沙南希，安書杰，孟華，劉佳，李偉華

空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院綜合診療科，陜西 西安 710032

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指首次發(fā)生于妊娠期的糖代謝異常，一般好發(fā)于孕前肥胖、高齡產(chǎn)婦、糖尿病家族史、長期高糖飲食人群，是嚴(yán)重的妊娠期并發(fā)癥之一[1]。由于GDM 患者的體質(zhì)特殊性，目前臨床上通常采用胰島素注射結(jié)合飲食控制治療，但對于部分患者而言治療效果并不理想，且一旦發(fā)生病情變化，將會對孕婦及胎兒的生命安全構(gòu)成極大威脅。中醫(yī)理論認(rèn)為，GDM 屬于“消渴”范疇，該疾病的發(fā)生以燥熱為基礎(chǔ)，燥熱傷津，以致元?dú)?、精血損傷，終而氣陰兩虛。故而中醫(yī)主張治療GDM 以養(yǎng)氣、養(yǎng)陰為主[2-3]。伴隨著醫(yī)療理念的更新以及臨床對中藥輔助治療的重視，中藥湯劑聯(lián)合應(yīng)用于氣陰兩虛型疾病獲得了越來越多的應(yīng)用。加味四君子湯的主要成分包括黃芪、白術(shù)、茯苓、地黃、女貞子、石斛等，具有良好的補(bǔ)脾臟益氣之功效，可有效治療氣虛、胃弱；同時對于婦女脾虛氣弱、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)具有一定的功效。本研究重點(diǎn)探討該中藥湯劑聯(lián)合胰島素注射治療應(yīng)用于氣陰兩虛型GDM 的治療效果，旨在為GDM 患者治療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2020 年1 月至2021 年8 月空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院綜合診療科收治的90 例氣陰兩虛型GDM 患者納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合GDM的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)主癥、次癥、舌脈均符合中醫(yī)氣陰兩虛的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(3)首次確診，入院前無自行服藥；(4)單胎妊娠；(5)年齡<45 歲、妊娠時間≤28 周、孕前體質(zhì)量指數(shù)(BMI)<30 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有糖尿病史；(2)影像學(xué)檢查顯示胎兒發(fā)育異常；(3)相關(guān)藥物不耐受；(4)此次妊娠過程有先兆流產(chǎn)史；(5)精神疾病、認(rèn)知障礙、腫瘤等；(6)其他嚴(yán)重的妊娠期并發(fā)癥或內(nèi)外科疾病。按隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組和對照組，每組45例。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者對本研究內(nèi)容知情且簽署了知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較(±s)Table 1 Comparison of general data between two groups(±s)

表1 兩組患者的一般資料比較(±s)Table 1 Comparison of general data between two groups(±s)

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1.2 治療方法 全部患者均接受常規(guī)胰島素治療方案。(1)嚴(yán)格控制飲食：根據(jù)患者的孕前BMI計(jì)算每日膳食熱量[總攝入量=能量系數(shù)×(身高-105)，BMI<18.5kg/m2，能量系數(shù)取35 Cal/kg；BMI 18.5~25.0 kg/m2，能量系數(shù)取30 Cal/kg；BMI 25.0~30.0 kg/m2，能量系數(shù)取25 Cal/kg]，實(shí)際總熱量仍需根據(jù)孕期增重適當(dāng)增減。由專業(yè)營養(yǎng)師根據(jù)每日膳食熱量、結(jié)合患者喜好、參照營養(yǎng)攝入比例擬定食譜，根據(jù)患者采取飲食控制后的增重情況適當(dāng)修改食譜。(2)藥物治療：全部患者在飲食控制的基礎(chǔ)之上給予門冬胰島素(諾和諾德制藥，國藥準(zhǔn)字：S20133006，規(guī)格100 U/mL，3 mL/支)皮下注射治療，注射劑量根據(jù)患者體質(zhì)量進(jìn)行計(jì)算，單日劑量0.5 U/kg，其中2/3 的用量為餐時胰島素，緊鄰餐前注射，1/3的用量是基礎(chǔ)胰島素。胰島素抵抗的患者(如重度肥胖)，可提高單日注射量；對仍有殘余內(nèi)源性胰島素分泌的患者，其減少每日注射量。實(shí)際用藥情況根據(jù)實(shí)際血糖控制情況適當(dāng)調(diào)整劑量。觀察組患者在此基礎(chǔ)上加用加味四君子湯劑治療，湯方組成：黃芪30 g，白術(shù)、茯苓、地黃、女貞子各10 g，石斛15 g，黃連、太子參各5 g，本湯劑的熬制由醫(yī)院中藥藥房以及專業(yè)藥師負(fù)責(zé)完成，將上述藥材洗凈浸泡后加入清水予以熬煮，一次煎煮200 mL 并分兩袋分裝，早晚各服一袋，持續(xù)治療3個月。

