劉珍秀，秦 利，黃怡文，朱燁琳，陶 楓

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科（上海 200071）；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院內(nèi)分泌科（上海 200092）

肥胖不僅是脂肪堆積和分布異常的非健康狀態(tài)，也是一種慢性疾?。ǚ逝职Y），全球肥胖癥患病率為14%，我國(guó)成人肥胖癥患病率高達(dá)16.4%［1-3］。肥胖癥的發(fā)生涉及神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、免疫紊亂、炎癥狀態(tài)異常等多種因素，常伴發(fā)糖尿病、骨關(guān)節(jié)炎、冠心病等多種慢性疾?。?-5］。本病的治療手段包括生活方式干預(yù)、減重代謝手術(shù)、西藥等，但生活方式干預(yù)療效有限且患者難以堅(jiān)持，減重代謝手術(shù)的適應(yīng)證較窄且遠(yuǎn)期療效有限，西藥品種少且缺乏心血管安全性證據(jù)［6-8］，因此亟需挖掘安全有效的其他治療方案。

中藥復(fù)方治療肥胖癥的個(gè)案報(bào)道最早見(jiàn)于20世紀(jì)70年代［9］。近年來(lái)，隨著隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）文獻(xiàn)的增多，多篇Meta分析研究結(jié)果初步肯定了中藥治療肥胖癥的療效［10-12］，其作用機(jī)制除了減輕外周組織胰島素抵抗和血脂代謝以外，還可能與調(diào)節(jié)食欲相關(guān)激素、白色脂肪棕色化、恢復(fù)腸道益生菌群豐度有關(guān)［13-15］。然而，臨床研究質(zhì)量和報(bào)道格式規(guī)范性問(wèn)題大大降低了相關(guān)研究結(jié)果的可信度。此外，中醫(yī)學(xué)具有獨(dú)特且完整的理論體系和用藥方式，辨證論治指導(dǎo)下的復(fù)方施治是核心內(nèi)容，單藥（提取物/成分）治療肥胖癥的RCT不符合中醫(yī)藥臨床應(yīng)用的主流現(xiàn)狀，此類(lèi)文獻(xiàn)與國(guó)際通行的臨床試驗(yàn)報(bào)告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)（Consolidated Standards of Reporting Trials，CONSORT）的要求存在差距，會(huì)影響中醫(yī)藥治療肥胖癥療效評(píng)價(jià)的可信度。曾有學(xué)者［16］基于CONSORT規(guī)范評(píng)價(jià)了中藥復(fù)方治療肥胖癥的效果，但仍納入了不符合CONSORT規(guī)范的研究，且部分研究未交待復(fù)方如何隨證加減?！吨兴帍?fù)方臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告規(guī)范2017》［17］（又稱(chēng)“CONSORT-中藥復(fù)方2017”）是在CONSORT的基礎(chǔ)上，加入中醫(yī)藥核心元素“證”的概念，兼顧中藥復(fù)方的特點(diǎn)，是中藥復(fù)方的臨床研究報(bào)告規(guī)范。鑒于此，我們基于該規(guī)范遴選文獻(xiàn)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)中藥復(fù)方治療肥胖癥的有效性和安全性?，F(xiàn)將有關(guān)結(jié)果總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象：臨床診斷為超重或肥胖的成年受試者，性別、種族不限。②文獻(xiàn)類(lèi)型：RCT。③干預(yù)措施：對(duì)照組采用安慰劑（或空白）干預(yù)、生活方式干預(yù)、西藥治療，上述措施可單用或聯(lián)合使用，中藥復(fù)方組單用或在對(duì)照組治療措施（安慰劑除外）的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用包含≥2味中藥的復(fù)方（劑型不限）。④結(jié)局指標(biāo)：體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)，以及不良反應(yīng)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象包括繼發(fā)性肥胖受試者的文獻(xiàn)；②疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確的文獻(xiàn)；③中藥劑量不明確或藥味加減無(wú)規(guī)則的文獻(xiàn)；④無(wú)法獲取全文或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.1.3 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普中文期刊服務(wù)平臺(tái)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（WanFang Data）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)平臺(tái)（CBM）、PubMed、Cochrane、AMED、CINAHL、ClinicalTrials、Embase、Informit、ProQuest、SciFinder、Scopus、Web of Science等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為建庫(kù)至2022年7月30日。

中文檢索詞為“超重”“肥胖”“中藥”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”及其同義詞，英文檢索詞為“overweight”“obesity”“CHM”“RCT”及其同義詞。采用Endnote 20.0軟件進(jìn)行文獻(xiàn)管理。

