楊 行，馬莎莎，許紅梅*，陳曉琳，劉 莉，商全梅

1.濱州醫(yī)學院，山東 256600；2.濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是由于血液在靜脈內(nèi)異常凝結阻塞管腔引起靜脈回流障礙而導致，是繼心肌梗死和腦卒中之后的第3 種最常見的心血管疾病，包括深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）和 肺 栓 塞（pulmonary embolism，PE）[1]。Behera 等[2-3]研究發(fā)現(xiàn)，重癥監(jiān)護室（ICU）是VTE 發(fā)生率最高的科室之一，發(fā)生率為13%～31%。近年來，我國社會老齡化嚴重，老年病人由于合并各種慢性病、身體機能老化等原因成為ICU 的主要病例，占ICU 病人的50%以上[4]。ICU 老年病人由于長期臥床、病情復雜，采取特殊治療如機械通氣、中心靜脈置管等因素增加了VTE 的發(fā)生風險[5-6]。Tamura 等[7]研究發(fā)現(xiàn)，非手術病人發(fā)生VTE 的比例為63.8%。因此，對于ICU 老年非手術病人進行風險評估尤為重要。已有學者對ICU 病人VTE 的發(fā)生情況以及影響因素進行了研究，但是研究對象較為寬泛，評估模型應用于老年病人VTE 的靈敏度及特異度等評價指標尚未得到很好的闡明。因此，本研究通過回顧性分析ICU 老年（年齡≥60 歲）非手術病人的臨床資料，篩選出發(fā)生VTE 的危險因素，構建可視化的列線圖預測模型并評價模型的預測性能，以便于醫(yī)護人員早期、準確地預測VTE 的發(fā)生并采取針對性的干預措施，降低VTE 發(fā)生率。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2017 年1 月—2022 年1 月濱州市某三級甲等綜合醫(yī)院ICU 老年非手術病人524例為研究對象。納入標準：①ICU 非手術病人，年齡≥60 歲；②ICU 住院時間3～30 d。排除標準：①入院前或入院24 h 內(nèi)診斷為VTE；②未做彩色多普勒超聲等檢查者。

1.2 研究方法

1.2.1 VTE 判斷標準 根據(jù)中華醫(yī)學會外科學分會《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南》第3 版[8]以及中華醫(yī)學會呼吸病學分會《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》[9]制定本研究VTE 的診斷標準。

1.2.2 制定病例資料調(diào)查表 基于文獻回顧、專家函詢、課題小組討論制定病例資料調(diào)查表，共納入52 項指標，包括：病人一般情況，如性別、年齡、疾病類型、制動時間等13 項指標；合并疾病，如糖尿病、高血壓、急性心肌梗死等6 項指標；既往病史，如冠心病史、VTE病史等3 項指標；特殊檢查治療，如中心靜脈置管（CVC）、機械通氣、連續(xù)腎臟替代治療等9 項指標；評分系統(tǒng)，如Caprini 風險評分、Padua 風險評分等4 項指標；用藥情況，如利尿劑、血管活性藥物等5 項指標；實驗室指標，如白細胞計數(shù)、D-二聚體、降鈣素原等12 項指標。

1.2.3 資料收集方法 取得醫(yī)院相關管理部門及病案室的同意，通過醫(yī)院電子病歷查詢系統(tǒng)獲取研究對象的病例資料。由研究者本人和1 名經(jīng)培訓合格的在ICU 工作3 年以上、護師及以上的課題組成員共同完成資料的收集、錄入，并由第3 名課題組成員核對。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS23.0 軟件進行統(tǒng)計分析，服從正態(tài)分布的定量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的定量資料用中位數(shù)、四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗；定性資料用例數(shù)、百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗、Fisher 確切概率法。將P＜0.05 的變量納入Logistic 回歸分析，篩選出與ICU 非手術病人VTE 相關的獨立危險因素。獨立危險因素分析使用R4.1.2 軟件，應用rms 程序包構建列線圖模型。采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）、擬合優(yōu)度檢驗、校準曲線圖評估模型區(qū)分度與校準度，并計算模型的準確率，應用Decision Curve程序包繪制決策分析曲線評估模型的臨床有效性。

2 結果

2.1 影響ICU 老年非手術病人VTE 危險因素的單因素分析 共納入524 例，其中發(fā)生VTE 的病人有166例，VTE 發(fā)生率為31.7%。根據(jù)病人是否發(fā)生VTE分 為VTE 組（n=166）和 非VTE 組（n=358），影 響ICU 老年非手術病人VTE 危險因素的單因素分析結果見表1。