1.3 觀察指標(biāo)與評價(檢測)方法 (1)氣陰兩虛型中醫(yī)證候積分：參照氣陰兩虛型糖尿病的中醫(yī)癥候進(jìn)行評分，包括主癥積分(尿頻、神疲乏力、氣短懶言)、次癥及舌脈積分(口燥咽干、五心煩熱、不思飲食、多夢盜汗、舌淡紅苔薄、脈虛細(xì)無力)，按癥狀嚴(yán)重程度每項(xiàng)計(jì)0~5 分，并計(jì)算總分，分值越高，病癥越重。統(tǒng)一于午后14:00 進(jìn)行中醫(yī)證候積分的評價。(2)空腹胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)及分泌指數(shù)(HOMA-β)：采用化學(xué)發(fā)光法測定FINS、HOMA-IR以及HOMA-β，計(jì)算方法：HOMA-IR＝FINS×空腹血糖(FPG)/22.5)，HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)[6]。(3)血糖及糖化血紅蛋白(HbA1c)：采用全自動化分析儀(儀器由Nova Biomedical 公司提供)檢測患者的空腹血糖(FPG)、餐后2 h 血糖(2 hPG)和HbA1c。空腹血糖統(tǒng)一于清晨7:00 AM 進(jìn)行采血并予以檢測，隨后患者于8:00 AM 進(jìn)食，于10:00 AM 再次采血檢測2 hPG。(4)氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)：治療前后采血，采用酶聯(lián)免疫法測定丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)、超氧化物歧化酶(SOD)。(5)不良母嬰結(jié)局：對全部患者進(jìn)行隨訪，隨訪時間至分娩后3 個月，統(tǒng)計(jì)妊娠結(jié)局以及產(chǎn)后不良事件的發(fā)生情況，具體包括胎膜早破、產(chǎn)后感染、產(chǎn)后出血、新生兒低血糖、宮內(nèi)窘迫、巨大兒等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的中醫(yī)癥候積分比較 治療前，兩組患者的主癥積分、次癥及舌脈積分、總分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的主癥積分、次癥及舌脈積分、總分均下降，但觀察組下降更明顯，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的中醫(yī)癥候積分比較(±s，分)Table 2 Comparison of TCM symptom scores before and after treatment between the two groups(±s,points)

表2 兩組患者治療前后的中醫(yī)癥候積分比較(±s，分)Table 2 Comparison of TCM symptom scores before and after treatment between the two groups(±s,points)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP<0.05。

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2.2 兩組患者治療前后的胰島功能比較 治療前，兩組患者的HOMA-IR、HOMA-β、FINS 比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的HOMA-IR、FINS 均下降，HOMA-β均上升，但觀察組變化更明顯，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的胰島功能比較(±s)Table 3 Comparison of islet function before and after treatment between the two groups(±s)

表3 兩組患者治療前后的胰島功能比較(±s)Table 3 Comparison of islet function before and after treatment between the two groups(±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。Note:Compared withthat in the same group before treatment,aP<0.05。

