社會面臨的重要問題，對臨床實踐和公共衛(wèi)生事業(yè)影響重大。有研究顯示，衰弱是CHF病人不良預(yù)后的獨立危險因素，會增加其急診就診風(fēng)險[3]、延長住院時間、增加再入院率和全因死亡率[4]等。因此，積極探索CHF病人衰弱水平，對于CHF病人不良預(yù)后的改善至關(guān)重要。但由于受到測評工具、測評人群和測評地域等的影響，國內(nèi)外不同研究中CHF合并衰弱發(fā)生率差異較大[5-6]?；诖?，本研究全面檢索國內(nèi)外關(guān)于CHF病人衰弱發(fā)生率的相關(guān)研究，通過Meta分析對CHF病人的整體衰弱水平進(jìn)行定量綜合，旨在為臨床防治CHF病人衰弱提供參考。本研究已在Prospero平臺注冊，注冊號為CRD42022323690。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、the Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，搜集關(guān)于CHF病人衰弱發(fā)生率的相關(guān)研究，檢索時限均從建庫至2022年4月。英文檢索詞包括：chronic heart failure、cardiac failure、heart decompensation、heart failure,right-sided、myocardial failure、congestive heart failure、heart failure,left-sided frail*、frailty syndrome、frailty等，中文檢索詞包括慢性心力衰竭、心力衰竭、心衰、心功能不全、衰弱、衰弱綜合征等。中英文檢索詞均采用MeSH主題詞和自由詞相組配的方式進(jìn)行。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：橫斷面研究；②研究對象：慢性心力衰竭病人[7-9]，年齡≥18歲，性別不限；③研究變量：CHF病人衰弱，采用國際公認(rèn)的測定方法或評估工具進(jìn)行測量，如衰弱表型(Frailty Phenotype,FP)、Frail量表、Tilburg衰弱量表(TFI)等；④結(jié)局指標(biāo)：衰弱或衰弱前期的發(fā)生率。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①研究對象為急性發(fā)作期或終末期的心力衰竭病人；②非中英文發(fā)表的文獻(xiàn)；③重復(fù)或可疑重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④綜述、評論等二次研究文獻(xiàn)以及學(xué)位論文等在內(nèi)的灰色文獻(xiàn)；⑤無法獲取相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者獨立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對。當(dāng)意見出現(xiàn)分歧時，通過討論或咨詢第3方?jīng)Q定。提取資料內(nèi)容主要包括：①納入研究的基本信息，如第一作者、發(fā)表年份、研究地區(qū)、研究設(shè)計類型等；②研究對象的基本信息，如年齡、研究對象來源、總樣本量等；③衰弱發(fā)生率、衰弱評估工具等相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險評價

由2名研究者分別獨自采用美國衛(wèi)生保健研究與質(zhì)量機構(gòu)(Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ)[10]推薦的橫斷面研究評價標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，并交叉核對，當(dāng)意見出現(xiàn)分歧時，通過討論或咨詢第3方?jīng)Q定。最終納入評分結(jié)果為4～7分的中質(zhì)量研究和8～11分的高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Stata 12.1軟件進(jìn)行率的Meta分析。各效應(yīng)量均給出點估計值及其95%置信區(qū)間(CI)。采用I2和Q檢驗判斷納入研究的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，當(dāng)I2<50%且P>0.10時，說明各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較小，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)I2≥50%且P≤0.10時，說明各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較大，選用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析。然后通過亞組分析進(jìn)一步探討異質(zhì)性的來源，本研究擬根據(jù)地區(qū)、性別、心衰分型和衰弱評估工具進(jìn)行亞組分析。最后，通過逐一剔除單個研究法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)合Egger′s和Begg′s秩相關(guān)檢驗結(jié)果評估是否存在發(fā)表風(fēng)險偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索共獲得1 678篇文獻(xiàn)，其中中國知網(wǎng)104篇、萬方數(shù)據(jù)庫48篇、維普數(shù)據(jù)庫33篇、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫75篇、PubMed 587篇、EMbase 115篇、the Cochrane Library 88篇、Web of Science 628篇。通過其他資源補充6篇文獻(xiàn)，經(jīng)逐層篩選后，最終納入22篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價

共納入22篇[11-32]文獻(xiàn)，涉及8 431例CHF病人。其中高質(zhì)量文獻(xiàn)6篇，中等質(zhì)量文獻(xiàn)16篇。納入研究的基本特征及質(zhì)量評價見表1。

