?？∨?，陳露，吳通，趙曉麗，段方方，劉丹娜，孔天東*

隨著ICIs上市時間的延長以及使用患者的增多，發(fā)現(xiàn)其對各系統(tǒng)均可能產(chǎn)生影響，導致免疫相關(guān)性不良反應（irAEs）［8］。irAEs與化療產(chǎn)生的毒副作用不同，其通常需要及時發(fā)現(xiàn)和處理，否則易導致嚴重不良事件。而內(nèi)分泌系統(tǒng)irAEs則較為常見，主要包括甲狀腺功能異常（甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、甲狀腺炎等）、垂體功能障礙（中樞性甲狀腺功能減退、中樞性腎上腺功能減退、低促性腺激素引起的性腺功能減退等）；而原發(fā)性腎上腺功能減退、高鈣血癥、1型糖尿病和甲狀旁腺功能減退等則比較罕見［9-10］。截至目前，CTLA-4單抗國內(nèi)僅有一種產(chǎn)品上市，為百時美施貴寶公司的伊匹木單抗；PD-L1單抗已上市的有3種，阿特珠單抗、度伐利尤單抗和恩沃利單抗；而PD-1單抗國內(nèi)上市較多，包括帕博利珠單抗和納武利尤單抗、信迪利單抗等。雖然上市品種及廠家較多，但內(nèi)分泌系統(tǒng)irAEs的發(fā)病機制相同，均為自身反應性T細胞、自身抗體和細胞因子等多種途徑共同導致［11］，而內(nèi)分泌腺體血供豐富，能增加上述機制的敏感性，從而成為較常受累的靶點之一［12］。基于既往隨機對照試驗（RCT）研究的ICIs相關(guān)內(nèi)分泌不良反應文獻報道差異較大，為1%～20%［13-18］，且有些不良反應不易確診，但后果嚴重。為了觀察真實世界中ICIs相關(guān)內(nèi)分泌不良反應的發(fā)生情況及處理措施和流程，本研究回顧性分析了鄭州市第三人民醫(yī)院近3年進行ICIs治療的患者免疫相關(guān)內(nèi)分泌不良反應的發(fā)生及處理，為臨床提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來源 回顧性分析2019年1月至2022年3月在鄭州市第三人民醫(yī)院使用ICIs治療的204例實體瘤患者的臨床資料。納入標準：（1）均有明確的組織學或細胞學結(jié)果；（2）病例資料完整或可電話（微信）隨訪到；（3）免疫治療前均無內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。ò谞钕俟δ芸哼M、甲狀腺功能減退、糖尿病、垂體炎等）；（4）基線血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能、血糖水平均在參考范圍內(nèi)；（5）首次免疫治療前無副瘤綜合征；（6）至少行1周期免疫治療。本研究已通過鄭州市第三人民醫(yī)院倫理委員會批準（2022-06-013-A05）。

1.2 體力狀況評估 本研究采用美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）制訂的簡化活動狀態(tài)評分表（PS）評價患者體力狀況［19］。將腫瘤患者活動狀態(tài)分為0～5分，0分：活動能力完全正常，與起病前活動能力無任何差異；1分：能自由走動及從事輕體力活動，但不能從事較重的體力活動；2分：能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時間可以起床活動；3分：生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅；4分：臥床不起，生活不能自理；5分：死亡。

1.3 ICIs相關(guān)內(nèi)分泌不良反應的診斷及分級標準 ICIs相關(guān)內(nèi)分泌不良反應包括甲狀腺功能異常（甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、甲狀腺炎等）、急性垂體炎（可導致垂體功能減退）、原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退、1型糖尿病、甲狀旁腺功能亢進和甲狀旁腺功能減退等［8-9］。不良反應診斷及分級標準依據(jù)美國國家癌癥研究所（NCI）建立的不良事件通用評價標準（CTCAE 5.0）［20］和中國臨床腫瘤學會（CSCO）發(fā)布的《CSCO免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南-2021》［21］。ICIs相關(guān)內(nèi)分泌不良反應分級標準見表1。