1.2 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 由2位研究者獨(dú)立檢索數(shù)據(jù)庫(kù)，借助Endnote 20.0軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀題目、摘要進(jìn)行初篩，閱讀全文后確定最終納入文獻(xiàn)并采用統(tǒng)一的資料提取表格錄入信息。提取內(nèi)容包括作者、發(fā)表時(shí)間等文獻(xiàn)一般信息，研究對(duì)象、年齡、性別、合并疾病、樣本量等研究特征信息，以及體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、隨訪周期、復(fù)方類(lèi)別、施治方式、不良反應(yīng)等治療和結(jié)局指標(biāo)信息。提取的所有資料均需進(jìn)行交叉核對(duì)，若有分歧，則由第3位研究者協(xié)助解決。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 借助Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估，包括隨機(jī)分配過(guò)程、醫(yī)生和患者是否采用盲法、結(jié)果是否采用盲法、是否有隱藏分配、是否有選擇性報(bào)告、結(jié)果完整性、是否有其他偏倚等方面。根據(jù)實(shí)際情況，分別給出是（低度偏倚）、否（高度偏倚）、不清楚（偏倚情況不清楚或缺乏相關(guān)信息）作為評(píng)估結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan5.4軟件評(píng)估偏倚及治療效果。計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）作為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量提供95%的置信區(qū)間（CI），以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MD負(fù)值表示中藥復(fù)方組的療效比對(duì)照組更佳。采用I2值進(jìn)行臨床異質(zhì)性評(píng)估，若文獻(xiàn)間異質(zhì)性較低（I2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若文獻(xiàn)間異質(zhì)性較高（I2>50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 共檢索得到文獻(xiàn)5 046篇，其中中文文獻(xiàn)3 297篇、英文文獻(xiàn)1 749篇。借助Endnote20.0軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)2 178篇，閱讀題目和摘要后剔除明顯不符合條件文獻(xiàn)2 739篇（包括非RCT文獻(xiàn)1 877篇、研究對(duì)象不符合要求文獻(xiàn)381篇、非2味及以上中藥文獻(xiàn)481篇），閱讀全文后進(jìn)一步剔除文獻(xiàn)104篇（包括無(wú)明確診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)31篇、干預(yù)措施不符和要求文獻(xiàn)66篇、研究對(duì)象不符合要求文獻(xiàn)4篇、無(wú)計(jì)量資料文獻(xiàn)3篇），最終納入25篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 納入的25篇文獻(xiàn)［18-42］中，5篇［18-22］以安慰劑為對(duì)照、6篇［23-28］以生活方式干預(yù)為對(duì)照、14篇［29-42］以西藥為對(duì)照，共涉及患者2 472例（包括中藥復(fù)方組1 255例、對(duì)照組1 217例）。具體情況見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表1（續(xù)）

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的25篇文獻(xiàn)［18-42］均提出隨機(jī)分配，其中14篇文獻(xiàn)［18-22，25-28，32，38，40-42］明確提出采用隨機(jī)數(shù)字等方式，10篇文獻(xiàn)［18-23，25，34，38，41］明確提出采用盲法，5篇文獻(xiàn)［18-22］明確提出有隱藏分配，所有文獻(xiàn)的研究數(shù)據(jù)均完整良好。見(jiàn)圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 體質(zhì)量 14篇文獻(xiàn)［18-19，21-24，26，28，31-32，38-39，41-42］報(bào)道了體質(zhì)量的改善情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各研究之間存在較高異質(zhì)性（χ2=51.90，P<0.000 01，I2=75%），故使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：MD=-3.05，95%CI（-4.64，-1.46），組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)圖3。

進(jìn)一步分析，4篇［18-19，21-22］是與安慰劑對(duì)照，MD=-3.22，95%CI（-5.78，-0.66），治療后中藥復(fù)方組體質(zhì)量低于對(duì)照組（P<0.05）；4篇［23-24，26，28］是與生活方式干預(yù)對(duì)照，MD=-3.91，95%CI（-5.49，-2.32），治療后中藥復(fù)方組體質(zhì)量低于對(duì)照組（P<0.05）；6篇［30-31，38-39，41-42］是與西藥對(duì)照，MD=-2.89，95%CI（-6.47，0.69），治療后中藥復(fù)方組體質(zhì)量低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)圖3。

圖3 體質(zhì)量森林圖

2.4.2 體質(zhì)量指數(shù) 24篇文獻(xiàn)［18-38，40-42］報(bào)道了體質(zhì)量指數(shù)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究之間存在較高異質(zhì)性（χ2=196.86，P<0.000 01，I2=88%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：MD=-1.19，95%CI（-1.55，-0.82），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)圖4。