表1 影響ICU 老年非手術病人VTE 危險因素的單因素分析

（續(xù)表）

（續(xù)表）

（續(xù)表）

2.2 ICU 非手術病人VTE 危險因素的Logistic 回歸分析 將單因素分析中P＜0.05 的項目作為自變量，以病人是否發(fā)生VTE 為因變量，進行Logistic 回歸分析。具體賦值情況：急性感染性疾病（無=0，有=1）、惡性腫瘤（無=0，有=1）、腦卒中（無=0，有=1）、急性心肌梗死（無=0，有=1）、VTE 病史（無=0，有=1）、下肢靜脈曲張史（無=0，有=1）、使用血管活性藥物（無=0，有=1）、D-二聚體（≤0.5 mg/L=0，＞0.5 mg/L=1）、纖維蛋白原（≤4 g/L=0，＞4 g/L =1）、降鈣素原（≤0.046 ng/mL=0，＞0.046 ng/mL=1），制動時間、Caprini風險評分、Padua 風險評分為連續(xù)變量，以原始值錄入。結果顯示，制動時間、腦卒中、VTE 病史、下肢靜脈曲張史、使用血管活性藥物、D-二聚體（＞0.5 mg/L）、纖維蛋白原（＞4 g/L）是ICU 老年非手術病人發(fā)生VTE 的獨立危險因素，見表2。

表2 ICU 老年非手術病人VTE 危險因素的Logistic 回歸分析

2.3 構建列線圖模型 基于Logistic 回歸分析得到的獨立危險因素，使用R4.1.2 軟件rms 程序包構建列線圖模型，見圖1。

圖1 ICU 老年非手術病人VTE 發(fā)生風險的列線圖模型

2.4 模型的預測效能評價及臨床有效性分析 經(jīng)Bootstrap 重復抽樣1 000 次對列線圖模型進行內(nèi)部驗證，計算C-index=0.869，繪制ROC 曲線，得到曲線下面積（AUC）值為0.871,95%CI[0.838,0.904]，靈敏度為0.729，特異度為0.891，約登指數(shù)為0.620，提示該模

根據(jù)最佳截斷值（0.62）判斷VTE 風險，結果顯示：在524 例病人中，模型預測高風險病人125 例，實際發(fā)生VTE 病人97 例，模型預測低風險病人399 例，實際未發(fā)生VTE 病人330 例，預測模型的準確率為（97+330）/524=81.49%。型的區(qū)分度良好，見圖2。繪制校準曲線圖顯示校正曲線與理想曲線擬合良好，Hosmer-Lemeshow 檢驗擬合優(yōu)度檢驗結果顯示，χ2=8.460，P=0.390，模型擬合優(yōu)度良好，見圖3。

圖3 列線圖模型的校準曲線

采用Decision Curve 程序包繪制決策分析曲線（decision curve ananlysis，DCA），見圖4。DCA 曲線關注模型的整體性能，模型的凈獲益值等于病人接受干預的獲益減去病人未及時接受干預的損失，由DCA 曲線可知，在閾值區(qū)間0～1 中，曲線均高于參考線，說明模型的凈獲益值較高，提示列線圖模型具有較好的臨床有效性。

圖4 列線圖模型的DCA 曲線

3 討論

3.1 ICU 老年非手術病人VTE 的危險因素 研究顯示，年齡≥60 歲是VTE 發(fā)生的一個重要危險因素[10]。ICU 老年非手術病人由于存在活動能力下降、合并各種慢性病等危險因素，是VTE 發(fā)生的高危人群。本研究納入的524 例ICU 老年非手術病人VTE 發(fā)生率為31.7%，遠高于吳黎立[11]關于國內(nèi)綜合ICU 病人VTE發(fā)生率16.18%，提示ICU 老年非手術病人VTE 發(fā)生率較高。VTE 的發(fā)生受多種因素的影響，因此，對ICU 老年非手術病人VTE 危險因素進行分析十分重要。本研究構建了列線圖模型，篩選出ICU 老年非手術病人發(fā)生VTE 的7 個預測因素。

3.1.1 制動時間 由列線圖可知，病人制動時間每增加1 個單位，列線圖分數(shù)增加2 分。Kobayashi 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，即使是接受血栓預防的病人，較長的制動時間也是發(fā)生VTE 的一個相關因素，入院制動時間越長，VTE 發(fā)生的可能性越高，這主要是由于制動時間長導致病人血流速緩慢、血液黏稠，更易發(fā)生VTE。Zang等[13]的Meta 分析顯示，早期活動可以顯著減輕ICU 獲得性虛弱，改善肌力，縮短ICU 住院時間，減少VTE形成。

3.1.2 腦卒中 本研究結果顯示，腦卒中是VTE 發(fā)生的危險因素，這與Mori 等[14]的研究結果一致。研究表明，腦卒中后VTE 的發(fā)生率較高，為15%～50%[15]。原因可能為腦卒中病人由于肢體偏癱導致長期臥床，活動變少，出現(xiàn)血液黏稠、血流減慢、血液回流不暢，促使VTE 形成。

