馮 碩 金子琪 閆秀賢 程大志 王子晴 姬辛娜 秦廣彪 李云林 許克銘 陳 倩

癲癇是一種以持久致癇因素導(dǎo)致的反復(fù)癲癇發(fā)作傾向?yàn)樘卣鞯哪X部疾病，可共患精神行為異常及認(rèn)知障礙、并具有較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)[1～3]。經(jīng)過合理選擇并正確使用2種耐受良好的抗癲癇藥物治療，仍未達(dá)到發(fā)作控制者稱為難治性癲癇，其中1/3難治性癲癇患兒存在皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常病灶，對(duì)于這部分難治性癲癇患兒的致癇灶切除是去除致癇病因的根治性治療。既往文獻(xiàn)報(bào)道，致癇灶切除后癲癇發(fā)作可得到控制，對(duì)認(rèn)知功能有所改善，并且與年齡、致癇灶側(cè)別、致癇灶病理類型等相關(guān)[4]。故對(duì)患兒的術(shù)前評(píng)估，排除對(duì)致癇皮質(zhì)進(jìn)行定位診斷，可觀察和預(yù)測(cè)術(shù)后的認(rèn)知變化情況，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)難治性癲癇術(shù)后的認(rèn)知評(píng)價(jià)多集中在整體智商水平，本研究對(duì)29例患兒手術(shù)前后認(rèn)知功能細(xì)化評(píng)估，擬比較其認(rèn)知功能變化并初步分析其影響因素。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：本研究納入2016年12月～2020年7月共29例難治性癲癇患兒，經(jīng)筆者醫(yī)院小兒神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、神經(jīng)心理、神經(jīng)電生理、神經(jīng)影像等多學(xué)科綜合評(píng)估完成了腦皮質(zhì)致癇灶的定位診斷后，進(jìn)行了致癇灶的切除手術(shù)。本研究方案獲得首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審批號(hào)：SHERLL2015023)。且患兒及家屬知情同意。

2.納入標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)時(shí)年齡6歲以上，發(fā)育里程碑同正常同齡兒，能正確理解測(cè)試內(nèi)容，上肢活動(dòng)正常，可獨(dú)立操作計(jì)算機(jī)并獨(dú)立作答。排除標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)時(shí)年齡小于6歲，發(fā)育落后或不能理解測(cè)試內(nèi)容，不能獨(dú)立操作計(jì)算機(jī)或獨(dú)立作答。

3.認(rèn)知功能測(cè)試：對(duì)研究對(duì)象術(shù)前及術(shù)后9～14個(gè)月分別進(jìn)行認(rèn)知功能測(cè)試。

4.認(rèn)知功能測(cè)試方法：本研究采用癲癇計(jì)算機(jī)化認(rèn)知任務(wù)測(cè)試(CCTE)組套，包括8類認(rèn)知功能共計(jì)20項(xiàng)認(rèn)知任務(wù)[3]。感知覺認(rèn)知功能：選擇反應(yīng)時(shí)、視知覺、視覺工作記憶；記憶認(rèn)知功能：空間工作記憶、圖片記憶、配對(duì)聯(lián)結(jié)學(xué)習(xí)與測(cè)試(語言)、配對(duì)聯(lián)結(jié)學(xué)習(xí)與測(cè)試(數(shù)學(xué))、聽覺詞語學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)即刻回憶、言語工作記憶(正背)、言語工作記憶(倒背)；空間認(rèn)知功能：三維心理旋轉(zhuǎn)；數(shù)學(xué)認(rèn)知功能：圓點(diǎn)數(shù)量估計(jì)、數(shù)字?jǐn)?shù)量比較大小、簡(jiǎn)單數(shù)字計(jì)算；推理認(rèn)知功能：圖形關(guān)系推理測(cè)驗(yàn)、數(shù)字序列推理；語言認(rèn)知功能：詞語辨析測(cè)驗(yàn)、漢字押韻測(cè)驗(yàn)；注意認(rèn)知功能：視覺追蹤；執(zhí)行認(rèn)知功能：威斯康辛卡片分類。主試者對(duì)被試患兒進(jìn)行一對(duì)一測(cè)試。正式測(cè)驗(yàn)之前主試者講解指導(dǎo)語，并指導(dǎo)患兒練習(xí)，視覺追蹤測(cè)驗(yàn)時(shí)，患兒點(diǎn)擊鼠標(biāo)選擇答案，其他認(rèn)知能力測(cè)驗(yàn)使用左右手食指點(diǎn)擊鍵盤上的“PQ”鍵選擇答案。測(cè)答對(duì)題的原始分?jǐn)?shù)為答對(duì)的題數(shù)和每題的反應(yīng)時(shí)間，系統(tǒng)會(huì)自動(dòng)記錄，總測(cè)試時(shí)間約為50min，依據(jù)患兒配合狀態(tài)進(jìn)行分任務(wù)分時(shí)段測(cè)試。29例患兒術(shù)前進(jìn)行首次認(rèn)知任務(wù)測(cè)試、術(shù)后復(fù)測(cè)距術(shù)前首次測(cè)試時(shí)間間隔>6個(gè)月。

