■劉青 張中華 通訊作者 劉穎 孫婷婷 段立鳴（聯(lián)勤保障部隊第九八八醫(yī)院藥劑科）

在感染性疾病治療中，經(jīng)常會用到抗生素干預(yù)。因抗生素本身具有較為強效的殺菌及抗菌作用，故在各類細菌感染性疾病中干預(yù)效果良好。但是在我國既往政策下，對抗生素的管理有一些漏洞，導(dǎo)致出現(xiàn)了抗生素濫用的現(xiàn)象。本文就臨床抗菌藥物應(yīng)用的新進展進行綜述，敘述幾種常見的抗生素類型、抗菌藥物研究新進展以及存在的不合理用藥現(xiàn)象，并提出幾點優(yōu)化對策。

當(dāng)前，臨床上每年新備案的抗生素數(shù)量逐漸減少，原因在于新抗生素應(yīng)用投資風(fēng)險大，成功概率相對較低。臨床上仍然較多應(yīng)用經(jīng)典的抗生素類型[1]，部分新型的抗生素也在被不斷應(yīng)用。

常見抗生素的研究進展

1.林可酰胺類

這是一類涉及范圍較小的抗生素類型。代表藥物為林可霉素及克林霉素?？肆置顾鼗钚暂^林可霉素強4—8 倍，對大部分菌種的干預(yù)活性較強。由于抗生素的濫用，該類藥物在臨床上應(yīng)用的范圍有所減少。有學(xué)者研究出了林可霉素衍生物化合物A，對MRSA 菌種感染的干預(yù)效果較利奈唑胺及克林霉素更佳[2]。

2.大環(huán)內(nèi)酯類藥物

大環(huán)內(nèi)酯類藥物屬于時間依賴型抗菌藥物。不同藥物類型在體內(nèi)代謝后的藥效差異及時間差異是不一樣的，故患者的用藥頻次也不同。一般情況下，半衰期相對較長的藥物，如琥乙紅霉素、紅霉素，應(yīng)用后抗菌時間短；阿奇霉素相較來看，藥物半衰期能更長一些，藥效作用時間也長。當(dāng)前最新的一類藥物泰利霉素、喹紅霉素等應(yīng)用后，對各種類型的呼吸道感染有不錯的治療效果。但泰利霉素應(yīng)用后可產(chǎn)生明顯的不可逆肝毒性，而一二代大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐受性及安全性良好，當(dāng)前該類藥物多是在輕度至中度的肺炎中應(yīng)用，效果可觀[3]。

3.氨基糖苷類

氨基糖苷類代表藥物為慶大霉素、鏈霉素及卡那霉素。這類藥物在應(yīng)用過程中，使用劑量越大、用藥頻次越多，藥物應(yīng)用后可發(fā)揮出的干預(yù)作用越佳。臨床在應(yīng)用氨基糖苷類藥物時，多是采用一次性給藥方式，一方面可保證治療效果，最大化藥物經(jīng)濟性水平；另一方面可減少用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率，促進患者用藥過程中的安全性，易被患者所接受。臨床上患者應(yīng)用這類藥物時，多是采取靜脈滴注給藥的方式，如果給藥量過大，可能會導(dǎo)致患者出現(xiàn)腎臟中毒的情況。假如采用吸入性方式給藥，能夠使藥物富集到病灶部位，進而使得機體其他部位對藥物的吸收濃度減少，能夠起到降低藥物毒副作用的效果。有學(xué)者研究表明，在腎臟細胞中應(yīng)用氨基糖苷類藥物時，通過添加甘露醇能夠起到保護腎臟細胞的效果，為這類藥物后續(xù)應(yīng)用提供可行性策略。普拉佐米星也是一種氨基糖苷類藥物，在臨床上應(yīng)用可觀，可用于治療復(fù)雜性的尿路感染。

4.喹諾酮類

喹諾酮類藥物也是臨床上常用的一類典型抗菌藥物。此類藥物最典型的作用特點為血藥濃度與病原體清除速度之間存在相關(guān)性，另外，該藥物應(yīng)用后的抗菌后效應(yīng)值相對較長。故臨床上需避免該類藥物的大劑量應(yīng)用，以保證用藥的安全性。

現(xiàn)在，喹諾酮類藥物已經(jīng)發(fā)展至第四代，由于初代藥物使用時效果可觀，既往曾出現(xiàn)過該類藥物濫用的情況，導(dǎo)致大部分臨床上常見的低代抗生素易出現(xiàn)耐藥性。從抗耐藥性的思路出發(fā)，解決喹諾酮類藥物耐藥的方式有兩種：其一是尋找出有抗菌機制的新靶標，但是從當(dāng)前來看這類干預(yù)方式是不可行的；其二是通過修飾現(xiàn)有的衍生物合成藥物。臨床上有學(xué)者對喹諾酮的N-1、C-1、C-5、C-6 及C-7 等位置進行修飾，所取得的抗菌效果均較為可觀。例如：在C-7 位上修改得到的腈氟喹諾酮藥物對革蘭陽性菌MRSA 有著較強的抗菌活性。當(dāng)前，新開發(fā)的4-喹諾酮及肟的雜化物IMB-070593 的抗菌效果遠強于左氧氟沙星，該類藥物現(xiàn)已進入臨床試驗階段。