3.1.3 VTE 病史 本研究結果顯示，VTE 病史是影響ICU 老年非手術病人VTE 發(fā)生率的危險因素，有VTE 史的病人往往有VTE 形成的傾向，目前VTE 既往史已被美國胸科醫(yī)師學會納入是否應該對病人采取抗凝治療的一個危險因素[16]。

3.1.4 下肢靜脈曲張史 本研究結果顯示，下肢靜脈曲張史是ICU 老年非手術病人VTE 發(fā)生的一個重要因素。Sato 等[17]的研究也得出了相同的結論。主要原因是由于存在下肢靜脈曲張的老年病人靜脈瓣膜功能關閉不全，引起下肢靜脈反流，致使靜脈壓增高，迂曲的靜脈內(nèi)血流緩慢，因此易導致VTE 的發(fā)生[18]。

3.1.5 使用血管活性藥物 由于本研究納入的人群為ICU 老年非手術病人，病情復雜，經(jīng)常需要血管活性藥物調(diào)節(jié)血壓、心率, 由于此類藥物會對血管產(chǎn)生一定的刺激性作用, 進而導致血管內(nèi)膜受損，造成VTE 的發(fā)生，這與陳穎等[19]的研究結果一致。

3.1.6 D-二聚體（＞0.5 mg/L）本研究結果顯示，D-二聚體是病人發(fā)生VTE 的危險因素，Li 等[20-21]的研究也得出了相同的結果。D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物血液凝結和分解過程的副產(chǎn)品，是檢驗凝血功能的實驗室指標，其水平的升高反映機體存在高凝狀態(tài)和繼發(fā)纖溶亢進[22]。D-二聚體檢測可以幫助排除D-二聚體濃度正常的病人的VTE，但濃度升高并不能證實發(fā)生VTE，也可能與手術、癌癥、感染或其他炎癥狀態(tài)有關[23]。因此，D-二聚體是VTE 發(fā)生的敏感指標，但不是特異指標。D-二聚體一般不會作為預測血栓單獨的指標，通常和其他指標聯(lián)合進行預測[24]。

3.1.7 纖維蛋白原（＞4 g/L）本研究發(fā)現(xiàn)，纖維蛋白原是ICU 老年非手術病人發(fā)生VTE 的一個危險因素。Eljilany 等[25]的研究也得出了相似的結論。纖維蛋白原是檢測凝血功能的重要指標，可以促進血小板聚集，參與機體凝血和止血[26]。纖維蛋白原通過凝血酶轉變?yōu)槔w維蛋白，在纖溶系統(tǒng)和溶栓中起著重要作用。纖維蛋白原是一種急性期蛋白，在機體炎癥期間含量增加，因此，高纖維蛋白原水平不僅是VTE 形成的生物標志物，也是導致VTE 形成的主要原因[27]。

3.2 ICU 老年非手術病人VTE 風險預測列線圖模型的應用價值高，具有科學性、可行性 列線圖是基于多個變量值預測某結局事件發(fā)生的概率，是將變量轉換成帶有刻度的線段按照一定比例繪制在平面上，轉變?yōu)榭梢暬膱D形，使模型的結果更簡單易讀[28]。目前，列線圖預測模型在缺血性腦卒中、癌癥復發(fā)等疾病的風險預測方面應用較廣，有較好的靈敏度與特異度，在預測VTE 方面，已有較多研究利用列線圖建模[29-31]，尚未檢索到針對ICU 非手術病人的列線圖模型。本研究運用列線圖模型，并經(jīng)Bootstrap 重復抽樣1 000 次進行內(nèi)部驗證，繪制校準曲線圖顯示校正曲線與理想曲線擬合良好，Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗結果顯示，χ2=8.460，P=0.390。計算C-index=0.869，AUC為0.871，95%CI[0.838,0.904]，靈敏度為0.729，特 異度為0.891，準確率為81.49%，提示模型的區(qū)分度較好。由DCA 曲線可知，模型的凈獲益值較高，列線圖模型具有較好的臨床有效性。綜上所述，本研究構建的列線圖模型有較好的預測效能以及臨床有效性，醫(yī)護人員能夠依據(jù)模型早期、準確預測VTE 的發(fā)生并采取針對性的干預措施，降低VTE 的發(fā)生率。

4 小結

本研究構建了ICU 老年非手術病人VTE 風險預測列線圖模型，包括制動時間、腦卒中、VTE 病史、下肢靜脈曲張史、使用血管活性藥物、D-二聚體濃度＞0.5 mg/L、纖維蛋白原濃度＞4 g/L 這7 個危險因素，對VTE 的發(fā)生起了一定的預測作用。不足之處在于本研究為單中心回顧性研究，樣本量較少，仍需對老年ICU 非手術病人VTE 風險列線圖預測模型進行大樣本、多中心、前瞻性的研究。未來可以將列線圖模型與計算機結合起來，在后臺自動獲取病人的動態(tài)數(shù)據(jù)，并對病人進行實時評估，為臨床早期識別VTE 高風險病人提供參考依據(jù)。