表1 ICIs相關(guān)內(nèi)分泌不良反應分級標準Table 1 Grading criteria for ICIs-related endocrinologic adverse reactions

1.3.1 甲狀腺功能亢進 甲狀腺功能亢進由體內(nèi)甲狀腺激素水平過高所致［22］。ICIs治療期間，如果出現(xiàn)無法解釋的心悸、出汗、進食增多，體質(zhì)量減少等癥狀，血清游離甲狀腺素（FT4）或總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）升高，合并促甲狀腺激素（TSH）正?；蚪档涂纱_診；同時需要完善基線檢查包括：TSH、FT4、TT3和總甲狀腺素（TTs）［21-22］。

1.3.2 甲狀腺功能減退 甲狀腺功能減退因甲狀腺產(chǎn)生甲狀腺激素過少所致［22］。ICIs治療期間，如果出現(xiàn)無法解釋的乏力、體質(zhì)量增加、毛發(fā)脫落、畏寒、便秘、抑郁等，合并TSH增高、FT4降低可確診；同時需要完善基線檢查包括：TSH、FT4、TT3和 TTs［21-22］。

1.3.3 垂體炎 ICIs治療期間，如果患者出現(xiàn)無法解釋的持續(xù)頭痛、視覺障礙，需立即評估是否合并垂體炎［21］。顱腦磁共振成像（MRI），主要表現(xiàn)為垂體腫脹或增大、垂體柄增厚、鞍區(qū)上凸或腺體信號不均勻強化等；同時需要完善基線檢查，包括促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、TSH、FT4、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、TTs、促黃體生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）、睪酮、泌乳素等［22］。

1.3.4 1型糖尿病 1型糖尿病又稱自身免疫性糖尿病，是由自身反應性T細胞介導的胰腺β細胞破壞引起的。表現(xiàn)為多尿、多飲、體質(zhì)量減輕、惡心或嘔吐的發(fā)生，血糖升高，部分人以酮癥酸中毒就診［22］。如果患者既往無糖尿病病史，在ICIs治療期間，出現(xiàn)前述癥狀，且空腹血糖≥7.0 mmol/L或隨機血糖≥11.1 mmol/L，則可確診。

關(guān)停井復產(chǎn)或是長停井恢復，對老油田并非全新話題，但在新時期應該有全新的考慮。關(guān)停井的生產(chǎn)恢復，不應僅僅局限在一兩口井的重新開井上，而應立足于某個區(qū)塊、某個油藏的角度，以大修、壓裂、補孔等油藏治理手段以及產(chǎn)能建設，帶動長停井恢復，實現(xiàn)老油田局部富集區(qū)域的二次開發(fā)。也就是說，停井復產(chǎn)要作為一場大兵團協(xié)同作戰(zhàn)的戰(zhàn)役去打，才能發(fā)揮事半功倍的效果。

1.3.5 原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退 在ICIs治療期間，如果患者出現(xiàn)無法解釋的虛弱、疲乏、厭食、惡心、腹瀉或肌肉關(guān)節(jié)痛等癥狀，則考慮原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退可能，進一步檢查皮質(zhì)醇、ACTH等可確診。

1.3.6 甲狀旁腺功能減退 甲狀旁腺激素（PTH）分泌減少和/或效應不足所致的一組臨床癥候群，常表現(xiàn)為肌肉痙攣、手足搐搦的反復發(fā)作，Trousseau征和Chovstek征陽性［22］。在ICIs治療期間，如果患者出現(xiàn)無法解釋的上述癥狀，則考慮甲狀旁腺功能減退可能，進一步檢查若血清PTH下降、血鈣下降、血磷上升則可確診。

1.3.7 甲狀旁腺功能亢進 甲狀旁腺功能亢進指PTH產(chǎn)生過多，可導致高鈣血癥［22］。患者在ICIs治療期間出現(xiàn)高鈣血癥相關(guān)臨床表現(xiàn)，排除骨轉(zhuǎn)移引起，同時血清PTH升高，血鈣升高可確診。