表1 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價

2.3 CHF病人衰弱發(fā)生率的Meta分析

5項[17,19,23,25,31]研究對CHF病人衰弱前期患病率進(jìn)行了描述，22項[11-32]研究對CHF病人衰弱患病率進(jìn)行了描述。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，CHF病人衰弱前期和衰弱發(fā)生率研究的異質(zhì)性較高，分別為：P<0.001，I2=97.1%；P<0.001，I2=99.2%，故采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，CHF病人衰弱前期發(fā)生率為0.54[95%CI(0.37，0.70)，P<0.001]；衰弱發(fā)生率為0.42[95%CI(0.30，0.53)，P<0.001]，CHF病人衰弱發(fā)生率森林圖見圖2。

圖2 CHF病人衰弱發(fā)生率森林圖

2.4 亞組分析

按照文獻(xiàn)中性別、心衰分型、衰弱評估工具類型和地區(qū)等因素進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，①男性CHF病人衰弱發(fā)生率(38%)低于女性(42%)；②左室射血分?jǐn)?shù)保留或正常的CHF病人衰弱發(fā)生率(36%)高于降低的病人(27%)；③使用單維度衰弱評估工具的病人衰弱發(fā)生率(37%)低于使用多維度衰弱評估工具的病人(58%)；④亞洲CHF病人衰弱發(fā)生率(39%)低于歐美洲(48%)。見表2。

表2 CHF病人衰弱發(fā)生率的亞組分析

2.5 敏感性分析

經(jīng)敏感性分析，CHF病人衰弱發(fā)生率與逐一剔除任一單個研究前未發(fā)生明顯改變，提示本研究結(jié)果較穩(wěn)定。見圖3。

圖3 敏感性分析

2.6 發(fā)表偏倚

對合并患病率的22篇文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗，Begg′s和Egger′s檢驗結(jié)果分別為：Z=0.99，P=0.324；t=0.50，P=0.622。表明本研究存在發(fā)表偏倚的可能性小，見圖4。

圖4 發(fā)表偏倚分析

3 討論

3.1 CHF病人衰弱和衰弱前期的發(fā)生率均較高

本研究對CHF病人衰弱發(fā)生率的橫斷面研究進(jìn)行了綜合，并對其進(jìn)行系統(tǒng)評價。結(jié)果顯示，CHF病人衰弱發(fā)生率達(dá)42%。此與2017年Denfeld等[33]的Meta分析研究結(jié)果不一致，分析原因可能是該研究僅納入英文發(fā)表的文獻(xiàn)，且納入了急性和終末期心力衰竭病人，可能導(dǎo)致CHF人群衰弱患病率被高估。已有大量研究指出，CHF和衰弱有相似的病理生理機制，即炎癥因子、神經(jīng)內(nèi)分泌代謝功能、骨骼肌肉系統(tǒng)等多系統(tǒng)或功能改變[2,4]。有研究表明，衰弱通常是多系統(tǒng)、多因素綜合協(xié)同作用的結(jié)果，會引起慢性低度炎癥反應(yīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌代謝異常、骨骼肌肉質(zhì)和量下降等[34]，其中肌肉功能降低是機體發(fā)展成衰弱的關(guān)鍵階段；而CHF疾病本身會引起肌肉成分異常，導(dǎo)致骨骼肌線粒體功能受損、機體運動能力下降，加速肌肉量減少及脂質(zhì)堆積，引發(fā)肌肉萎縮和少肌性肥胖，加速機體衰弱[35]。此外，衰弱還與營養(yǎng)不良密切相關(guān)[36]。CHF病人在治療過程中常需嚴(yán)格控制飲食，極易誘發(fā)營養(yǎng)不良影響肌肉質(zhì)量，導(dǎo)致心力衰竭病人體質(zhì)量下降，加重衰弱。因此，臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)盡早評估CHF病人的衰弱水平，指導(dǎo)病人進(jìn)行科學(xué)的體力活動并實施營養(yǎng)補充劑干預(yù)，延緩或逆轉(zhuǎn)衰弱發(fā)展進(jìn)程。本研究發(fā)現(xiàn)，CHF病人衰弱前期發(fā)生率(54%)比衰弱發(fā)生率更高(42%)，這與衰弱前期的臨床癥狀更隱匿、更難被識別有關(guān)。然而，本次納入的研究中僅少數(shù)關(guān)注衰弱前期狀態(tài)。提示臨床醫(yī)務(wù)人員未來在對CHF病人衰弱進(jìn)行早期篩查和干預(yù)的同時，也應(yīng)注意對衰弱前期的識別。

