舒 濤 陳書艷

糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，我國20%～40%的糖尿病患者合并DKD，現已成為慢性腎臟疾病(chronic kidney disease,CKD)和終末期腎病(end stage renal disease,ESRD)的主要原因[1]。糖尿病患者出現微量白蛋白尿是糖尿病腎病的早期表現。有研究表明，糖尿病患者蛋白尿發(fā)病10年后ESRD的累積發(fā)生率為40%，發(fā)病15年后的累積發(fā)生率為61%，ESRD的發(fā)生率與蛋白尿持續(xù)時間顯著相關[2]。我國糖尿病防治指南推薦采用尿白蛋白/肌酐比值(urinary albumin/creatinine ratio,UACR)評價蛋白尿水平，臨床上常將UACR 30～300mg/g稱為微量白蛋白尿，UACR>300mg/g稱為大量白蛋白尿[1]。血糖控制不佳是出現蛋白尿和(或)發(fā)展至ESRD的獨立預測因子[3]。目前主要采用糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)反映血糖控制狀況，但其不能反映即刻血糖水平和血糖波動情況，而葡萄糖目標范圍內時間(time in range,TIR)可以很好地彌補HbA1c該方面的不足[3～5]。2019TIR國際共識推薦將TIR高于70%作為糖尿病患者的控制目標[6]。但對于切點的劃分目前仍存在一些爭議，因此，本研究擬通過探討TIR評價2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)蛋白尿控制的切點，為早期臨床干預蛋白尿的發(fā)生、發(fā)展提供理論依據。

對象與方法

1.研究對象：本研究為橫斷面研究。選取2021年7～11月在上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院內分泌科住院的T2DM患者209例。納入標準：①符合1999版世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的T2DM診斷標準；②年齡≥18周歲；③患者知情同意，并能獲取完整的臨床資料。排除標準：①其他類型糖尿病(1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊類型糖尿病)；②糖尿病合并急性并發(fā)癥；③嚴重肝腎功能損害者或已有其他可能導致產生尿蛋白疾病(如惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、風濕免疫疾病者)；④近期有重大外傷、骨折、外科手術、感染等應激狀態(tài)者或近期發(fā)生過心腦血管意外者。該研究經上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會批準(倫理審批號：XHEC-D-2022-051)，所有研究對象均簽署知情同意書。

2.研究方法：根據戴冬君等[7]應用TIR評價T2DM血糖控制情況的適宜切點分析中TIR的劃分，將研究人群分為4組，即TIR1組(TIR>85%)、TIR2組(70%

結 果

1.各組臨床資料特征比較：共納入T2DM住院患者209例，將受試者根據TIR水平分為4組，4組間DM病程、UA、HbA1c、MG、TAR、MAGE、CV、胰島素使用及胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA)使用比較，差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05,表1)?？傮w而言，TIR越低的患者，其HbA1c、MG及TAR越高，血糖波動(MAGE、CV)越大，胰島素和GLP-1RA使用的比例越高。

表1 T2DM患者根據TIR水平分組后各組基本特征

2.以TIR切點進行分組后異常UACR患病情況：在研究人群中，共有50例(23.9%)患者UACR異常。異常UACR的患病率隨TIR的降低呈逐漸升高趨勢(圖1)。其中，異常UACR在TIR1組(TIR>85%)中患病率為11.4%，在TIR2組(70%

圖1 不同TIR組T2DM患者異常UACR的患病率情況

3.TIR與各指標的相關性分析：經Spearman相關性分析，TIR與糖尿病病程、HbA1c、TAR、MG、SDBG、MAGE、CV、胰島素使用及GLP-1RA使用呈負相關(r分別為-0.266、-0.531、-0.915、-0.805、-0.679、-0.491、-0.280、-0.322、-0.209，P均<0.05)，與年齡、性別、高血壓患病率、SBP、DBP、BMI、腰圍、Scr、UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C、TBR、ACEI/ARB使用、他汀類使用及口服降糖藥使用無顯著相關性(P均>0.05)。

4.TIR分組與異常UACR的相關性分析：二元Logistic回歸模型分析結果顯示，在校正了協(xié)變量(性別、年齡、DM病程、BMI、UA、SBP、HDL-C、SDBG、MAGE、ACEI/ARB類藥物使用)后，相較于TIR≤40%組，異常UACR的風險在40%85%組分別降低了50.5%(OR=0.495，P=0.253)、71.7%(OR=0.283，P=0.038)、83.1%(OR=0.169，P=0.007)(趨勢P=0.045)。相較于HbA1c<6.5%組，UACR異常的OR值在HbA1c 6.5%≤HbA1c<7.5%組、7.5%≤HbA1c<8.5%組、HbA1c≥8.5%組分別為0.436(P=0.437)、1.420(P=0.698)、0.989(P=0.990)，異常UACR發(fā)生風險與HbA1c分組無明顯相關性(趨勢P=0.466，表2)。

