包德強(qiáng)，吳暢，楊東曉，李泳慧

南部戰(zhàn)區(qū)海軍第一醫(yī)院腫瘤放療科，廣東 湛江 524009

肺癌作為臨床患病率及死亡率較高的惡性腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的發(fā)生率占全部肺癌的85%左右，且大部分患者確診時(shí)已屬于晚期，錯(cuò)失了最佳手術(shù)的時(shí)機(jī)，從而增加疾病治療的困難程度，并對(duì)患者身心健康造成極大危害[1]。近幾年，隨著老齡化程度不斷加重，使得老年NSCLC 的發(fā)生率日益增長(zhǎng)，加上老年人群通常合并較多基礎(chǔ)疾病，選擇合理有效的抗腫瘤治療方式成為關(guān)鍵[2-3]。研究發(fā)現(xiàn)，雖然高齡不是放化療的禁忌證，但因?yàn)槔夏昴[瘤患者的臨床特征決定了放化療的特殊性[4]。隨著不斷深入分析，臨床發(fā)現(xiàn)大分割容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放射治療被廣泛應(yīng)用，其中容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放射治療能夠在出束過程中經(jīng)過調(diào)節(jié)機(jī)架運(yùn)動(dòng)速度、多葉準(zhǔn)直器運(yùn)動(dòng)以及劑量率得到較高的自由度，并不會(huì)干擾靶區(qū)劑量以及危及器官受量，有效提升治療效果，并促進(jìn)病情快速好轉(zhuǎn)[5]，但臨床學(xué)者對(duì)其療效的爭(zhēng)議較大。本研究對(duì)比分析大分割容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療與常規(guī)分割動(dòng)態(tài)調(diào)強(qiáng)放療在老年NSCLC中的治療價(jià)值，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020 年1 月至2021 年9 月南部戰(zhàn)區(qū)海軍第一醫(yī)院收治的66例老年NSCLC患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)肺癌臨床診療指南》[6]中有關(guān)NSCLC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理檢驗(yàn)確診；(2)預(yù)計(jì)生存周期超出三個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并精神疾病、急慢性感染、肝腎功能不全、免疫功能障礙者；(2)存在藥物過敏史或者依賴史；(3)存在放化療禁忌證。按隨機(jī)數(shù)表法將患者分為兩組：研究組和對(duì)照組，每組33 例。研究組中男性14 例，女性19 例；年齡63~84 歲，平均(70.25±1.64)歲；腫瘤TNM分期：ⅢA期20例，ⅢB期13例；腺癌17例，鱗癌16例。對(duì)照組患者中男性12例，女性21例；年齡61~85歲，平均(70.69±1.51)歲；腫瘤TNM分期：ⅢA期18 例，ⅢB 期15 例；腺癌15 例，鱗癌18 例。兩組患者的臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及其家屬均知情且簽署同意書。

