李玉堂 楊少東 范海鵬 許佳俊 陳文桐 林 輝 閆 紅

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)當前仍是一個嚴重的健康問題，發(fā)生率和病死率均高，重度的ARDS的病死率可高達40%以上[1]。小潮氣量通氣作為ARDS肺保護性通氣策略的重要組成部分，改變了臨床救治思路，是治療也是預防ARDS發(fā)生的關鍵措施，可降低ARDS患者病死率[2]。但小潮氣量會導致肺泡通氣量下降，當呼吸頻率的增加無力代償肺泡通氣量下降時，高碳酸血癥不可避免。33%重癥ARDS患者即使在6ml/kg(預測體重 predicted body weight，PBW)小潮氣量通氣時肺泡仍會過度膨脹致使肺部炎性反應顯著升高[3]。而過度失調(diào)的炎性反應是ARDS發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一[4]。有研究顯示，輕度亞低溫治療能維持機體耐受4ml/kg PBW的超小潮氣量通氣[5]。同時，亞低溫能降低機體炎性反應水平，簡單且低廉，已初步應用于新型冠狀病毒感染的治療中并獲益[6～8]。對于肺部感染導致的中重度ARDS患者，亞低溫能否減輕全身、肺部炎性反應和高碳酸血癥，目前臨床研究較少。本研究在綜合性治療(小潮氣量通氣、早期鎮(zhèn)靜肌松、俯臥位)基礎上，觀察輕度亞低溫對中重度ARDS患者高碳酸血癥和炎性細胞因子的影響，現(xiàn)報道如下。

對象與方法

1.研究對象：(1)入選標準：診斷符合2011年柏林會議制定的ARDS標準[9]。年齡18～70歲，肺部感染導致中重度ARDS(100mmHg≤PaO2/FiO2≤150mmHg，F(xiàn)iO2>0.6, PEEP>5cmH2O)、診斷ARDS<1天，有創(chuàng)機械通氣且無明顯凝血功能異常者。經(jīng)筆者醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會批準[倫理審批號：中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第910醫(yī)院：醫(yī)倫(2017)第33號；福建醫(yī)科大學附屬泉州第一醫(yī)院：泉一倫(2018)215號]，患者家屬均簽署知情同意書。隨機選取2017年3月～2021年8月中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第910醫(yī)院和筆者醫(yī)院確診的中重度ARDS患者48例。排除標準：腫瘤，燒傷，心血管相關疾病，大劑量升壓藥維持血壓[>0.5μg/(kg·min)；去甲腎上腺素]。亞低溫組出現(xiàn)嚴重心律失常1例，大劑量升壓藥使用2例，家屬放棄治療2例，對照組出現(xiàn)大劑量升壓藥使用3例，家屬放棄治療4例，均排除，最終入選36例。

2.治療方法：患者入科后經(jīng)驗性抗感染治療，氣管插管呼吸機輔助呼吸，長時俯臥位治療(持續(xù)時間>12h/d)，早期鎮(zhèn)靜肌松(咪達唑侖+瑞芬太尼，必要時順阿曲庫胺)、營養(yǎng)支持及對癥治療。治療24h后，對照組采用醫(yī)用控溫儀(ZLJ-2000I型， 長春市安泰電子產(chǎn)品有限責任公司)維持肛溫37.5℃。亞低溫組采用相同控溫儀進行全身降溫，2h將患者的核心溫度(肛溫)降至34℃。亞低溫治療48h后，開始復溫，并逐步減少鎮(zhèn)靜肌松藥劑量，使體溫每4h回升1℃，12h時達到36.5～37.5℃。

3.機械通氣參數(shù)：均采用容量控制通氣(volume control ventilation, VCV)模式，小潮氣量通氣策略：潮氣量(tidal volume, TV) 6ml/kg,預測體重(predicted body weight,PBW)的計算方法[2]：男性：PBW(kg)=50+0.91×[身高(cm)-152.4]；女性：PBW(kg)=45.5+0.91×[身高(cm)-152.4]。呼氣末正壓(positive end expiratory pressure, PEEP)初次設定12cmH2O，后續(xù)根據(jù)P-V曲線低位拐點之上1～2cmH2O調(diào)整，保持平臺壓<30cmH2O，逐步提高呼吸頻率至最高達35次/分，根據(jù)血氣分析調(diào)整呼吸機參數(shù)，維持pH值>7.15，調(diào)節(jié)吸入氧濃度(fraction of inspired oxygen, FiO2)水平維持脈搏氧飽和度(pulse oxygen saturation, SpO2) 95%左右。