進(jìn)一步分析，5篇文獻(xiàn)［18-22］與安慰劑對(duì)照，MD=-1.02，95%CI（-1.73，-0.31），治療后中藥復(fù)方組體質(zhì)量指數(shù)低于對(duì)照組（P<0.05）；6篇文獻(xiàn)［23-28］與單純生活方式干預(yù)對(duì)照，MD=-1.52，95%CI（-1.99，-1.05），治療后中藥復(fù)方組體質(zhì)量指數(shù)低于對(duì)照組（P<0.05）；13篇文獻(xiàn)［29-37，39-42］是與西藥對(duì)照，MD=-1.18，95%CI（-1.68，-0.68），治療后中藥復(fù)方組體質(zhì)量指數(shù)低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)圖4。

圖4 體質(zhì)量指數(shù)森林圖

2.4.3 亞組分析 進(jìn)一步以干預(yù)周期（是否>12周）、復(fù)方類(lèi)型（經(jīng)方或自擬方）、劑型（水煎劑或其他劑型）、受試者合病情況（是否合并其他疾?。?、施治方式（辨證施治或辨病施治）、濕證素（是或否）、熱證素（是或否）進(jìn)行亞組分析。

干預(yù)周期≤12周亞組體質(zhì)量MD=-3.22，95%CI（-4.91，-1.53），體質(zhì)量指數(shù)MD=-1.14，95%CI（-1.53，-0.74）；干預(yù)周期>12周亞組體質(zhì)量MD=-1.47，95%CI（-3.85，0.91），體質(zhì)量指數(shù)MD=-1.49，95%CI（-2.01，-0.98）。干預(yù)周期（是否>12周）對(duì)中藥復(fù)方治療肥胖癥療效無(wú)明顯影響（P>0.05）。

受試者無(wú)合并疾病亞組體質(zhì)量MD=-3.73，95%CI（-6.42，-1.03），體質(zhì)量指數(shù)MD=-1.40，95%CI（-1.72，-1.08）；受試者合并其他疾病亞組體質(zhì)量MD=-2.16，95%CI（-4.61，0.29），體質(zhì)量指數(shù)MD=-1.16，95%CI（-1.67，-0.66）。受試者是否合并其他疾病對(duì)中藥復(fù)方治療肥胖癥療效無(wú)明顯影響（P>0.05）。

合并濕證素亞組體質(zhì)量MD=-3.33，95%CI（-5.55，-1.12），體質(zhì)量指數(shù)MD=-1.42，95%CI（-2.12，-0.72）；未合并濕證素亞組體質(zhì)量MD=-5.41，95%CI（-9.98，-0.83），體質(zhì)量指數(shù)MD=-1.45，95%CI（-1.83，-1.06）。是否合并濕證素對(duì)中藥復(fù)方治療肥胖癥療效無(wú)明顯影響（P>0.05）。

合并熱證素亞組體質(zhì)量MD=-3.29，95%CI（-5.73，-0.86），體質(zhì)量指數(shù)MD=-1.52，95%CI（-1.83，-1.22）；未合并熱證素亞組體質(zhì)量MD=-5.25，95%CI（-8.88，-1.61），體質(zhì)量指數(shù)MD=-1.33，95%CI（-2.26，-0.41）。是否合并熱證素對(duì)中藥復(fù)方治療肥胖癥療效無(wú)明顯影響（P>0.05）。

與自擬方相比，經(jīng)方（比如五苓散、加味苓桂術(shù)甘湯、薏仁湯、半夏白術(shù)天麻湯）能更好地降低肥胖癥患者的體質(zhì)量［經(jīng)方亞組MD=-4.74，95%CI（-5.11，-4.36）；自擬方亞組MD=-2.19，95%CI（-4.63，0.25）］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.09，P<0.05）。見(jiàn)圖5。

圖5 體質(zhì)量森林圖（以復(fù)方類(lèi)型分組）

辨病論治亞組體質(zhì)量MD=-1.21，95%CI（-4.12，1.69）；辨證論治亞組體質(zhì)量MD=-4.99，95%CI（-7.13，-2.85），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.19，P<0.05）。見(jiàn)圖6。

圖6 體質(zhì)量森林圖（以施治方式分組）

2.5 安全性評(píng)價(jià) 共有 18 篇文獻(xiàn)［18-22，24，27-33，37-39，41-42］明確提及不良反應(yīng)，總發(fā)生率為6.5%，其中中藥復(fù)方組1.9%、對(duì)照組4.6%。中藥復(fù)方組出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為胃腸道癥狀，如消化不良、腹瀉，少見(jiàn)肝功能異常、皮疹，癥狀均較輕微。所有文獻(xiàn)均未報(bào)道嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.6 敏感性分析 通過(guò)排除法對(duì)單項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析，每次排除一項(xiàng)研究后將剩余的研究進(jìn)行合并，考量單項(xiàng)研究對(duì)合并結(jié)果的影響。結(jié)果顯示體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)依次排除單項(xiàng)研究后，余下研究并無(wú)明顯變化，提示Meta分析結(jié)果可靠。