3.2 不同亞組CHF病人的衰弱發(fā)病率有差異

3.2.1 性別

女性CHF病人衰弱發(fā)生率高于男性，說明女性是影響衰弱的主要因素之一，這與De Labra等[37-38]研究結(jié)果一致?？赡芘c男性體內(nèi)產(chǎn)生的睪酮是心力衰竭的保護(hù)因素，會延緩心力衰竭進(jìn)程，減慢衰弱發(fā)生有關(guān)[1]。此外，女性相比男性肌肉含量更低且肌力較弱，體內(nèi)雌激素水平和骨骼肌肉功能會受增齡影響，CHF引起的炎癥通路激活和內(nèi)分泌代謝異常等加速肌肉流失，增加女性罹患衰弱風(fēng)險[39]。

3.2.2 左室射血分?jǐn)?shù)

左室射血分?jǐn)?shù)保留或正常的CHF病人衰弱發(fā)生率高于降低的病人。已有多項研究證實，左室射血分?jǐn)?shù)保留的CHF病人衰弱患病率高于其他類型的CHF病人。英國467例CHF中，左室射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭病人衰弱患病率(31%～47%)明顯低于左室射血分?jǐn)?shù)保留或正常的心力衰竭病人(43%～60%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[40]。Sanders等[6]研究也發(fā)現(xiàn)，左室射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭病人衰弱患病率可高達(dá)94%。可能與此類心力衰竭病人年齡更大、存在更多的共病有關(guān)。研究表明，衰老和共病會加速機體各器官功能衰退，最終會共同引起多系統(tǒng)功能缺陷，加速衰弱的發(fā)生。

3.2.3 衰弱評估工具

相比單維度評估工具，使用多維度衰弱篩查工具診斷衰弱，CHF病人衰弱的發(fā)生率更高[41-42]。這是因為多維度衰弱篩查識別工具能夠從軀體、心理、社會及功能等多方面評估CHF病人受限情況，而單維度僅能從軀體功能界定衰弱，并不能全面客觀、準(zhǔn)確地反映心力衰竭病人的整體功能狀態(tài)[42]。加之，CHF病人容易出現(xiàn)焦慮、抑郁等負(fù)性情緒和不良心理狀態(tài)。因此，使用多維度評估工具篩查衰弱發(fā)生率較高。

3.2.4 地區(qū)

亞洲CHF病人衰弱患病率低于歐美洲?？赡芘c歐美洲地區(qū)研究中納入女性較多有關(guān)，目前大部分研究均在亞洲開展(16/22)且以中國研究居多，歐美洲地區(qū)僅有少量研究(6/22)，未來研究應(yīng)進(jìn)一步探討地域因素對CHF病人衰弱發(fā)生率的影響。

3.3 局限和不足

本研究具有一定的局限性：①本研究只納入了中英文文獻(xiàn)，可能存在語言偏倚；②本研究只納入了橫斷面研究，尚未納入隊列研究和病例對照研究，對CHF病人衰弱發(fā)病率最終的合并效應(yīng)量可能會有一定的影響；③納入研究采用不同的衰弱評估工具，對結(jié)果有一定影響；④本研究僅涵蓋了7個國家或地區(qū)，并不能充分體現(xiàn)各國家CHF病人衰弱發(fā)生率的差異。

4 小結(jié)

本研究結(jié)果顯示，CHF病人衰弱前期和衰弱發(fā)生率均較高，不同地區(qū)、性別、心力衰竭分型和衰弱評估工具的CHF病人的衰弱發(fā)生率均存在差異。提示臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該重視CHF病人衰弱及衰弱前期的篩查及干預(yù)，進(jìn)而實施針對性的干預(yù)措施，預(yù)防或延緩衰弱的發(fā)生。鑒于本研究納入的研究絕大部分整體樣本量都不大，且衰弱評估工具不統(tǒng)一，未來應(yīng)進(jìn)一步開展多中心、大樣本研究，并研發(fā)特異性的CHF病人衰弱評估工具，積極探索包括性別、地域、心力衰竭類型等在內(nèi)因素對CHF病人衰弱發(fā)生率的影響。