5.手術(shù)前后認(rèn)知功能變化的判定：參照公認(rèn)的認(rèn)知變化的判定標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合筆者醫(yī)院與北京師范大學(xué)共同制定的多維認(rèn)知心理網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)認(rèn)知測(cè)試計(jì)算得出認(rèn)知功能的變化得分，即手術(shù)前后認(rèn)知變化值(%)=(術(shù)后原始分-術(shù)前原始分)/術(shù)前原始分×100%[5,6]。根據(jù)變化值分為以下3種狀況：①認(rèn)知改善：認(rèn)知變化值≥10%者；②認(rèn)知穩(wěn)定：-10%<認(rèn)知變化值<10%以上者；③認(rèn)知受損：認(rèn)知變化值≥-10%者。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)、連續(xù)校正χ2、秩和檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)方法，以例數(shù)(百分比)[n(%)]表示，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.患兒臨床資料：29例患兒，其中男性20例，女性9例，均為右利手；起病年齡1.5～15.6歲，患者平均年齡為6.89±3.45歲，手術(shù)年齡6.1～17.2歲，患者平均年齡為10.12±2.86歲；手術(shù)時(shí)的癲癇病程為3.29±2.89年。29例中，病灶位于額葉14例，顳葉6例，頂葉3例，枕葉1例，島葉1例，多腦葉4例。致癇灶位于左側(cè)半球者19例，右側(cè)半球者10例；致癇灶切除腦組織病理結(jié)果，其中局灶皮質(zhì)發(fā)育不良(focal cortex dysplasia, FCD)22例，節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤(ganglioglioma, GG)3例，結(jié)節(jié)性硬化1例，腦動(dòng)靜脈畸形2例，腦軟化灶1例。術(shù)后9～14個(gè)月仍維持原口服抗癲癇藥物數(shù)量及劑量治療，術(shù)后至認(rèn)知功能評(píng)定時(shí)均無癲癇發(fā)作，監(jiān)測(cè)腦電圖背景波均無顯著變化。

2.術(shù)后認(rèn)知功能的變化：29例患兒均完成言語工作記憶術(shù)前及術(shù)后評(píng)估。言語工作記憶(正背)術(shù)后改善者例6例(20.7%)，穩(wěn)定者例6例(20.7%)，受損者17例(58.6%)。言語工作記憶(正背)術(shù)后受損者比例高于術(shù)后改善者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)。言語工作記憶(倒背)，術(shù)后改善者5例(17.2%)，穩(wěn)定者9例(31%)，受損者15例(51.8%)。言語工作記憶(倒背)術(shù)后受損者比例高于術(shù)后改善者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006)。余各項(xiàng)認(rèn)知項(xiàng)目術(shù)前術(shù)后變化比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1)。