2.7 發(fā)表偏倚 繪制漏斗圖用于評(píng)估各研究間是否存在發(fā)表偏倚。體質(zhì)量發(fā)表偏倚漏斗圖散點(diǎn)在等效線左右呈不對(duì)稱(chēng)分布，提示納入研究可能存在發(fā)表偏倚。體質(zhì)量指數(shù)發(fā)表偏倚漏斗圖散點(diǎn)在等效線左右基本呈對(duì)稱(chēng)分布，提示納入研究的發(fā)表偏倚較小。見(jiàn)圖7。

圖7 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

本研究基于CONSORT-中藥復(fù)方2017遴選質(zhì)量較高的RCT文獻(xiàn)，評(píng)價(jià)中藥復(fù)方治療肥胖癥的療效，共納入文獻(xiàn)25篇，其中5篇是中藥復(fù)方與安慰劑對(duì)照，6篇是中藥復(fù)方與生活方式干預(yù)對(duì)照，14篇是中藥復(fù)方與西藥對(duì)照。

Meta分析結(jié)果顯示，與安慰劑比較，中藥復(fù)方降低肥胖癥患者體質(zhì)量［MD=-3.22，95%CI（-5.78，-0.66）］及體質(zhì)量指數(shù)［MD=-1.02，95%CI（-1.73，-0.31）］的作用更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與生活方式干預(yù)比較，中藥復(fù)方降低肥胖癥患者體質(zhì)量［MD=-3.91，95%CI（-5.49，-2.32）］及體質(zhì)量指數(shù)［MD=-1.52，95%CI（-1.99，-1.05）］的作用更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與西藥比較，中藥復(fù)方降低肥胖癥患者體質(zhì)量［MD=-2.89，95%CI（-6.47，0.69）］及體質(zhì)量指數(shù)［MD=-1.18，95%CI（-1.68，-0.68）］的作用更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。納入文獻(xiàn)報(bào)道的不良反應(yīng)發(fā)生率為6.5%，主要為惡心、腹瀉等胃腸道癥狀，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

通過(guò)亞組分析，我們發(fā)現(xiàn)與自擬方相比，經(jīng)方對(duì)肥胖癥具有更好的療效［經(jīng)方亞組體質(zhì)量MD=-4.74，95%CI（-5.11，-4.36）；自擬方亞組體質(zhì)量MD=-2.19，95%CI（-4.63，0.25）］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.09，P<0.05）。相較于辨病論治組方，辨證論治肥胖癥療效更佳［辨病論治亞組體質(zhì)量MD=-1.21，95%CI（-4.12，1.69）；辨證論治亞組體質(zhì)量MD=-4.99，95%CI（-7.13，-2.85）］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.19，P<0.05）。可見(jiàn)，古代經(jīng)方仍然適合現(xiàn)代疾病的中醫(yī)臨床，基于辨病的辨證論治或更為科學(xué)。當(dāng)然，本研究納入的經(jīng)方干預(yù)肥胖癥文獻(xiàn)僅4篇，以上結(jié)論需要更多數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

痰濕、濕熱是肥胖發(fā)生的主要病理要素，濕、熱證素屬于肥胖患者常見(jiàn)證素［43］。有學(xué)者［44］認(rèn)為，濕、熱多見(jiàn)于慢性低度全身炎癥，易出現(xiàn)胰島素抵抗、脂質(zhì)堆積，進(jìn)而引起代謝紊亂。然而，本研究結(jié)果顯示，針對(duì)濕、熱證素的中藥復(fù)方對(duì)肥胖癥并沒(méi)有發(fā)揮更好的治療效果，但有降低體質(zhì)量的趨勢(shì)，值得進(jìn)一步探索。我們還比較了干預(yù)周期（以12周為分界點(diǎn)）對(duì)中藥復(fù)方治療肥胖癥療效的影響，但結(jié)果未見(jiàn)明顯差異（P>0.05）。

綜上，中藥復(fù)方是治療肥胖癥的有效方法，安全性良好，比較理想的應(yīng)用模式為基于經(jīng)方和辨證論治的處方用藥。本研究的不足之處在于，對(duì)照組不同的干預(yù)措施導(dǎo)致納入的文獻(xiàn)異質(zhì)性偏高，會(huì)在一定程度上影響Meta分析的結(jié)果；我們基于CONSORT-中藥復(fù)方2017篩選文獻(xiàn)，雖然納入的研究質(zhì)量較之前的系統(tǒng)綜述有所提高［17］，但仍有較大的提升空間。