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2.3 兩組患者治療前后的糖代謝指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的FBG、2 hPG、HbA1c 水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的FBG、2 hPG、HbA1c 均下降，但觀察組下降更明顯，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的糖代謝指標(biāo)比較(±s)Table 4 Comparison of glucose metabolism indexes before and after treatment between the two groups(±s)

表4 兩組患者治療前后的糖代謝指標(biāo)比較(±s)Table 4 Comparison of glucose metabolism indexes before and after treatment between the two groups(±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP<0.05。

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2.4 兩組患者治療前后的氧化應(yīng)激水平比較 治療前，兩組患者的MDA、NO、SOD水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的MDA、NO水平均下降，SOD水平均上升，但觀察組變化更明顯，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的氧化應(yīng)激水平比較(±s)Table 5 Comparison of oxidative stress before and after treatment between the two groups(±s)

表5 兩組患者治療前后的氧化應(yīng)激水平比較(±s)Table 5 Comparison of oxidative stress before and after treatment between the two groups(±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP<0.05.

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2.5 兩組患者的不良母嬰結(jié)局比較 觀察組患者的總不良母嬰結(jié)局發(fā)生率為8.89%，明顯低于對照組的24.44 %，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.920，P=0.048<0.05)，見表6。

表6 兩組患者的不良母嬰結(jié)局比較(例)Table 6 Comparison of adverse maternal and infant outcomes between the two groups(n)

3 討論

GDM 是妊娠期間常見的合并癥之一，大部分患者可通過合理飲食、適當(dāng)運(yùn)動以及改善生活作息等途徑改善疾病癥狀，然而仍有部分患者病情發(fā)展較為嚴(yán)重，需要進(jìn)行藥物以及胰島素注射治療方可對血糖進(jìn)行有效的控制。隨著妊娠時間的增加，胰島素需求量增加，胰島素功能拮抗激素也隨之上升，致使β細(xì)胞功能代償性增加，胰島抵抗(insulin resistance，IR)現(xiàn)象不斷加劇[7]。有部分GDM患者在分娩后獲得了痊愈，但仍然有部分患者最終發(fā)展為2 型糖尿病。近年來，由于飲食結(jié)構(gòu)和生育觀念的改變，GDM 的發(fā)生率呈上升趨勢，GDM 造成的生理功能損傷不止對孕婦的身體健康構(gòu)成巨大威脅，也對胎兒的順利生產(chǎn)帶來極大風(fēng)險。因此，盡早進(jìn)行臨床干預(yù)對控制GDM 患者血糖水平、改善妊娠結(jié)局具有重要作用[8]。

胰島素是由胰島β細(xì)胞分泌，是調(diào)節(jié)機(jī)體血糖水平的重要激素，外源性的補(bǔ)充胰島素是目前臨床上用于治療糖尿病的基本方法[9]。飲食控制在糖尿病治療中至關(guān)重要，可通過控制葡萄糖攝入，使血糖維持于相對穩(wěn)定狀態(tài)，減輕IR。中醫(yī)認(rèn)為，GDM 屬“妊娠消渴”，是由燥熱燥勝、飲食不節(jié)所致，再加上妊娠后女性腎精與陰血下聚于胞宮用于滋養(yǎng)胎兒、導(dǎo)致孕婦自身腎氣、陰血不足，再加之部分孕婦先天臟腑功能較弱、氣血偏衰，因而發(fā)病。在中醫(yī)著作《竹林女科證治》中提及“妊娠消渴，此乃血少，三焦火旺而然，宜活血湯”，因此，GDM中醫(yī)癥候多表現(xiàn)為燥熱內(nèi)生、氣陰兩虛，需清熱去燥、益氣補(bǔ)陰。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合使用四君子湯治療的患者中醫(yī)臨床證候積分獲得了更為顯著的下降。分析其原因，四君子湯包的主要有效成分包含黃芪、白術(shù)、茯苓、地黃、女貞子、石斛、黃連、太子參等多味藥材。其中，黃芪補(bǔ)中益氣、太子參益氣生津、地黃滋陰補(bǔ)血、茯苓利尿消腫、白術(shù)、女貞子、黃連清熱降燥，諸藥調(diào)和，既能清熱化濕、調(diào)節(jié)精微代謝，又能補(bǔ)充元?dú)饨蛞汉膿p、維持陰陽平衡，因此聯(lián)合應(yīng)用于改善患者主癥、次癥以及舌脈積分具有十分顯著的效果[10]。另外，現(xiàn)代科學(xué)研究也對四君子湯中的有效成分進(jìn)行了證實(shí)。賈偉平等[11]經(jīng)分析研究指出，四君子湯的有效成分能夠通過多靶點(diǎn)、多通路對糖尿病發(fā)揮治療作用，因此在調(diào)節(jié)患者內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、幫助提高代謝水平以恢復(fù)內(nèi)分泌平衡之余，也可作用于多個糖尿病相關(guān)靶點(diǎn)，并參與調(diào)控血糖穩(wěn)態(tài)、脂肪組織發(fā)育等多個過程，幫助GDM 患者實(shí)現(xiàn)血糖水平的有效控制?；谏鲜鲈颍^察組患者的空腹以及餐后2 h 血糖水平均獲得了更佳的控制，且胰島素抵抗的癥狀也獲得了一定的恢復(fù)。

