張文亮，劉 葉，劉 亮，趙 磊

腦出血是老年人的常見疾病之一，占腦卒中的10%～30%[1-2]，具有高病死率高、致殘率的特點，特別是合并卒中相關性肺炎(SAP)的腦出血病人預后更差[3-4]。目前缺乏判斷腦出血合并SAP臨床預后的指標，尋找預測腦出血合并SAP預后的指標有助于治療方案的選擇。相關研究顯示，中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、血小板/淋巴細胞比值(PLR)和紅細胞分布寬度(RDW)等血常規(guī)次要指標在腦血管疾病和肺部疾病的診療中具有重要的臨床價值，且與病人預后密切相關[5-10]。Nomogram預測模型是一種臨床應用廣泛的風險評分工具，在眾多疾病預測中具有良好的臨床價值。本研究將血清指標和臨床資料結合構建Nomogram 預測模型，為評估腦出血合并SAP臨床預后提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月—2021年4月在河北省第七人民醫(yī)院和石家莊市第五醫(yī)院住院治療的腦出血合并SAP的101例病人。納入標準：經(jīng)頭顱CT或MRI證實為腦出血，同時符合《卒中相關性肺炎診治中國專家共識(2019更新版)》[11]的相關標準；初次發(fā)??；發(fā)病后24 h內(nèi)入院；采用內(nèi)科保守方案進行治療。排除標準：入院時腦死亡或發(fā)生心臟驟停；合并急性冠脈綜合征；嚴重肝、腎功能損傷；自身免疫性疾病或全身惡性疾??；存在其他感染性疾?。蝗朐簳r已發(fā)生肺部感染；住院48 h內(nèi)死亡；合并導致白細胞變化的疾病，如結核、病毒感染、慢性感染等；外傷導致的腦出血。所有病人或家屬簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核并通過。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集病人臨床資料，包括性別、年齡、高血壓、糖尿病、是否吸煙等。

1.2.2 影像學檢查 病人入院后行CT等檢查，對病人出血量及出血部位、是否破入腦室等進行評估，入院后行胸部CT和胸部X線檢查。

1.2.3 血常規(guī)指標測定 所有病人入院8 h內(nèi)，采用全自動血細胞分析儀檢測白細胞計數(shù)(WBC)、血小板計數(shù)(PLT)、中性粒細胞計數(shù)(NEUT)、淋巴細胞計數(shù)(LYM)、血紅蛋白(Hb)，并計算NLR、PLR和RDW。

1.2.4 腦出血評分標準 包括年齡、血腫體積、格拉斯哥昏迷指數(shù)、腦室出血、幕下出血5方面，總分0～6分；評分越高提示病人病情越嚴重，預后越差。

1.2.5 隨訪 采用電話和門診方式進行隨訪，應用改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，MRS)評估腦出血病人3個月后臨床預后，其中評分0～1分為預后良好組，2～6分為預后不良組[12]。

2 結 果

2.1 不同預后病人臨床資料比較 納入的101例病人中，預后良好35例，預后不良66例(包括9例死亡病人)。預后不良組NLR、PLR和RDW均高于預后良好組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 不同預后病人臨床資料比較

2.2 影響因素篩選 納入的15個變量之間可能存在一定的相關性，且不良預后病人較少，因此本研究采用LASSO回歸對15個變量采用降維處理，從而篩選出最具代表性的腦出血合并SAP病人不良預后風險因素。選擇最小標準的5倍交叉驗證對LASSO回歸的最優(yōu)懲罰系數(shù)進行λ驗證(見圖1)，根據(jù)Log(lambda)序列生成系數(shù)剖面圖(見圖2)。LASSO回歸結果顯示，腦出血合并SAP病人預后不良的影響因素可能為年齡、患有糖尿病、腦出血評分、NLR、PLR和RDW。

圖1 最優(yōu)懲罰系數(shù)(λ驗證)

圖2 6個因素的LASSO系數(shù)剖面圖

2.3 Logistic回歸分析及Nomogram預測模型的構建 將不良預后作為因變量，以LASSO回歸篩選出的6個因素作為自變量。將數(shù)據(jù)標準化處理后進行Logistic回歸分析，結果顯示：年齡≥65歲、患有糖尿病、腦出血評分、NLR和PLR是腦出血合并SAP病人不良預后發(fā)生的危險因素，詳見表2。根據(jù)該回歸方程的相關因素，建立腦出血合并SAP病人不良預后的列線圖預測模型，詳見圖3。采用垂直線對應相關變量在列線圖頂端的分值線，將所有變量的分值相加得到總分對應的預測值即為腦出血合并SAP病人不良預后的預測概率。

表2 腦出血合并SAP病人不良預后的影響因素

圖3 腦出血合并SAP病人不良預后發(fā)生的Nomogram預測模型圖

2.4 Nomogram 預測模型評估 經(jīng)過Bootstrap法重復抽樣1000次驗證模型，結果顯示，C-index值為0.867，模型區(qū)分度良好；ROC曲線下面積(AUC)為0.914，認為模型準確性良好，詳見圖4。校準曲線(實線)與斜率等于1的對角虛線(理想預測情況)基本接近，證實模型預測能力尚可。詳見圖5。

