嚴(yán)斐斐 黃志偉 蔡小桃

現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)高速發(fā)展，針對冠狀動脈介入治療的探索從未停止，從最早的經(jīng)皮冠狀動脈血管成形術(shù)(percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA)到金屬裸支架(bare-metal stent，BMS)的應(yīng)用，以及目前的主流藥物洗脫支架(drug-eluting stent, DES)的置入共經(jīng)歷了3個(gè)重要階段。盡管DES是目前冠狀動脈疾病患者介入治療的首要選擇，但術(shù)后支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis, ISR)的問題日益突出，且支架置入后作為異物存在需長期口服抗栓藥物，故 “介入無置入”成為當(dāng)下冠狀動脈治療的焦點(diǎn)[1]。藥物涂層球囊(drug-coated balloon, DCB)結(jié)合了傳統(tǒng)的球囊擴(kuò)張和藥物洗脫技術(shù)，在球囊外表涂抹以紫杉醇為主的抗增殖藥物，以“球囊擴(kuò)張+藥物釋放”的方式輸送到冠狀動脈狹窄處，防止血管內(nèi)膜過度增生，無金屬網(wǎng)異物殘留，不改變生理結(jié)構(gòu)[2]。

歐洲地區(qū)心胸外科協(xié)會(European Association for Cardio-thoracic Surgery, EACTS)和心臟病學(xué)會(European Society of Cardiology,ESC)在2018年聯(lián)合更新了關(guān)于心肌血運(yùn)重建的指南，明確將DCB治療支架內(nèi)再狹窄(不論金屬裸支架還是藥物洗脫支架)作為Ⅰa類推薦[3]。越來越多的學(xué)者開始研究DCB在冠狀動脈原發(fā)病變的應(yīng)用，目前在小血管和分叉病變中的療效已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)[4～6]。而DCB在接受急診(經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)的急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)患者中的療效如何，現(xiàn)有的相關(guān)研究不多，且結(jié)果不一致。故本研究比較DCB和DES在冠狀動脈原位病變導(dǎo)致的AMI并接受急診PCI患者中的療效，旨在為藥物球囊的臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

資料與方法

1.納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究對象：年滿18歲接受急診經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)的AMI患者，包括 ST 段抬高型心肌梗死(STsegment elevation myocardial infarction, STEMI)和非ST段抬高型心肌梗死(non STsegment elevation myocardial infarction, NSTEMI)。(2)研究類型：中英文發(fā)表的臨床研究。(3)干預(yù)措施：DCB為觀察組，DES為對照組。(4)結(jié)局指標(biāo)：①臨床終點(diǎn)：主要不良心血管事件(major adverse cardiac events, MACE)、心源性死亡、再發(fā)心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建(target vessel revascularization, TVR)、靶病變血運(yùn)重建(target lesion revascularization, TLR)；②造影終點(diǎn)：晚期管腔丟失(late luminal loss, LLL)。排除標(biāo)準(zhǔn)：數(shù)據(jù)不完整(包括基線資料不全)或無法下載全文；沒有對照或?qū)φ战M不是DES；非冠狀動脈原位病變引起的AMI；研究類型為系統(tǒng)評價(jià)、個(gè)案報(bào)道、綜述或會議摘要。

2.檢索策略：使用計(jì)算機(jī)檢索萬方、中國知網(wǎng)、PubMed、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞包括“藥物涂層球囊”、“藥物洗脫球囊”、“藥物洗脫支架”、“急性心肌梗死”；英文檢索詞包括“drug-coated balloon”、“drug-eluting balloon”、“DCB”、“DEB”、“paclitaxel-eluting balloon”、“PEB”、“drug-eluting stent”、“drug-coated stent”、“DES”、“acute myocardial infarction”、“AMI”。檢索時(shí)間截至2021年12月。

3.文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提?。河蓛晌谎芯繂T分別進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)及資料的篩選、提取及核對，若有分歧則同另一名研究員一起討論。提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本特點(diǎn)：作者及發(fā)表年限、樣本量、隨訪時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)等；②研究對象的基線資料：年齡、性別、既往史、靶血管特征、胸痛至球囊擴(kuò)張時(shí)間、心肌梗死類型等。

4.納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)：對隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT) 的研究使用Cochrane手冊評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，包括隨機(jī)序列的分配方法，分配方法是否隱藏，受試者和試驗(yàn)人員是否施盲，結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整及選擇性報(bào)告，其他偏倚因素等[7]。對納入的非RCT研究使用紐卡斯?fàn)栦滋A(Newcastle-Ottawa Scale, NOS)量表進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，包括對象選擇、可比性和結(jié)局(隊(duì)列研究)或暴露(病例對照研究)，滿分為9星，5星以上視為高質(zhì)量研究[8]。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：運(yùn)用Rev-Man 5.4軟件分析，二分類變量使用比值比(odds ratio,OR)，連續(xù)性變量使用均數(shù)差(mean difference,MD)，計(jì)算95%置信區(qū)間(confidence interval, CI)。用χ2檢驗(yàn)來評估各研究間的異質(zhì)性，以I2判斷異質(zhì)性的大小，若I2<50%，P>0.05，提示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型；若P<0.05，I2>50%，表明各研究間存在明顯異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。通過漏斗圖是否直觀對稱來判斷發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

