桂文虎 劉乃和 武 勇 趙志斌 陳 鶯

胸腔鏡手術(shù)對(duì)比傳統(tǒng)的開胸手術(shù)有著創(chuàng)傷小、對(duì)肺功能、免疫功能影響小以及術(shù)后并發(fā)癥少的優(yōu)點(diǎn)，但術(shù)后患者仍會(huì)伴有中度以上的疼痛發(fā)生[1, 2]。以往，胸段硬膜外鎮(zhèn)痛是胸科手術(shù)后首選的鎮(zhèn)痛方法，但有導(dǎo)管置入易失敗或造成神經(jīng)功能缺損等缺點(diǎn)，并且不能在嚴(yán)重脊柱畸形患者中進(jìn)行[3, 4]。在胸腔鏡手術(shù)中，Obuchi等[5]研究認(rèn)為有其他鎮(zhèn)痛方法可以替代硬膜外鎮(zhèn)痛，可以使用更簡(jiǎn)單的術(shù)后疼痛管理方法，如靜脈自控鎮(zhèn)痛(patient-controlled intravenous analgesia，PCIA)。

有研究表明，對(duì)于胸腔鏡手術(shù)持續(xù)輸注芬太尼聯(lián)合氯胺酮術(shù)后鎮(zhèn)痛效果不遜于常用的硬膜外鎮(zhèn)痛，而且更為便捷[6]。艾司氯胺酮在國內(nèi)上市進(jìn)入臨床麻醉時(shí)間不長，其是氯胺酮的右旋形式，是一種非競(jìng)爭(zhēng)性的N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA)受體拮抗劑，藥效大約是氯胺酮的兩倍，且代謝速度更快，不良反應(yīng)更少[7，8]。但在胸腔鏡手術(shù)后PCIA中效果如何仍不清楚。本實(shí)驗(yàn)主要研究艾司氯胺酮聯(lián)合阿片類藥物用于胸腔鏡術(shù)后PCIA對(duì)于急性疼痛的影響，觀察術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)和不良反應(yīng)的發(fā)生情況，探討小劑量艾司氯胺酮用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的安全性和有效性。

資料與方法

1.一般資料：選取2021年4～9月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬連云港醫(yī)院收治的66例行擇期胸腔鏡手術(shù)的患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡在18～70歲；②體重指數(shù)(body mass index,BMI)在18～30kg/m2；③ASA分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①懷孕；②對(duì)實(shí)驗(yàn)藥物過敏；③慢性疼痛、藥物或酒精濫用史的患者；④急診手術(shù)；⑤存在精神疾患；⑥腎衰竭(清除率<30ml/min)、肝衰竭等。本研究已獲得筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審批號(hào)：KY-20210305001-01)?；颊呔桓嬷饕獙?shí)驗(yàn)方法及可能發(fā)生的不良反應(yīng)并簽署知情同意書。

2.麻醉方法：對(duì)納入符合要求的患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，患者無術(shù)前用藥，入室后進(jìn)行有創(chuàng)動(dòng)脈穿刺，監(jiān)測(cè)心電圖，脈搏氧飽和度，無創(chuàng)血壓和腦電雙頻指數(shù)，麻醉誘導(dǎo)丙泊酚(四川國瑞藥業(yè)有限責(zé)任公司)1.5mg/kg，舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)0.5μg/kg，順式阿曲庫銨(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)0.15mg/kg，滿足插管條件進(jìn)行氣管插管。用瑞芬太尼5μg/(kg·h)，七氟烷混合40% N2/60%O2維持麻醉。維持BIS在40～60之間，調(diào)節(jié)呼吸參數(shù)維持PETCO2在35～45mmHg之間。手術(shù)結(jié)束前30min靜脈給予10μg舒芬太尼，手術(shù)室內(nèi)拔管接鎮(zhèn)痛泵。