圖1 術(shù)后認(rèn)知變化情況*P<0.05

3.術(shù)后認(rèn)知變化的影響因素：(1)起病年齡：26例患兒完成術(shù)前術(shù)后威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)，術(shù)后認(rèn)知改善者13例(50%)，起病年齡平均為6.32歲；穩(wěn)定者7例(26.9%)，起病年齡平均為10.07歲；受損者6例(23.1%)，起病年齡平均為5.62歲。術(shù)后認(rèn)知穩(wěn)定者起病年齡大于認(rèn)知改善及認(rèn)知受損起病年齡，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.029)，其余認(rèn)知各項(xiàng)變化與起病年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(2)手術(shù)時(shí)年齡：23例患兒完成術(shù)前術(shù)后圓點(diǎn)數(shù)量估計(jì)測(cè)試，術(shù)后認(rèn)知改善者7例(30.4%)，平均手術(shù)時(shí)年齡為9.64歲；受損者9例(39.2%)，平均手術(shù)時(shí)年齡為11.83歲。原點(diǎn)數(shù)量估計(jì)測(cè)試術(shù)后認(rèn)知受損者年齡大于認(rèn)知改善者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.042)。29例患兒完成術(shù)前術(shù)后簡(jiǎn)單數(shù)字計(jì)算測(cè)試，術(shù)后認(rèn)知改善者14例(48.3%)，平均手術(shù)年齡為9.52歲；受損者9例(31.0%)，平均手術(shù)時(shí)年齡為11.83歲。簡(jiǎn)單數(shù)字計(jì)算術(shù)后認(rèn)知受損者手術(shù)時(shí)年齡大于認(rèn)知改善者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.046)。其余認(rèn)知各項(xiàng)術(shù)后認(rèn)知變化與致癇灶切除手術(shù)時(shí)年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2)。(3)病程：致癇灶切除后各項(xiàng)認(rèn)知功能改善者病程平均為1.58～4.35年，認(rèn)知穩(wěn)定者病程平均為1.35～5.55年，認(rèn)知功能受損者病程平均為2.68～4.85年，各項(xiàng)認(rèn)知變化與癲癇病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(4)致癇灶側(cè)別：28例患兒完成術(shù)前術(shù)后語言配對(duì)連結(jié)學(xué)習(xí)測(cè)試，致癇灶位于左側(cè)即優(yōu)勢(shì)半球側(cè)術(shù)后認(rèn)知改善者12例(66.7%)，穩(wěn)定者1例(5.5%)，受損者5例(27.8%)。致癇灶位于右側(cè)即非優(yōu)勢(shì)半球側(cè)術(shù)后認(rèn)知改善者2例(20%)，穩(wěn)定者1例(10%)，受損者7例(70%)，致癇灶位于左側(cè)認(rèn)知改善率高于右側(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。致癇灶位于右側(cè)語言配對(duì)聯(lián)結(jié)學(xué)習(xí)與測(cè)試術(shù)后受損率高于左側(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其余術(shù)后認(rèn)知變化與致癇灶側(cè)別無明顯關(guān)系(圖3)。(5)局灶皮質(zhì)發(fā)育不良：對(duì)22例FCD患兒進(jìn)行分析，各項(xiàng)認(rèn)知項(xiàng)目術(shù)前術(shù)后變化比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 圓點(diǎn)數(shù)量估計(jì)及簡(jiǎn)單數(shù)字計(jì)算認(rèn)知受損與手術(shù)年齡關(guān)系與認(rèn)知改善組比較，*P<0.05

圖3 術(shù)后語言配對(duì)聯(lián)結(jié)學(xué)習(xí)與測(cè)試與致癇灶側(cè)別關(guān)系與右側(cè)比較，*P<0.05

討 論

外科手術(shù)是治療難治性癲癇的手段之一，癲癇發(fā)作多在術(shù)后得以緩解，由于兒童相較于成人具有更大的認(rèn)知功能的可塑性，本研究以感知覺、記憶、空間、數(shù)學(xué)、推理、語言、執(zhí)行、注意功能等多維度認(rèn)知功能為切入點(diǎn)，研究難治性癲癇患兒手術(shù)后認(rèn)知獲益或受損情況及其影響因素[7]；觀察難治性癲癇兒童術(shù)后認(rèn)知的獲益或受損有助于了解患兒認(rèn)知發(fā)展的軌跡及其腦功能的重組過程，必要時(shí)給與相應(yīng)的干預(yù)。

國(guó)外的一項(xiàng)研究顯示，難治性癲癇患兒術(shù)后在注意力、視覺空間功能和語言方面恢復(fù)顯著；但言語工作記憶、圖形記憶和智商沒有明顯的改善[6]。工作記憶涉及高級(jí)認(rèn)知的所有領(lǐng)域，包括記憶、執(zhí)行功能、視覺空間加工和注意力，而這些認(rèn)知功能對(duì)兒童的學(xué)習(xí)能力、社會(huì)能力至關(guān)重要。工作記憶在青春期趨于成熟，與優(yōu)勢(shì)半球密切相關(guān)，由不同的側(cè)別及腦區(qū)負(fù)責(zé)[8,9]。癲癇術(shù)后的認(rèn)知功能重組被廣泛認(rèn)可，左側(cè)前額葉皮質(zhì)特別是腹外側(cè)前額葉皮質(zhì)負(fù)責(zé)言語工作記憶[9,10]。言語工作記憶的重組與左側(cè)半球內(nèi)部重組相關(guān)，本研究結(jié)果顯示，患兒在術(shù)后9～14個(gè)月言語工作記憶受損比例較高，表明手術(shù)損害了言語工作記憶認(rèn)知，但對(duì)其能否恢復(fù)或改善，需更長(zhǎng)時(shí)間的追蹤觀察。