1.文獻(xiàn)納入及質(zhì)量評價(jià)結(jié)果：搜索關(guān)鍵詞最初納入136篇文獻(xiàn)，閱讀標(biāo)題及摘要將不相關(guān)文獻(xiàn)108篇刪除并排除重復(fù)文獻(xiàn)13篇，通讀全文剔除沒有對照或?qū)φ战M不是DES的研究5項(xiàng)、基線資料不完整及低質(zhì)量研究3項(xiàng)，經(jīng)逐步篩選后最終納入7項(xiàng)研究，其中2項(xiàng)為RCT[9,10]，5項(xiàng)為非RCT研究[11～15]，共計(jì)患者905例，其中DCB組418例，DES組487例，納入研究的基本特征詳見表1。采用Cochrane手冊和NOS量表對納入的研究質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，2項(xiàng)RCT均沒有對受試者和試驗(yàn)人員實(shí)施盲法，其余6個(gè)條目顯示低風(fēng)險(xiǎn)。非RCT的NOS評分全在5星以上，提示入組研究總體質(zhì)量較高。

表1 納入研究的基本特征

2.MACE：7項(xiàng)研究報(bào)道了MACE，DCB組415例，DES組487例[9～15]。各項(xiàng)研究之間不存在異質(zhì)性(I2=0,P=0.65)，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示DCB與DES兩種策略在MACE方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=1.00, 95% CI:0.55～1.82,P=1.00,圖1)。

圖1 關(guān)于MACE的森林圖

3.心源性死亡：6項(xiàng)研究報(bào)道了心源性死亡，各個(gè)研究之間不存在異質(zhì)性(I2=0,P=0.99)，選擇固定效應(yīng)模型[9～11,13～15]。結(jié)果顯示兩組在心源性死亡方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.04，95% CI: 0.32～3.34，P=0.95，圖2)。

4.再發(fā)心肌梗死：5項(xiàng)研究報(bào)道了再發(fā)心肌梗死，DCB組348例，DES組410例[10,11,13～15]。各項(xiàng)研究之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=51%,P=0.13)，選擇固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示DCB與DES兩種方案在再發(fā)心肌梗死方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.11，95% CI: 0.38～3.21，P=0.85，圖2)。

圖2 關(guān)于心源性死亡、再發(fā)心肌梗死、TVR、TLR的森林圖

5.TVR：3項(xiàng)研究報(bào)道了心源性死亡，各項(xiàng)研究之間不存在異質(zhì)性(I2=0,P=0.79)，選擇固定效應(yīng)模型分析[11,13,14]。結(jié)果顯示兩組在心源性死亡方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR= 4.93，95% CI: 0.83～29.39，P=0.08，圖2)。

6.TLR：4項(xiàng)研究報(bào)道了TLR，DCB組157例，DES組202例[10～12,15]。各項(xiàng)研究之間不存在異質(zhì)性(I2=0,P=0.53)，選擇固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示DCB與DES在TLR方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.51，95% CI: 0.19～1.38，P=0.18，圖2)。

7.LLL：6項(xiàng)研究[9～13,15]報(bào)道了LLL，各項(xiàng)研究之間有顯著異質(zhì)性(I2=79%,P<0.001)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示DCB在LLL方面優(yōu)于DES(MD=-0.22,95% CI: -0.32～-0.12,P<0.001,圖3)。

圖3 關(guān)于LLL的森林圖

8.發(fā)表偏倚：對臨床復(fù)合終點(diǎn)MACE和造影終點(diǎn)LLL行漏斗圖分析，結(jié)果各項(xiàng)研究在圖中的分布大致對稱，提示納入研究之間無明顯發(fā)表偏倚(圖4、圖5)。

圖4 MACE的漏斗圖

圖5 LLL的漏斗圖

討 論

AMI在全球的發(fā)生率呈逐年上升趨勢，目前的主要治療手段是直接經(jīng)皮冠狀動脈介入手術(shù)，通過置入DES及時(shí)開通血管恢復(fù)血流灌注。但支架置入后又存在著支架內(nèi)血栓及血管舒縮功能障礙的問題，故藥物涂層球囊成為冠狀動脈缺血再灌注治療的新熱點(diǎn)。與傳統(tǒng)球囊比較，因其表面分布有藥物，可以抗內(nèi)皮增殖并預(yù)防再狹窄；同時(shí)DCB不殘留金屬結(jié)構(gòu)，對血管內(nèi)皮功能影響較小，縮短了雙抗療程，給后續(xù)補(bǔ)救治療保留了機(jī)會，顯現(xiàn)不同于DES的亮點(diǎn)[16，17]。對于血栓高負(fù)荷和炎癥高峰期的AMI患者，DCB體現(xiàn)出潛在的優(yōu)勢。