1.4 隨訪 隨訪截至2022-03-01，以門診復查或住院的形式隨訪相關(guān)實驗室檢查指標及影像學檢查，隨訪率100%。

1.5 統(tǒng)計學方法 本研究采用Excel表統(tǒng)計各項指標，非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，計數(shù)資料以相對數(shù)表示。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征 204例實體瘤患者中男139例、女65例，中位年齡65.4（8.0，88.4）歲。PS評分以1分為主（46.1%）；實體瘤種類以非小細胞肺癌為主（43.1%）；治療藥物以信迪利單抗為主（47.1%），其次為卡瑞利珠單抗（42.6%）。治療模式：單藥使用20例（9.8%），免疫聯(lián)合化療67例（32.8%），免疫聯(lián)合靶向藥物117例（57.4%）；靶向藥物均為抗血管生成藥物，包括安羅替尼、侖伐替尼、貝伐珠單抗、阿昔替尼等，見表2。

表2 204例患者臨床病理特征〔n（%）〕Table 2 Clinicopathological features of 204 patients

2.2 ICIs相關(guān)內(nèi)分泌不良反應發(fā)生情況 在204例患者用藥過程中，共12例患者出現(xiàn)ICIs相關(guān)內(nèi)分泌不良反應。其中9例（4.4%）為甲狀腺功能減退（1例Ⅰ級，7例Ⅱ級，1例Ⅲ級），1例（0.5%）為甲狀腺功能亢進（Ⅰ級），1例（0.5%）為1型糖尿?。á艏墸?，1例（0.5%）為腎上腺皮質(zhì)功能減退（Ⅲ級）。9例甲狀腺功能減退均與PD-1單抗使用有關(guān)，包括聯(lián)合化療3例，聯(lián)合靶向藥物4例，單藥使用2例，中位發(fā)生時間為自第1次免疫藥物治療后7（6，10）周；甲狀腺功能亢進為PD-1單抗單藥使用，發(fā)生時間為自免疫治療后9周；1型糖尿病為PD-1單抗聯(lián)合化療，發(fā)生時間為自免疫治療后6周；腎上腺皮質(zhì)功能減退為PD-1單抗聯(lián)合靶向藥物，發(fā)生時間為自免疫治療后7周，見表3。

表3 12例ICIs相關(guān)內(nèi)分泌不良反應患者臨床資料Table 3 Clinical Information of the 12 cases of ICIs-related endocrinologic adverse reactions

2.3 ICIs相關(guān)內(nèi)分泌不良反應癥狀及處理措施 9例甲狀腺功能減退患者主要癥狀為：疲乏、食欲減退、惡心、活動減少等。所有甲狀腺功能減退患者經(jīng)過補充甲狀腺激素替代治療后，癥狀均有不同程度改善，F(xiàn)T3、FT4均恢復正常，不影響后續(xù)繼續(xù)使用ICIs治療。1例甲狀腺功能亢進患者無明顯癥狀，未給予抗甲狀腺藥物，繼續(xù)后續(xù)ICIs治療。

11號患者（ICIs相關(guān)1型糖尿?。?，67歲，于2021-09-22確診左肺小細胞肺癌肝轉(zhuǎn)移、多發(fā)椎體轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移廣泛期，初始給予依托泊苷+順鉑（EP）+安羅替尼+派安普利單抗治療，2周期后（第6周）達部分緩解（PR）。于首次免疫治療第6周出現(xiàn)無誘因惡心、嘔吐、乏力、間斷意識不清等癥狀，經(jīng)完善檢查，空腹血糖 31.50 mmol/L（參考范圍：3.89～6.11 mmol/L），尿酮體3+，糖化血紅蛋白6.3%（4.0%～6.0%），抗胰島素抗體（AIA）、胰島細胞抗體（ICA）、谷氨酸脫羧酶抗體（GAD antibody）均陰性。患者既往無糖尿病病史，經(jīng)多學科會診，確診為ICIs相關(guān)糖尿病酮癥酸中毒（DKA）。在內(nèi)分泌科醫(yī)生指導下，規(guī)律使用胰島素及對癥處理后癥狀好轉(zhuǎn)。目前降糖藥為30R胰島素，繼續(xù)原方案及免疫治療藥物，病情穩(wěn)定。