HOMA-IR、FINS、HOMA-β是反映胰島細(xì)胞功能的重要指標(biāo)；FPG、2 hPG、HbA1c是監(jiān)測糖代謝的基本指標(biāo)，機(jī)體內(nèi)的糖代謝發(fā)生紊亂時，葡萄糖的氧化作用增強(qiáng)，促進(jìn)氧化產(chǎn)物MDA、NO 的釋放與堆積，進(jìn)一步加重細(xì)胞損傷，破壞機(jī)體的生理功能增加妊娠風(fēng)險[12]。結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者胰島功能指標(biāo)HOMA-IR、FINS、HOMA-β，糖代謝指標(biāo)FPG、2 hPG、HbA1c 及氧化應(yīng)激指標(biāo)MDA、NO的改善程度均大于對照組，相應(yīng)地，觀察組患者的SOD 水平出現(xiàn)了更顯著的升高；SOD是一類能夠催化超氧銀離子自由基歧化為過氧化氫以及氧氣分子的酶類，具有抗氧化抗衰老的作用，SOD水平的升高可提示患者機(jī)體的代謝平衡、抗氧化能力以及抗炎機(jī)制獲得了改善?？偛涣既焉锝Y(jié)局發(fā)生率顯示，觀察組低于對照組，說明采用加味四君子湯可以幫助患者減少細(xì)胞損傷，促進(jìn)胰島功能的修復(fù)，從而降低血糖水平，改善臨床癥狀及妊娠結(jié)局?，F(xiàn)代藥理學(xué)證明，茯苓多糖可以增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力，抑制氧化自由基的產(chǎn)生，減少胰島細(xì)胞損傷；太子參中含有的活性物質(zhì)可以降低炎癥反應(yīng)，促進(jìn)胰島素增敏激素——脂連素(ADPN)的表達(dá)，提高胰島細(xì)胞功能；石斛、女貞子可以抑制糖代謝過程中相關(guān)酶活性，提高胰島素敏感性。張敏等[2]研究分析指出，在加味四君子湯的主要有效成分中，黃芪可提升機(jī)體脂質(zhì)代謝能力，同時提升機(jī)體血漿白蛋白水平，對于改善胰島素抵抗的發(fā)展具有一定的應(yīng)用價值；生地黃可補(bǔ)益肝脾腎三臟，從而有效提升患者自身機(jī)體代謝能力，聯(lián)合使用加味四君子湯可以提高抗氧化能力，恢復(fù)并保護(hù)胰島細(xì)胞功能，改善糖代謝，減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，與以上研究結(jié)果相符[13-14]。

綜上所述，采用加味四君子湯配合胰島素治療GDM 療效顯著，可以通過提高抗氧化能力，修復(fù)胰島細(xì)胞功能，達(dá)到降低血糖水平、改善妊娠結(jié)局的作用，值得臨床借鑒。