起病年齡與認(rèn)知功能變化的影響目前研究尚不一致[11,12]。筆者研究指出起病年齡與執(zhí)行功能相關(guān)。執(zhí)行功能是高級(jí)的認(rèn)知功能，對(duì)于人的學(xué)習(xí)、工作能力及個(gè)人社會(huì)生活各個(gè)方面均具有重要影響，并隨著年齡的增大執(zhí)行功能趨于成熟，與前額葉皮質(zhì)密切相關(guān)。維斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)是檢測(cè)執(zhí)行功能的金標(biāo)準(zhǔn)。有研究者認(rèn)為，在癲癇兒童中，維斯康星卡片分類測(cè)試分?jǐn)?shù)明顯減低，即便發(fā)作控制良好，仍然會(huì)出現(xiàn)測(cè)試分?jǐn)?shù)減低，即存在執(zhí)行功能障礙[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，癲癇起病年齡偏大的兒童執(zhí)行功能較年齡小的兒童穩(wěn)定，與國(guó)外相關(guān)研究結(jié)果相符，對(duì)于起病年齡較大的患兒致癇灶切除對(duì)執(zhí)行功能的影響不大[14]。難治性癲癇患兒手術(shù)后對(duì)執(zhí)行功能的影響目前國(guó)內(nèi)外研究較少，本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后執(zhí)行功能改善比例較高，表明手術(shù)對(duì)于改善難治性癲癇患兒的認(rèn)知功能有一定的幫助。

有研究者采用各種認(rèn)知測(cè)試方法研究指出，兒童術(shù)后認(rèn)知變化與癲癇病程、手術(shù)時(shí)年齡無關(guān)，但另有研究指出，癲癇病程決定術(shù)后認(rèn)知的最終結(jié)果[6, 15, 16]。筆者觀察到術(shù)后認(rèn)知功能的改善或受損與癲癇病程無明顯相關(guān)，但術(shù)后數(shù)學(xué)能力受損的患兒手術(shù)時(shí)年齡偏大。有文獻(xiàn)研究指出，那些在術(shù)前認(rèn)知表現(xiàn)更好的患兒，認(rèn)知能力也更有可能受損[5]。數(shù)學(xué)能力在大齡兒童中脆弱性更高，損失更為明顯。因此，術(shù)后認(rèn)知功能的改變不能只關(guān)注癲癇起病年齡及病程長(zhǎng)短，對(duì)于年齡較大的難治性癲癇患兒，應(yīng)盡早手術(shù)，以更多地保留相應(yīng)的數(shù)學(xué)能力。

國(guó)外研究表明，手術(shù)側(cè)別對(duì)于術(shù)后認(rèn)知變化無影響[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，致癇灶位于左側(cè)配對(duì)聯(lián)結(jié)學(xué)習(xí)功能術(shù)后改善更多。配對(duì)聯(lián)結(jié)學(xué)習(xí)屬于陳述性記憶的范疇，對(duì)于右利手而言，配對(duì)聯(lián)結(jié)學(xué)習(xí)具有明顯的左側(cè)優(yōu)勢(shì)，主要涉及優(yōu)勢(shì)半球額葉、顳葉、頂葉、枕葉、扣帶回[18,19]。本研究?jī)和鶠橛依?，左?cè)半球?yàn)閮?yōu)勢(shì)半球，致癇灶為左側(cè)患兒術(shù)后語言配對(duì)聯(lián)結(jié)學(xué)習(xí)改善率明顯高于右側(cè)，說明雖病灶位于優(yōu)勢(shì)半球，但在術(shù)后病灶去除后，認(rèn)知功能仍有改善。但當(dāng)非優(yōu)勢(shì)半球手術(shù)后，語言配對(duì)聯(lián)結(jié)學(xué)習(xí)受損比例更高，說明非優(yōu)勢(shì)半球同樣參與配對(duì)聯(lián)結(jié)學(xué)習(xí)且術(shù)后該認(rèn)知受損更為明顯，需收集更多病例分析具體腦區(qū)功能，并長(zhǎng)期追蹤患兒語言配對(duì)聯(lián)結(jié)學(xué)習(xí)功能的變化情況。

FCD術(shù)后癲癇發(fā)作控制較好，既往對(duì)于FCD術(shù)后認(rèn)知功能的變化相關(guān)研究表明術(shù)后認(rèn)知功能趨于穩(wěn)定[20]。本研究指出，F(xiàn)CD患兒術(shù)前術(shù)后無明顯認(rèn)知功能變化，與既往研究一致。

綜上所述，對(duì)難治性癲癇患兒在致癇灶切除后應(yīng)長(zhǎng)期追蹤觀察其認(rèn)知功能狀態(tài)，了解其認(rèn)知功能發(fā)展軌跡、及時(shí)給予相應(yīng)的干預(yù)是非常重要的。