2012年發(fā)表的DEB-AMI是首個(gè)關(guān)于DCB治療AMI的RCT研究，該研究納入了150例STEMI患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BMS+DCB組隨訪期的LLL與術(shù)后再狹窄情況比較BMS沒有優(yōu)勢[18]。該項(xiàng)研究的延續(xù)在原基礎(chǔ)上又增加了40例單純DCB組，并進(jìn)行了充分的預(yù)處理，隨訪6個(gè)月顯示DCB組的LLL較DES組多，但相比BMS+DCB、BMS，3種治療方案的MACE及再狹窄發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。早期的PAPPA研究對100例STEMI患者行DCB治療并進(jìn)行觀察，其中41例行補(bǔ)救性支架置入，隨訪12個(gè)月后，心源性病死率為2%，TLR發(fā)生率為3%[20]。另一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)PEBSI研究發(fā)現(xiàn)與單純BMS的策略比較，STEMI患者采用BMS+DCB方案有更少的LLL和MACE發(fā)生率，這可能與使用DCB后減少了支架貼壁不良相關(guān)[21]。而PEPCAD研究入組了210例無大血栓的NSTEMI患者，對支架(BMS或DES)和DCB兩種治療策略進(jìn)行比較，隨訪9個(gè)月左右發(fā)現(xiàn)DCB不劣于支架治療，且DCB術(shù)后行補(bǔ)救支架置入的占15%[22]。以上研究提示DCB可能成為AMI患者的替代方案。

國外研究發(fā)現(xiàn)半數(shù)以上的支架內(nèi)再狹窄以急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)發(fā)病，在這些ACS患者中以AMI為臨床表現(xiàn)的大約占10%[23]。Fang等[24]回顧性比較了DCB和DES治療支架內(nèi)再狹窄引起的AMI，研究發(fā)現(xiàn)兩者在院內(nèi)和隨訪1年的主要心腦血管不良事件方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而不是支架內(nèi)再狹窄引起的AMI，DCB是否也有和DES相當(dāng)?shù)呐R床效果，該系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果顯示，紫杉醇涂層球囊和藥物洗脫支架兩種策略，對于接受急診PCI治療的AMI患者在MACE、心源性死亡、再發(fā)心肌梗死、TVR、TLR方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但DCB組患者隨訪期的LLL要優(yōu)于DES組。值得注意的是，納入研究的這些心肌梗死患者具有高度選擇性，即排除了復(fù)雜的嚴(yán)重鈣化病變、多支病變、長病變、有潛在巨大斑塊的大血管病變，并且成功進(jìn)行了預(yù)處理。

根據(jù)國內(nèi)2016年關(guān)于DCB的專家共識，使用藥物球囊治療的條件為：對靶血管進(jìn)行充分的預(yù)擴(kuò)張后，沒有出現(xiàn)限制血流的冠狀動脈夾層；血液灌流完全正常；血管內(nèi)的殘余狹窄小于30%。為保證DCB的效果，要根據(jù)血管大小選擇合適尺寸的藥物球囊；球囊擴(kuò)張的時(shí)間應(yīng)持0.5～1.0min，壓力為7～8atm；考慮到血流沖擊對藥物涂層的影響，DCB宜在進(jìn)入人體后的2min內(nèi)達(dá)到病變處[25]。因而病變充分預(yù)處理是DCB治療的關(guān)鍵步驟，而使用腔內(nèi)影像技術(shù)明確病變性質(zhì)，有助于制定預(yù)處理策略。EROSION研究表明經(jīng)光學(xué)相干斷層成像(optical coherence tomography, OCT)證實(shí)為斑塊侵蝕導(dǎo)致的ACS患者應(yīng)避免或延遲支架置入[26]。該項(xiàng)研究的參與者考慮斑塊侵蝕占AMI的1/5左右，故術(shù)中應(yīng)用腔內(nèi)影像學(xué)很有必要。

本研究的不足：①缺少多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)，僅2篇樣本量不大的RCT研究，且納入研究以國內(nèi)居多；②雖然納入文獻(xiàn)都排除了支架內(nèi)再狹窄，但引起心梗的靶病變?nèi)缧⊙堋⒎植?、鈣化迂曲、肌橋等復(fù)雜程度不同，介入操作的差異可能會降低兩者的可比性；③在搜索文獻(xiàn)過程中可能存在遺漏的問題。綜上所述，DCB可能是接受急診PCI的AMI患者的替代選擇，但有必要通過更多有造影和臨床結(jié)果支持的大型隨機(jī)臨床對照研究來證實(shí)，并且需要注意病變的選擇及充分的預(yù)處理才能保證其安全性及有效性。