1.2 放療方法 (1) CT 模擬定位：選擇CT 模擬定位，協(xié)助患者采取仰臥位，利用熱塑體膜妥善固定體位，囑咐患者自然呼吸，軸位增強(qiáng)掃描，層厚5 mm，掃描范圍是全兩側(cè)肺。(2)靶區(qū)勾畫：選擇瓦里安Eclipse 計(jì)劃系統(tǒng)，勾畫病灶與縱膈淋巴結(jié)靶區(qū)，其中鱗癌臨床靶區(qū)是外擴(kuò)6 mm，腺癌外擴(kuò)8 mm，縱膈淋巴結(jié)外擴(kuò)5 mm，按照模擬機(jī)透視下腫瘤呼吸動(dòng)度狀況，臨床靶區(qū)外擴(kuò)6~12 mm 作為計(jì)劃靶區(qū)。(3)調(diào)強(qiáng)放射治療：研究組患者選擇容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放射治療，四個(gè)非共面野拉弧照射，分別將床角度調(diào)整成0°、30°、60°、90°，計(jì)劃靶區(qū)的處方劑量是DT 60 Gy、5 Gy/f、12 f，95%處方劑量線包繞計(jì)劃靶區(qū)，靶區(qū)外2 cm的處方劑量跌落超出50%。對(duì)照組患者選擇動(dòng)態(tài)調(diào)強(qiáng)放射治療，6 個(gè)照射野，計(jì)劃靶區(qū)處方劑量DT 60 Gy、2 Gy/f，30 f，95%處方劑量線包繞計(jì)劃靶區(qū)。通過瓦里安Clinac-ix 機(jī)載CBCT 即時(shí)驗(yàn)證患者體位，檢查無誤后遵照計(jì)劃實(shí)施放療。兩組均持續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)(檢測(cè))方法 (1)近期療效：治療4周后評(píng)價(jià)近期療效[7]。完全緩解(CR)：病灶消失并維持三周以上；部分緩解(PR)：病灶顯著縮小并維持三周以上；穩(wěn)定(SD)：病灶有所減小并維持三周以上；疾病進(jìn)展(PD)：病灶擴(kuò)大或者轉(zhuǎn)移，甚至惡化?？傆行?CR+PR。(2)腫瘤標(biāo)志物：治療前后的清晨抽取兩組患者靜脈血(3 mL)，以3 000 r/min 速度進(jìn)行離心，10 min后分離血清，按照電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)癌胚抗原(CEA)、糖抗原125(CA125)。(3)T淋巴細(xì)胞亞群：治療前后收集兩組患者外周靜脈血(5 mL)，選擇BriCyte E6 流式細(xì)胞儀測(cè)定T 淋巴細(xì)胞(CD3+)、輔助性T 細(xì) 胞(CD4+)、細(xì) 胞 毒 性T 細(xì) 胞(CD8+)、CD4+/CD8+。(4)外周血清標(biāo)志物：治療前后選擇全自動(dòng)血液分析儀測(cè)定兩組患者的淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)，計(jì)算血小板-淋巴細(xì)胞比值(PLR)、中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(NLR)。(5)不良反應(yīng)：比較兩組患者治療期間的骨髓抑制、肝腎功能受損、惡心嘔吐、貧血等不良反應(yīng)發(fā)生情況。(6)危及心臟、肺部、脊髓的受量：按照病灶具體位置，在臨床靶體積的基礎(chǔ)上外放1~1.5 cm，勾畫周邊危及器官，并通過DVH 圖評(píng)價(jià)危及心臟、肺部、脊髓的受量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較 研究組患者的近期治療總有效率為84.85%，明顯高于對(duì)照組的60.61%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.889，P=0.027<0.05)，見表1。

表1 兩組患者的治療效果比較(例)Table 1 Comparison of treatment effects between the two groups(n)

2.2 兩組患者治療前后的腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前，兩組患者的腫瘤標(biāo)志物比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的CEA、CA125較本組治療前明顯下降，且研究組患者的CEA、CA125明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的腫瘤標(biāo)志物水平比較(±s)Table 2 Comparison of tumor marker levels between the two groups before and after treatment(±s)

表2 兩組患者治療前后的腫瘤標(biāo)志物水平比較(±s)Table 2 Comparison of tumor marker levels between the two groups before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP<0.05.

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2.3 兩組患者治療前后的T 淋巴細(xì)胞亞群比較 治療前，兩組患者的T 淋巴細(xì)胞亞群比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較本組治療前明顯下降，CD8+則明顯升高，且研究組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯低于對(duì)照組，但CD8+明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的T淋巴細(xì)胞亞群比較(±s)Table 3 Comparison of T lymphocyte subsets between the two groups before and after treatment(±s)

表3 兩組患者治療前后的T淋巴細(xì)胞亞群比較(±s)Table 3 Comparison of T lymphocyte subsets between the two groups before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP<0.05.

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2.4 兩組患者治療前后的PLR、NLR 水平比較 治療前，兩組患者的PLR、NLR 比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的PLR、NLR 較本組治療前明顯下降，且研究組患者的PLR、NLR 明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的PLR、NLR水平比較(±s)Table 4 Comparison of PLR and NLR levels between the two groups before and after treatment(±s)

表4 兩組患者治療前后的PLR、NLR水平比較(±s)Table 4 Comparison of PLR and NLR levels between the two groups before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP<0.05.