3.鎮(zhèn)痛方案：術(shù)后對(duì)照組PCIA為舒芬太尼2μg/kg加帕洛諾司瓊(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)0.5mg和0.9%NaCl注射液配置成100ml；術(shù)后實(shí)驗(yàn)組PCIA為舒芬太尼2μg/kg加帕洛諾司瓊0.5mg和0.9%NaCl注射液，同時(shí)加入0.5mg/kg艾司氯胺酮(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)配置成100ml。PCIA泵參數(shù)設(shè)置為1.5ml/h，自控輸入為1.0ml，鎖定時(shí)間為15min。患者在恢復(fù)室觀察后送入病房?；颊咄ㄟ^增加 PCIA 按壓次數(shù)來緩解疼痛。

4.觀察指標(biāo)：記錄兩組患者的一般資料及手術(shù)情況。分別于術(shù)后6、12、24、48h進(jìn)行隨訪，記錄疼痛數(shù)字評(píng)分(NRS)和不良反應(yīng)發(fā)生情況，不良反應(yīng)包括藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率，如頭暈、惡心、嘔吐、瘙癢、幻覺、噩夢(mèng)等。記錄術(shù)后48h內(nèi)舒芬太尼使用情況和PCIA裝置的按壓次數(shù)。各組患者在術(shù)前、術(shù)后24、48h各時(shí)間點(diǎn)抽取靜脈血5ml，分別置于預(yù)冷的抗凝(2mmol/L)EDTA試管中，采血后即刻4℃離心10min，轉(zhuǎn)速3000r/min，分離血清后于-70℃冰箱中保存待測(cè)，高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,Hs-CRP)水平的測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附法。Hs-CRP檢測(cè)試劑盒購自南京建成生物工程有限公司。血糖采用血糖檢測(cè)儀在取血后即刻進(jìn)行。

結(jié) 果

1.患者一般資料及手術(shù)情況比較：研究過程中對(duì)照組剔除2例轉(zhuǎn)開胸手術(shù)，一共66例納入最后分析，其中實(shí)驗(yàn)組34例，對(duì)照組32例。兩組一般資料以及手術(shù)和麻醉時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 患者一般資料及手術(shù)情況比較

2.圍術(shù)期鎮(zhèn)痛藥的使用量和PCIA按壓次數(shù)比較：在24、48h內(nèi)實(shí)驗(yàn)組舒芬太尼的使用量明顯減少，48h內(nèi)PCIA按壓次數(shù)明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。兩組術(shù)中舒芬太尼的使用量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表2 圍術(shù)期鎮(zhèn)痛藥的使用量和 PCIA按壓次數(shù)比較

3.術(shù)后安靜和運(yùn)動(dòng)NRS評(píng)分比較：實(shí)驗(yàn)組術(shù)后24、48h安靜NRS評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)，術(shù)后48h運(yùn)動(dòng)NRS評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05，表3)。

表3 術(shù)后48h內(nèi)安靜和運(yùn)動(dòng)NRS評(píng)分比較分)

4.術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)的比較：實(shí)驗(yàn)組術(shù)后24、48h Hs-CRP和血糖水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.05，表4)。

表4 術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)的比較

5.術(shù)后48h內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較：實(shí)驗(yàn)組在術(shù)后48h內(nèi)頭暈的發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)，其他不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在實(shí)驗(yàn)組中出現(xiàn)1例視物模糊和2例幻覺，而在對(duì)照組中未見。同時(shí)，實(shí)驗(yàn)組中噩夢(mèng)的發(fā)生率略高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表5)。

表5 術(shù)后48h內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n(%)]

討 論

阿片類藥物作為PCIA的主要藥物，具有良好的鎮(zhèn)痛作用，但由于所需阿片類藥物劑量較大，患者易出現(xiàn)嘔吐等不良反應(yīng)，同時(shí)頭暈的發(fā)生率也較高，其不良反應(yīng)影響到了PCIA在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用，不利于患者的康復(fù)[9]?，F(xiàn)今使用非阿片類鎮(zhèn)痛輔助藥進(jìn)行聯(lián)合鎮(zhèn)痛被認(rèn)為是改善術(shù)后疼痛控制和減少阿片類藥物使用的一種有效方法。阿片類藥物與氯胺酮聯(lián)合應(yīng)用可以產(chǎn)生協(xié)同的鎮(zhèn)痛作用，同時(shí)潛在性地降低阿片類藥物相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。既往研究表明，小劑量氯胺酮聯(lián)合阿片類藥物用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，不但效果良好，還可以減少阿片類藥物的使用，從而減少不良反應(yīng)[10，11]。