5.β- 內(nèi)酰胺類藥物

這類藥物屬于臨床上最常見的抗菌藥物類型，包括青霉素、頭孢菌素等，相較于青霉素，頭孢菌素的藥物抗菌譜更為廣泛。在給予這類藥物時，需結(jié)合藥物的半衰期確定藥物的使用頻次，以此確保用藥的安全性，促進藥物合理應(yīng)用。若是要提升β-內(nèi)酰胺類藥物的抗菌活性，聯(lián)合β-內(nèi)酰胺酶抑制劑應(yīng)用，能夠起到提升藥物干預(yù)效果的作用，例如氧亞氨基頭孢菌素、頭孢唑烷等均屬于該類藥物。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用氧亞氨基頭孢菌素對產(chǎn)生頭孢菌素酶的銅綠假單胞菌的干預(yù)效果較為可觀。但是頭孢唑烷由于其結(jié)構(gòu)上的限制，對A 類β-內(nèi)酰胺類藥物中的廣譜β-內(nèi)酰胺酶作用不夠穩(wěn)定，這一特性使得這類藥物應(yīng)用后可能會產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶菌株耐藥的情況。臨床學(xué)者認識到了這一不足，故采用復(fù)合藥物應(yīng)用，例如應(yīng)用產(chǎn)ESBLS 腸桿菌的菌株、銅綠假單胞菌等，應(yīng)用復(fù)合藥物頭孢唑烷/他唑巴坦的干預(yù)效果是較為可觀的。也有學(xué)者應(yīng)用甲硝唑及頭孢唑烷/他唑巴坦，共同用于治療呼吸機相關(guān)性肺炎（VAP）及≥18 歲的醫(yī)院獲得性肺炎、腹腔內(nèi)感染、腎盂腎炎的腹腔內(nèi)感染者。

新型抗菌藥物分析

1.NPs 類藥物

NPs 類藥物中文譯名為金屬及其氧化物納米粒子，在諸多研究中均表現(xiàn)出了可觀的抗菌活性。其具體的作用機制如下。

（1）活性氧產(chǎn)生氧化因子：這類藥物在進入人體后，能夠在機體新陳代謝的作用下生成有機氫過氧化合物、過氧化氫、超氧陰離子、含羥自由基等物質(zhì)。上述物質(zhì)能夠參與到細菌的產(chǎn)生與清除過程中，當(dāng)自由基含量大于細菌量，細菌會在這類環(huán)境下出現(xiàn)氧化應(yīng)激的表現(xiàn)，最終導(dǎo)致細菌中過氧化反應(yīng)過激，出現(xiàn)細胞組分及結(jié)構(gòu)破壞的改變，如DNA 改變、脂質(zhì)改變及蛋白質(zhì)改變等。

（2）金屬離子的溶解作用：NPs 類藥物進入機體后能夠產(chǎn)生出金屬離子，并直接與細菌的核酸或是蛋白質(zhì)結(jié)合，從而影響到細菌的正常生理進程，抑制菌種生長。

（3）范德華力的作用機制：細菌本身帶有負電荷，而NPs 類藥物帶正電荷。根據(jù)正負電荷相互吸引的原則，細菌的細胞壁會受到破壞，導(dǎo)致細菌解體。臨床上當(dāng)前已經(jīng)被證實有抗菌活性的NPs 類藥物包括：三氧化二鋁、四氧化三鐵、氧化鎂、氧化鋅、氧化銅、二氧化鈦及銀等。影響上述藥物抑菌效果的影響因素諸多，包括細菌的電荷、大小等。由于諸多條件的影響，該類藥物很難在臨床上大范圍推廣。

臨床上已推出了借助脂質(zhì)雙層的藥物類型，已經(jīng)有多種脂質(zhì)體藥物在臨床上被廣泛應(yīng)用，例如兩性霉素B 和阿奇霉素脂質(zhì)體藥物。有學(xué)者針對鳥分枝桿菌所引起的感染治療中，應(yīng)用阿米卡星脂質(zhì)體藥物治療，能夠使藥物在肺部較長時間存留，發(fā)揮出較好的抗生素干預(yù)作用。既往也有研究將環(huán)丙沙星組裝在聚乳酸-乙醇酸共聚物上，經(jīng)過這一手段處理后的藥物具有較高的通透性效果，不僅擁有著較高的藥物載荷量，還具有降低藥物副作用的效果?；诘鞍踪|(zhì)載體與聚合物載體的納米技術(shù)尚屬于抗菌藥物發(fā)展的全新方向，相關(guān)的研究文獻內(nèi)容不多，但其將成為未來發(fā)展的熱點領(lǐng)域之一。