4.觀察指標及方法：記錄兩組患者性別、年齡、干預前(T0)的急性生理學與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation system Ⅱ,APACHE Ⅱ)評分、動脈血二氧化碳分壓(arterial carbon dioxide partial pressure, PaCO2)和炎性細胞因子[白細胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factors，TNF)-α]等基線資料。干預前(T0)和干預后6h(T1)、24h(T2)、48h(T3)監(jiān)測以下指標：血清中IL-1β、IL-6、TNF-α水平，抽靜脈血5ml置于非抗凝試管中，3500r/min轉(zhuǎn)速置于離心機離心10min，取血清部分放于-70℃冰箱保存待測；支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)中IL-1β、IL-6、TNF-α水平，各時間節(jié)點患者仰臥后行床旁行纖維支氣管鏡檢查，通過鏡活檢口注入0.9%氯化鈉溶液20ml，約5s后左右支氣管吸引回收BALF，要求回收率>50%，3500r/min轉(zhuǎn)速置于離心機離心10min，收集上清液1ml，放于-70℃冰箱保存待測。采用雙抗體夾心間接酶聯(lián)免疫吸附試驗法(ELISA)檢測兩組患者的IL-1β、IL-6、TNF-α水平；所用試劑盒均購自武漢博士德生物工程有限公司，所有操作均嚴格按照檢測試劑盒說明書進行。

結(jié) 果

1.一般資料：按照隨機數(shù)字表法將患者分為對照組及亞低溫組，各18例。兩組患者性別、年齡及T0時的APACHEⅡ評分、PaCO2比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組資料具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.PaCO2和血乳酸(lactic acid, Lac)變化：治療前，兩組患者PaCO2和血Lac比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，亞低溫組PaCO2和血Lac低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組患者PaCO2和血Lac比較

3.輕度亞低溫對外周血炎性細胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α)濃度的影響：相較治療前，亞低溫組外周血IL-1β、IL-6、TNF-α濃度降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。相較于對照組，亞低溫組外周血IL-1β、IL-6、TNF-α濃度降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組患者外周血炎性細胞因子的變化

4.輕度亞低溫對BALF炎性細胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α)的影響：相較治療前，亞低溫組BALF IL-1β、IL-6、TNF-α濃度降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。相較于對照組，亞低溫組BALF IL-1β、IL-6、TNF-α濃度降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表4)。

表4 兩組患者BALF炎性細胞因子的變化

討 論

本研究選擇臨床最常見的病因肺部感染導致的中重度ARDS患者作為研究對象，在積極治療原發(fā)病，小潮氣量通氣，高PEEP，俯臥位，鎮(zhèn)靜肌松等綜合治療基礎上，予輕度亞低溫治療，結(jié)果顯示，亞低溫組PaCO2較干預前降低，也較對照組降低，與既往研究一致[5, 13]?？赡艿臋C制之一是亞低溫降低ARDS患者新陳代謝，機體氧耗減少，CO2生成量減少，高碳酸血癥減輕。理論上讓更低的潮氣量成為可能，肺應力降低，非重力依賴區(qū)的肺泡過度膨脹減輕，肺部及全身炎性反應減輕。從而減少中重度ARDS患者進展惡化進而對ECCO2R的需求?？赡艿臋C制之二是亞低溫直接抑制機體炎性反應，本研究顯示亞低溫組外周血IL-1β、IL-6、TNF-α濃度較干預前降低，BALF中 IL-1β、IL-6、TNF-α濃度較干預前降低。亞低溫組血Lac較干預前降低，也較對照組降低。過度的炎性反應受抑制，肺泡滲出減少，部分塌陷的肺泡復張，相同的潮氣量下，肺應力減輕，間接的抑制局部及全身炎性反應，肺損傷減輕，微循環(huán)改善，血Lac降低，從而盡量避免影響遠隔臟器導致MODS危及生命。

本研究選擇的IL-1β、IL-6、TNF-α均為巨噬細胞釋放的促炎性細胞因子，參與炎性反應失控過程。IL-1β刺激集落刺激因子等細胞因子的產(chǎn)生，參與免疫應答；IL-6是急性期反應蛋白合成和炎性細胞積聚的主要因素，為炎性介質(zhì)釋放的第二高潮中的主要因子，能促進炎性細胞因子的進一步釋放。TNF-α即是損傷組織細胞的效應因子，也是導致炎性介質(zhì)級聯(lián)放大的始發(fā)因子[11]。過度的免疫反應觸發(fā)細胞因子風暴，損害多個靶器官，研究顯示也是肆虐全球的新型冠狀病毒感染預后不良的危險因素[16～18]。血漿置換清除炎性細胞因子也應用于新型冠狀病毒感染的治療中[19]。

臨床上輕度亞低溫(33～34℃)是比較推薦的干預溫度[15]。本研究選用核心溫度(肛溫)34℃作為目標溫度，臨床應用較安全，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應。理論上講，溫度越低，可能對中重度ARDS患者高碳酸血癥和炎性細胞因子水平的影響更大，獲益更大，但也可能導致不良反應增加，例如循環(huán)不穩(wěn)定(低血壓)、心律失常(心動過緩、室性期前收縮甚至心室顫動)、凝血功能障礙(低凝和出血傾向)等[15]。維持更低的溫度的臨床收益與風險有待于后續(xù)進一步研究。

綜上所述，對于肺部感染導致的中重度ARDS患者，在綜合治療(處理原發(fā)病，小潮氣量通氣、高PEEP、鎮(zhèn)靜肌松、俯臥位)基礎上，采用輕度亞低溫干預，能緩解高碳酸血癥，降低外周血和BALF炎性細胞因子，降低血Lac，為中重度ARDS的治療提供了一種新思路。本研究病例數(shù)較少，尚需進一步開展大樣本量隨機對照研究。