表2 TIR、HbA1c與異常UACR發(fā)生風險的相關性

討 論

國內外多項研究表明，TIR與糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展存在密切關聯。Guo等[9]研究發(fā)現TIR與心臟自主神經病變(CAN)的任何階段存在相關，并且該相關性獨立于HbA1c和血糖變異性，根據TIR的四分位數(以41%、64%、83%為切點)進行分組后發(fā)現，隨著TIR升高，CAN的患病率以及嚴重程度呈現下降趨勢。Lu等[10]研究發(fā)現，在T2DM患者當中， TIR與頸動脈內膜中層厚度存在明顯相關性，在男性患者中，TIR每升高10%，發(fā)生頸動脈內膜中層厚度異常的風險降低9.1%。王丹鈺等[11]在一項對216例T2DM合并冠心病患者的研究中發(fā)現，TIR與冠狀動脈病變嚴重程度顯著相關，根據TIR四分位數(以50%、70%、85%為切點)進行分組后發(fā)現，TIR水平越低，冠脈病變程度就越重。Lu等[12]的另一項包含3262例T2DM患者的橫斷面研究分析了TIR與視網膜病變(DR)的關系，結果發(fā)現，TIR與DR的患病率存在明顯相關性，且該相關性是獨立于HbA1c而存在的，并且在進一步根據TIR的四分位數(以51%、71%、86%為切點)進行分組后發(fā)現，DR的發(fā)生率隨TIR的上升而呈下降趨勢，TIR四分位數分組與DR的嚴重程度顯著相關。唐青青等[13]在一項探討TIR、HbA1c與DR相關性的研究中也驗證了這一點，研究結果表明TIR可預測糖尿病患者發(fā)生DR的風險。Beck等[14]利用1440例糖尿病患者的7：00時血糖計算得出的TIR，探討了TIR與糖尿病視網膜病變和微量白蛋白尿的關系，結果發(fā)現，TIR每降低10%，視網膜病變進展的風險率增加64%，微量白蛋白尿發(fā)生風險增加40%。Yoo等[15]研究支持TIR和TAR是確定蛋白尿風險的有價值的指標，建議通過提高TIR和降低TAR來減少蛋白尿的風險。

糖尿病蛋白尿的產生通常與高血糖和血糖波動密切相關[16,17]。高血糖可通過多種途徑導致糖尿病患者循環(huán)內皮祖細胞數量減少和功能受損，從而引起血管內皮細胞損傷[16]。血糖波動可通過增加氧化應激，損傷內皮細胞，從而造成血管損傷[18]。Monnier等[19]研究發(fā)現，與慢性持續(xù)高血糖比較，餐后血糖波動對氧化應激的觸發(fā)作用更為具體。早期強化血糖控制有利于降低DKD進展的風險[20,21]，但目前主要用于反映血糖控制狀況的HbA1c存在不能反映即刻血糖和血糖波動的不足[4]，因此，較于單純控制HbA1c而言，早期控制TIR能夠同時減少暴露于高/低血糖的時間，降低血糖波動，從而減少由此引發(fā)的氧化應激反應、炎性細胞因子轉錄及血管內皮損傷，從而早期降低糖尿病患者發(fā)生蛋白尿的風險[22]。

2019年TIR國際共識提出將TIR高于70%作為糖尿病患者的控制目標，但是，目前的研究大多采用TIR四分位數分組來評價TIR與糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生風險，但由于不同受試人群其TIR分布情況不同，四分位數往往不同，因此，如何進行具體的TIR切點劃分值得進一步探討。戴東君等[7]研究發(fā)現，采用40%、70%、85%作為TIR切點可對T2DM患者的異常頸動脈內膜中層厚度和糖尿病視網膜病變(DR)發(fā)生風險進行有效區(qū)分，建議作為評價T2DM患者血糖控制差(TIR≤40%)、未達標(40%85%)的評價切點。王亞昕等[23]在一項研究TIR與DR相關性的隊列研究中，以50%、70%、85%為切點對TIR進行分組，進一步證實了TIR70%作為血糖控制“達標”切點的臨床適用性，但未能驗證TIR85%作為血糖控制“優(yōu)”的臨床適用性。

本研究采用戴東君等對TIR切點劃分方法，在209例T2DM患者中觀察到，以該切點進行分組后，HbA1c、MG、TAR、MAGE、CV等血糖參數呈現隨TIR減少而增加的趨勢，TIR與反映血糖控制水平指標(HbA1c、TAR、MG)，反映高血糖水平指標(TAR)、反映血糖波動水平指標(SDBG、MAGE、CV)有明顯相關性，同時，異常UACR的患病率隨TIR的降低而逐漸升高，在校正了性別、年齡、DM病程、BMI、UA、SBP、HDL-C、SDBG、MAGE、ACEI/ARB類藥物使用等因素后，隨著TIR的升高，異常UACR的風險明顯降低，以上結果表明研究中的TIR切點不僅可以用于反映血糖控制水平，還能反映血糖波動水平，同時有助于評估DM患者發(fā)生蛋白尿的風險。

此外，通過對評價血糖控制情況的TAR、TIR與TBR三者的相關性分析中發(fā)現，TIR與反映高血糖水平的TAR存在顯著相關，而與反映低血糖水平的TBR的則無明顯相關性，提示TIR在提示低血糖風險的能力較弱，因此，在低血糖風險較高的糖尿病人群，如老年糖尿病患者、脆性糖尿病患者等當中，可聯合使用TIR和TBR以實現更全面的血糖監(jiān)測，減少血糖控制過程中發(fā)生低血糖的風險。

綜上所述，以40%、70%、85%作為TIR切點，不僅可評價血糖控制水平，反映血糖波動情況，亦有助于評估DM患者發(fā)生蛋白尿的風險。本研究作為一項橫斷面研究，存在一定局限性，首先是研究總體樣本量較小，其次沒有進行前瞻性研究，從而無法進一步追蹤TIR與蛋白尿的因果關系，因此尚需進一步展開多中心，大樣本量、前瞻性研究予以證實上述切點的適用性。