12號患者（ICIs相關(guān)腎上腺皮質(zhì)功能減退），男，62歲，于2020年7月確診左肺鱗癌晚期，驅(qū)動基因陰性，經(jīng)放化療后給予度伐利尤單抗維持治療3周期后（第7周）出現(xiàn)疲乏明顯、倦怠、無力、心律失常，進一步檢查甲狀腺功能正常，晨起皮質(zhì)醇為0.866 μg/dl、下午皮質(zhì)醇為 0.627 μg/dl（參考范圍：7～9 μg/dl），經(jīng)多學科會診，診斷為繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，排除其他因素，與ICIs相關(guān)。給予潑尼松+美托洛爾糾正后緩解，后續(xù)繼續(xù)使用ICIs。

2.4 ICIs相關(guān)內(nèi)分泌不良反應處理流程 ICIs治療期間，如果出現(xiàn)了相應內(nèi)分泌系統(tǒng)或器官癥狀表現(xiàn)，需要引起重視，進一步評估是否是ICIs相關(guān)性不良反應，因其初始癥狀并無特異性，尤其是垂體炎、腎上腺功能減退等很難早期確診，必要時要及時進行多學科會診，并由內(nèi)分泌科醫(yī)生參與。其詳細的評估及處理流程見圖1。

圖1 ICIs相關(guān)內(nèi)分泌不良反應處理流程圖Figure 1 Management flow chart of ICIs-related endocrinologic adverse reactions

3 討論

近年來，ICIs已成為治療腫瘤的重要手段。免疫檢查點是表達于T淋巴細胞表面的小分子，在維持免疫穩(wěn)態(tài)和自我耐受以及調(diào)節(jié)免疫反應的持續(xù)時間和幅度方面發(fā)揮著重要作用［23］。ICIs是針對免疫檢查點開發(fā)的抑制性藥物，能阻斷免疫檢查點，激活T細胞功能來殺滅腫瘤細胞［24］。然而，ICIs由于其作用機制，在控制腫瘤生長的同時，還能改變免疫耐受，增加自身抗原介導的不良反應發(fā)生［25］。這些不良反應被稱為irAEs。除皮膚和消化系統(tǒng)外，內(nèi)分泌系統(tǒng)也是容易受影響的系統(tǒng)之一。內(nèi)分泌系統(tǒng)irAEs包括垂體炎、甲狀腺功能障礙、甲狀旁腺功能障礙、1型糖尿病和原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退等［26］。如果不能及時發(fā)現(xiàn)和治療，內(nèi)分泌系統(tǒng)irAEs可能會危及生命。

一項大型薈萃分析顯示ICIs相關(guān)甲狀腺功能減退的預測發(fā)生率為6.6%，而甲狀腺功能亢進為2.9%，甲狀腺功能減退發(fā)生率明顯高于甲狀腺功能亢進［26］。既往研究顯示雙免（PD-1+伊匹木單抗）聯(lián)合使用導致的甲狀腺功能紊亂發(fā)生率（13.2%）明顯高于單藥方案［15，26］，而單藥PD-1單抗、PD-L1單抗以及伊匹木單抗之間甲狀腺功能紊亂發(fā)生率相似，為3%～9%，無明顯差異［27］。本研究回顧分析了ICIs相關(guān)內(nèi)分泌不良反應的發(fā)生情況，結(jié)果顯示最常見的不良反應為甲狀腺功能異常，共10例，總發(fā)生率為4.9%。其中甲狀腺功能減退占比最高，為9例，總發(fā)生率為4.4%；甲狀腺功能亢進僅1例（0.5%），與上述研究相似。本研究結(jié)果顯示，ICIs相關(guān)甲狀腺功能紊亂包括聯(lián)合化療3例，聯(lián)合靶向藥物4例，單藥使用3例，由于發(fā)生率太低，相互之間并未觀察到明顯差異。本研究還觀察到甲狀腺功能異常的患者多為Ⅰ～Ⅱ級，在充分補充甲狀腺素或調(diào)整甲狀腺激素水平后，不影響后續(xù)ICIs治療。