圖4 Nomogram預測模型的ROC曲線圖

圖5 Nomogram預測模型的校準曲線圖

2.5 Nomogram預測模型的臨床效用 繪制臨床決策曲線，橫坐標表示閾值概率，縱坐標表示病人凈獲益，水平橫線表示不給予相關預測及干預時病人無法獲得臨床收益；另一條曲線為病人接受與譫妄無關的預測或干預時獲得的臨床收益。圖中藍色曲線表示，當閾值概率為0.10～0.68時，Nomogram預測模型可為病人帶來臨床凈收益。詳見圖6。

圖6 Nomogram預測模型的臨床決策曲線

3 討 論

腦出血病人由于吞咽功能障礙和機體免疫功能減退易發(fā)生SAP，腦出血合并SAP可增加病人死亡率[13-14]。本研究旨在尋找預測腦出血合并SAP不良預后的方案，從而為臨床治療提供依據(jù)，為此采用臨床資料結合血常規(guī)相關指標構建Nomogram預測模型。

本研究通過LASSO回歸篩選出腦出血合并SAP發(fā)生不良預后的因素，應用Logistic 回歸分析結果顯示：年齡≥65歲、患有糖尿病、腦出血評分較高、NLR較高和PLR較高均為腦出血合并SAP發(fā)生不良預后的獨立危險因素。血常規(guī)在臨床應用廣泛，具有檢測方便快捷，價格低廉，技術和設備要求低等優(yōu)勢。NLR反映體內(nèi)NEUT和LYM的動態(tài)平衡過程，體現(xiàn)了機體炎癥反應與免疫狀態(tài)之間的相對關系[15]。本研究結果顯示：NLR較高是腦出血合并SAP發(fā)生不良預后的危險因素，這是由于腦出血的病情進展及嚴重程度與免疫炎癥反應密切相關，腦出血發(fā)生后白細胞從外周血細胞趨化到腦出血部位，其中浸潤的NEUT釋放炎性物質(zhì)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)及其他炎癥物質(zhì)，相關的炎癥物質(zhì)可能增加毛細血管通透性，破壞血腦屏障，從而促進腦水腫和顱內(nèi)高壓發(fā)生[16]。LYM具有抗炎和維持血管內(nèi)皮完整性的功能，其水平增加有助于改善腦出血病人臨床預后。NLR增高可反映機體NEUT比例增加，LYM比例下降，炎癥反應與免疫狀態(tài)紊亂，不利于腦出血病人的臨床預后，同時NLR可一定程度反映肺部感染的嚴重程度，NLR越高提示SAP嚴重程度明顯[17]，因此NLR升高可間接反映病人病情嚴重程度，預測不良預后。

PLR是一種炎性標志物[18]，其與腦血管疾病不良預后密切相關。Altintas等[19]對57例腦梗死病人研究發(fā)現(xiàn)，PLR升高與病人3個月不良預后密切相關。有研究顯示，PLR與缺血性腦卒中病人病情嚴重程度及預后密切相關[20]。Tao等[21]研究顯示，PLR與蛛網(wǎng)膜下腔出血病人3個月預后密切相關。相關研究顯示，PLR在肺炎預后中具有良好的預測價值[22]。本研究結果顯示，PLR可一定程度間接反映腦出血合并SAP的臨床預后。

高齡是影響腦出血合并SAP臨床預后的危險因素，可能是由于年齡較大的病人，機體器官功能、免疫能力存在衰退，對疾病的耐受能力相對較弱，臨床預后較差。患有糖尿病是腦出血合并SAP病人不良預后發(fā)生的危險因素，糖尿病病人由于機體代謝紊亂，免疫功能下降，易合并感染，同時合并感染后血糖波動嚴重影響疾病治療，導致死亡率增高[23-24]。腦出血評分是評估腦出血病人病情的重要評分標準之一，在預測腦出血病人死亡率方面有較高的應用價值[25]。多項研究顯示，腦出血評分對腦出血發(fā)生SAP具有良好的預測價值[26-28]。本研究結果顯示，腦出血評分與腦出血合并SAP的臨床預后密切相關，可能與腦出血評分包括年齡、血腫體積、昏迷程度等與預后相關的指標，腦出血評分較高是腦出血合并SAP病人發(fā)生不良預后的危險因素。

Nomogram預測模型可直觀預測疾病發(fā)生預后風險，本研究將Logistic回歸分析得到的腦出血合并SAP發(fā)生不良預后的獨立危險因素給予相應的分值，構建了腦出血合并SAP發(fā)生不良預后的 Nomogram預測模型；采用ROC曲線對構建的模型進行評估，結果顯示AUC為0.914，認為模型準確性良好；校準曲線證實模型預測能力尚可。臨床決策曲線顯示：當MCI概率閾值為10%～68%時，使用此模型可獲得較高的凈獲益，進一步驗證本研究構建的模型臨床應用價值。且本研究中的相關指標，特別是血常規(guī)檢測操作簡單，不需昂貴的設備和技術，有利于基層單位應用。

由于本研究隨訪時間有限，難以評估病人長期預后情況等局限，今后將擴大樣本量進行多中心、長期隨訪研究，以期為腦出血合并SAP病人提供準確、實用的預后預測模型，以提高臨床治療決策的個體化程度，改善病人預后。