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2.5 兩組患者危及器官的受量比較 研究組患者危及心臟、肺部、脊髓的受量均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者危及器官的受量比較(-x±s)Table 5 Comparison of organ endangering dose between two groups(-x±s)

2.6 兩組患者的不良反應(yīng)比較 研究組患者治療期間的總不良反應(yīng)發(fā)生率為12.12%，明顯低于對(duì)照組的36.36%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.280，P=0.022<0.05)，見表6。

表6 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例)Table 6 Comparison of adverse reactions between the two groups(n)

3 討論

NSCLC是臨床較常見的肺癌類型，就局部晚期老年NSCLC 患者而言，其預(yù)后較差，極易出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移，經(jīng)手術(shù)治療后效果多不理想，通常輔以放化療以控制患者的病情[8-9]。放療屬于老年NSCLC患者的重要治療方式之一，其通過直線加速器生成射線將腫瘤病灶內(nèi)部腫瘤細(xì)胞殺滅，其中調(diào)強(qiáng)放療是以腫瘤病灶為中心開展針對(duì)性治療，有著定位準(zhǔn)確、選擇性佳等多種優(yōu)勢(shì)，不易對(duì)附近的正常組織造成損傷，能適用于放療耐受性不佳的患者。

CEA作為廣譜腫瘤標(biāo)志物，在多種惡性腫瘤上存在較高的表達(dá)，尤其是胃癌、乳腺癌患者的CEA 水平較高，成為判斷惡性腫瘤療效以及預(yù)后的重要指標(biāo)；CA125多分布在上皮卵巢腫瘤患者的血清內(nèi)，也是診斷肺癌的主要指標(biāo)之一[10-11]。另外淋巴細(xì)胞亞群的改變通常展現(xiàn)了患者的免疫調(diào)節(jié)水平，T 淋巴細(xì)胞亞群在胸腺內(nèi)分化成熟，在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫能力、殺傷特異性細(xì)胞上意義重大，其中CD3+通常分布在各類成熟T細(xì)胞表面；CD4+屬于輔助性T 細(xì)胞，能夠刺激細(xì)胞出現(xiàn)炎性反應(yīng)，并輔助其他細(xì)胞參與免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)；CD8+作為免疫抑制細(xì)胞，可控制其他免疫細(xì)胞參與免疫調(diào)節(jié)[12-13]。由于肺癌的發(fā)生發(fā)展與患者免疫狀態(tài)、腫瘤免疫微環(huán)境存在密切關(guān)系，其中PLR、NLR 均能夠體現(xiàn)機(jī)體的炎性反應(yīng)，隨著其水平不斷升高，晚期患者預(yù)后更佳，且腫瘤細(xì)胞與循環(huán)血小板的相互作用可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，研究組總有效率高出對(duì)照組，且治療后腫瘤標(biāo)志物、T 淋巴細(xì)胞亞群、PLR、NLR等指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明大分割容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放射治療能清除炎性反應(yīng)，改善患者的免疫能力?？紤]原因是容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放射治療是一類常用的調(diào)強(qiáng)放射治療模式，從劑量方面而言，通過綜合考慮患者的治療安全性，選擇5Gy/f 的大分割模式，最大程度降低對(duì)患者的創(chuàng)傷，同時(shí)縮短其住院時(shí)間[15]；從放療技術(shù)方面而言，容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放射治療較常規(guī)三維適形以及調(diào)強(qiáng)放射效果更好，不僅能夠促進(jìn)病情快速穩(wěn)定，同時(shí)還可提升患者舒適度[16]；從放療計(jì)劃設(shè)計(jì)方面而言，試驗(yàn)中選擇四個(gè)非共面野拉弧照射，并設(shè)定95%處方劑量線包繞計(jì)劃靶區(qū)，靶區(qū)外2 cm 的處方劑量跌落超出50%，可有效減少危及器官受量[17]；從體位驗(yàn)證方面而言，治療前采取瓦里安Clinac-ix機(jī)載CBCT即時(shí)驗(yàn)證患者體位，顯著提升了治療精準(zhǔn)度[18]。此外，研究組危及心臟、肺部、脊髓的受量均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。上述結(jié)果說明大分割容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放射治療能在提升療效的同時(shí)減少不良反應(yīng)出現(xiàn)，降低危及器官的受量，保護(hù)正常器官，安全性較高。

綜上所述，大分割容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放射治療的療效更佳，能降低腫瘤標(biāo)志物水平，減輕免疫抑制，減少危及重要器官的受量，安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。