2.AMPs 類藥物

AMPs 類藥物中文譯名為抗菌肽。這種多肽類物質(zhì)在機體中本就天然存在，動物、植物及菌中均能產(chǎn)生這類物質(zhì)。隨著臨床上相關(guān)研究的不斷發(fā)現(xiàn)，機體中天然存在的AMPs 物質(zhì)不僅能夠表現(xiàn)出抗細菌的效果，同時還能發(fā)揮出抗病毒、抗癌及抗真菌的效果。根據(jù)構(gòu)成多肽的氨基酸分子結(jié)構(gòu)以及折疊結(jié)構(gòu)的不同，抗菌肽能發(fā)揮出不同的作用機制。但是當(dāng)前臨床上普遍認為，AMPs 類藥物發(fā)揮抗菌作用的原理在于：AMPs 能夠增強細菌細胞膜的通透性。AMPs 類物質(zhì)本身帶有正電荷，根據(jù)電荷的異性相吸原理，使得AMPs 與帶有負電荷的細菌細胞之間的親和力處于較高水平。最終兩者相互反應(yīng)，使得細胞膜出現(xiàn)損傷，最終導(dǎo)致細菌解體死亡。

相較于傳統(tǒng)的抗生素類型，AMPs 類物質(zhì)作用菌種更為多元，特別是對帶負電荷的菌種——革蘭陰性菌所發(fā)揮的抗菌作用是較為可觀的。這類干預(yù)的作用機制使得AMPs 類藥物應(yīng)用對機體更為安全，且毒性低，同時相較于其他抗生素長期應(yīng)用，更難產(chǎn)生耐藥。

抗菌藥物使用中不合理用藥現(xiàn)象分析

1.對基本概念誤解

當(dāng)前仍然有很多患者將抗菌藥、抗生素及抗炎藥三者等同，其實三者屬于不同的藥物類型?？咕幬锊缓侠響?yīng)用會導(dǎo)致病原菌耐藥的情況發(fā)生，甚至?xí)霈F(xiàn)二重感染；而消炎藥的不合理應(yīng)用，會導(dǎo)致患者出現(xiàn)藥物不耐受的情況。因此，醫(yī)護人員在臨床工作中需嚴格掌握用藥指征，藥師需對患者進行針對性的藥學(xué)干預(yù)。

2.用藥時間、療程及劑量不合理

對于嬰幼兒、老年人、妊娠期及哺乳期孕婦，給藥時需綜合考慮用藥的最佳劑量及療程。

3.聯(lián)合應(yīng)用藥物不合理

治療期間出現(xiàn)超指征用藥、錯誤用藥的情況。

4.藥物相互作用

這是一個復(fù)雜的問題。例如：強心藥地高辛為P-gp 的底物，該藥物不能夠與可能會抑制P-gp 活性的藥物聯(lián)合應(yīng)用；羅紅霉素及克拉霉素都是P-gp的抑制劑，當(dāng)以上藥物聯(lián)合應(yīng)用時會導(dǎo)致地高辛外排減少，其血藥濃度水平增加50%—300%。聯(lián)合用藥出現(xiàn)差錯，極有可能導(dǎo)致藥物中毒、影響藥物療效等情況的發(fā)生。

5.食物－藥物相互作用

食物和藥物之間存在相互作用，如華法林與維生素K 存在拮抗，兩者聯(lián)合應(yīng)用，會增加患者出血風(fēng)險。

綜上，當(dāng)前臨床上常見抗生素的使用，都是基于藥物本體進一步改造，達到老藥新用的目的。但是隨著抗生素的不斷進化，所改造出的抗生素會逐步產(chǎn)生耐藥性。通過轉(zhuǎn)換思路，應(yīng)用新型抗菌藥物，能夠在一定程度上規(guī)避細菌耐藥性的不足。臨床上，未來將聯(lián)合新型抗菌藥物與抗生素共同應(yīng)用，最終起到提升細菌抗菌效果的作用。從合理用藥的角度看，在臨床用藥過程中，需強化對抗菌藥物的有效管理，以促進合理用藥工作的有序推進。這對于患者而言，一方面能夠提升治療效果，另一方面還可減少醫(yī)療花費，對合理用藥水平提升有重要意義。

[1]代巖,王夢寒,張學(xué)東.抗菌藥物不合理應(yīng)用現(xiàn)狀及進展[J].國外醫(yī)藥（抗生素分冊）,2023,44(1)∶60-63.

[2]鐘冠男,陳華,劉文.林可酰胺類抗生素的生物合成研究進展[J].科學(xué)通報,2019,64(5)∶499-513.

[3]明建軍, 楊巧玲, 孫華君, 等.環(huán)丙沙星治療兒童耐大環(huán)內(nèi)酯類支原體肺炎的回顧性分析[J].藥物流行病學(xué)雜志,2022,31(12)∶803-807.