在胸科手術(shù)中應(yīng)用氯胺酮，無論是單次注射，還是連續(xù)輸注，或者與阿片類藥物聯(lián)合使用，對(duì)術(shù)后疼痛的緩解效果并不一致[12，13]。本實(shí)驗(yàn)觀察到持續(xù)小劑量艾司氯胺酮可以減少胸腔鏡手術(shù)后48h內(nèi)的阿片類藥物的使用量以及改善術(shù)后短期的疼痛評(píng)分。本研究發(fā)現(xiàn)艾司氯胺酮可明顯減低體現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)的血糖和Hs-CRP水平。一般認(rèn)為，谷氨酸與NMDA受體結(jié)合可激活脊髓神經(jīng)元，使機(jī)體產(chǎn)生痛覺過敏，而艾司氯胺酮通過抑制NMDA受體，可通過阻滯谷氨酸傳遞，減少疼痛中樞敏感化，以產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果[14]。另外，艾司氯胺酮還可以快速通過血-腦脊液屏障，直接作用于中樞神經(jīng)中的μ受體和δ受體從而產(chǎn)生急性鎮(zhèn)痛作用[15]。術(shù)后患者機(jī)體易出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)，激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，興奮交感神經(jīng)，導(dǎo)致血糖和Hs-CRP水平升高，疼痛的產(chǎn)生更會(huì)進(jìn)一步加重應(yīng)激反應(yīng)程度，而艾司氯胺酮可減輕手術(shù)創(chuàng)傷所引起的外周交感神經(jīng)興奮及痛覺中樞致敏，從而降低了應(yīng)激反應(yīng)[16，17]。

筆者觀察到實(shí)驗(yàn)組降低術(shù)后頭暈的發(fā)生率，而其他不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)組中患者頭暈次數(shù)減少，一方面可能是舒芬太尼用量少所致，而另一方面可能是通過艾司氯胺酮對(duì)心血管系統(tǒng)的間接刺激作用來實(shí)現(xiàn)的，其機(jī)制可能與抑制迷走神經(jīng)、阻斷外周神經(jīng)腎上腺素再攝取、增加交感神經(jīng)節(jié)去甲腎上腺素釋放有關(guān)[18，19]。本研究中兩組患者惡心、嘔吐發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其原因可能是在PCIA中加入了止吐藥帕洛諾司瓊所致。另外，筆者注意到艾司氯胺酮患者會(huì)有少數(shù)幻覺和視物模糊等不良反應(yīng)發(fā)生，同時(shí)噩夢(mèng)發(fā)生率也略有升高。Lahtinen等[20]報(bào)道在心臟手術(shù)患者進(jìn)行開胸手術(shù)后，小劑量艾司氯胺酮可誘發(fā)8%的精神方面不良事件發(fā)生。精神方面的不良反應(yīng)發(fā)生率雖然很低，但為了臨床安全，應(yīng)注意對(duì)使用艾司氯胺酮的患者進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)，以及時(shí)處理這些不良反應(yīng)。本實(shí)驗(yàn)存在的不足之處在于樣本量小，可能不足以檢測(cè)不良事件發(fā)生率的明顯增加，在今后的研究中尚需要開展大樣本量隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)行探究。

綜上所述，艾司氯胺酮聯(lián)合阿片類藥物鎮(zhèn)痛可以減少阿片類藥物的劑量以及減輕術(shù)后急性疼痛，降低術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)，這有助于患者的早期康復(fù)，但艾司氯胺酮所誘發(fā)的精神方面不良反應(yīng)仍需進(jìn)一步研究。