本研究還發(fā)現(xiàn)個別患者出現(xiàn)少見的ICIs相關(guān)內(nèi)分泌不良反應，包括1型糖尿病、腎上腺皮質(zhì)功能減退各1例（0.5%）。ICIs相關(guān)糖尿病很少見，缺乏大規(guī)模隊列研究，多為個案報道，目前回顧性分析顯示ICIs相關(guān)糖尿病發(fā)生率為0.9%～1.9%［28-29］。幾乎所有的ICIs相關(guān)糖尿病與PD-1單抗相關(guān)［30］，CTLA-4引起僅有2例報道［31］，其中位發(fā)生時間為藥物治療后13～504 d，以前6個月最易發(fā)生［32］。本研究1例患者PD-1單抗治療后第6周（2周期后）開始出現(xiàn)嚴重的DKA后急診入院，與既往文獻報道76%的ICIs相關(guān)糖尿病會出現(xiàn)DKA或以DKA為主要表現(xiàn)的結(jié)論一致［28，33］。ICIs相關(guān)糖尿病多為永久性，不能通過使用糖皮質(zhì)激素逆轉(zhuǎn)破壞的胰島細胞［34］，因此不建議使用糖皮質(zhì)激素［35］，大多數(shù)患者需要終身使用胰島素替代治療。至于積極治療后好轉(zhuǎn)的情況下，是否能重啟免疫治療，目前尚有爭議［36］。本研究該例患者為腫瘤晚期，經(jīng)多學科評估后，認為在胰島素支持下再發(fā)生DKA風險不大，免疫治療仍能受益，后重啟免疫治療至今，未再發(fā)生嚴重irAEs，目前腫瘤穩(wěn)定。

ICIs相關(guān)腎上腺皮質(zhì)功能減退是罕見的irAEs，目前報道的發(fā)生率為0.8%～2.0%［37］，是藥物誘發(fā)自身免疫性腎上腺炎導致。由于發(fā)病率很低及隨訪時間短，尚無明確高危因素及流行病學特征。ICIs單藥治療可能發(fā)生在幾個月后，聯(lián)合治療可能提前出現(xiàn)［38］。本例患者為使用PD-1單抗聯(lián)合靶向藥物治療后7周出現(xiàn)Ⅲ級腎上腺皮質(zhì)功能減退，經(jīng)糖皮質(zhì)激素替代治療后皮質(zhì)醇正常，繼續(xù)給予ICIs治療。

綜上，本研究回顧了ICIs相關(guān)內(nèi)分泌不良反應的發(fā)生情況及治療過程，并結(jié)合文獻總結(jié)了各不良反應的處理流程，為臨床提供參考。ICIs相關(guān)內(nèi)分泌不良反應發(fā)生率很低，難以進行大規(guī)模的隊列研究，尤其是糖尿病、腎上腺皮質(zhì)功能減退等文獻來源多為個案報道。但隨著ICIs類藥物在腫瘤治療中的大量廣泛使用，ICIs相關(guān)內(nèi)分泌不良反應需要腫瘤科醫(yī)生、內(nèi)分泌科醫(yī)生以及臨床藥師的廣泛參與，而隨著臨床和研究數(shù)據(jù)的不斷累積，對ICIs相關(guān)內(nèi)分泌不良反應的處理和管理流程也會不斷優(yōu)化。

作者貢獻：?？∨遑撠熚恼伦珜懀魂惵?、趙曉麗、段方方負責收集臨床資料；吳通負責統(tǒng)計學指導；劉丹娜負責藥學指導；孔天東負責腫瘤相關(guān)問題指導及研究協(xié)調(diào)，并對論文負責。

本文無利益沖突。