劉子琦，殷悅軒，韓艷麗

慢性心力衰竭是常見的心血管疾病，由各種致病因素引起心肌受損，發(fā)展為心臟收縮和舒張功能障礙，導致心室射血功能降低，器官有效供血量不足，引起相應的臨床癥狀，主要表現(xiàn)為心悸、氣促、乏力、下肢水腫等。隨著我國進入老齡化社會，心力衰竭患病率呈逐年升高趨勢，心力衰竭患病率為0.9%，每年增長約50萬例，隨著年齡增長，發(fā)病率及患病率逐漸升高[1]。部分病人左室射血分數(shù)(LVEF)正?；蛳鄬档?，歐洲心臟協(xié)會將此類病人稱為射血分數(shù)保留心力衰竭(HFpEF)，HFpEF在心力衰竭病人中占比為40%～70%，且每年發(fā)病率的增長速度為1%[2]。由于HFpEF早期臨床表現(xiàn)不顯著，病人易忽略，心臟彩超是臨床常用的評估方法，操作復雜、不簡便，因此，臨床缺乏診斷HFpEF靈敏度高的血清學指標[3]。胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7(insulin-like growth factor-binding protein 7，IGFBP-7)是一種促進生長的多肽類物質(zhì)，在人體的多種組織器官中廣泛表達[4]。有研究表明，IGFBP-7表達水平與慢性心力衰竭和心肌肥厚有關(guān)[5]。另有研究報道，IGFBP-7是一種良好的生物標志物，可評估HFpEF心臟舒張功能[6]。本研究探討IGFBP-7水平對HFpEF的診斷價值及與心臟結(jié)構(gòu)和功能指標的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年10月—2020年12月在山東中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院確診為HFpEF的300例病人作為觀察組。納入標準：符合歐洲心臟病學會心力衰竭協(xié)會關(guān)于HFpEF的診斷標準[7]，伴有HFpEF典型的臨床癥狀，N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)升高，LVEF≥50%，符合左心室肥厚和/或左心房擴張等；初診病人，無藥物治療史。排除標準：先天性心臟病、風濕性心瓣膜病、急性冠脈綜合征、嚴重心律失常等心臟??；急性腦血管疾病、慢性酒精性肝炎、惡性腫瘤；有智力障礙或精神病不能配合。

觀察組，男146例，女154例；年齡43～80(63.75±8.32)歲；體質(zhì)指數(shù)(BMI)為(23.77±2.60)kg/m2；紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級：Ⅱ級158例，Ⅲ級103例，Ⅳ級39例。另選取同期健康體檢者78名作為對照組，男36名，女42名；年齡44～82(64.18 ±10.69)歲；BMI(24.01±2.49)kg/m2。兩組年齡、性別、BMI比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 血清IGFBP-7、NT-proBNP測定 采集兩組清晨空腹靜脈血5 mL，置于促凝管分離血清，-80 ℃冰箱保存，樣本收集完畢后，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢驗血清IGFBP-7水平，人IGFBP-7試劑盒購自武漢華美生物工程有限公司；采用全自動化學發(fā)光法檢測血清NT-proBNP水平。

1.2.2 超聲心動圖檢查 采用超聲心動圖評估兩組研究對象心臟結(jié)構(gòu)和功能。所有HFpEF病人均由同一名副主任醫(yī)師以上職稱的超聲醫(yī)生操作檢查，型號為GE Vivid 7彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為1.7～3.4 MHz。觀察指標包括室間隔厚度(IVST)、LVEF、二尖瓣口舒張早期跨瓣血流速度峰值(E)、舒張晚期充盈速度(A)、E/A、二尖瓣早期舒張期血流峰速度與二尖瓣環(huán)舒張早期速度比值(E/Em)、左房容積指數(shù)(LAVi)、右心室收縮壓(RVSP)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組IGFBP-7、NT-proBNP水平比較 觀察組IGFBP-7、NT-proBNP水高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；觀察組NYHA心功能分級越高，IGFBP-7、NT-proBNP水平隨之升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。詳見表1。

表1 兩組IGFBP-7、NT-proBNP水平比較(±s)

2.2 血清IGFBP-7、NT-proBNP水平對HFpEF的診斷效能 血清 IGFBP-7、NT-proBNP水平對HFpEF的診斷具有良好的效能，對IGFBP-7、NT-proBNP進行二元回歸分析，方程y=0.396×XIGFBP-7-0.021×XNT-proBNP-27.813(y為聯(lián)合預測值，X分別為IGFBP-7、NT-proBNP)。ROC曲線分析顯示，IGFBP-7診斷HFpEF的ROC曲線下面積(AUC)為0.948(P<0.001)，截斷值為58.75 μg/L時，靈敏度為84.7%，特異度為88.5%；NT-proBNP診斷HFpEF的AUC為0.877(P<0.001)，截斷值為337.50 ng/L時，靈敏度為69.0%，特異度為96.2%；IGFBP-7聯(lián)合NT-proBNP的靈敏度為88.3%，特異度為96.2%，AUC為0.975(P<0.001)。詳見圖1、表2。

圖1 血清IGFBP-7、NT-proBNP水平診斷HFpEF的ROC曲線圖

表2 血清IGFBP-7、NT-proBNP水平對HFpEF的診斷效能

2.3 兩組超聲心動圖指標比較 兩組IVST、LVEF比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組E/A值低于對照組，E/Em、LAVi及RVSP高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組超聲心動圖指標比較(±s)

2.4 血清IGFBP-7與心臟結(jié)構(gòu)和功能指標的相關(guān)性 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，HFpEF病人血清IGFBP-7與E/A(r=-0.626，P<0.001)呈負相關(guān)；與E/Em(r=0.908，P<0.001)、LAVi(r=0.827，P<0.001)、RVSP(r=0.803，P<0.001)呈正相關(guān)；與IVST(r=-0.064，P=0.266)、LVEF(r=-0.069，P=0.235)無相關(guān)性。以超聲心動圖測定指標E/A、E/Em、LAVi和RVSP為自變量，血清IGFBP-7水平為因變量進行線性回歸分析。結(jié)果顯示，回歸模型差異有統(tǒng)計學意義(F=772.626，P<0.001)，決定系數(shù)91.2%，具有較高的解釋度。顯著性檢驗結(jié)果表明，E/A、E/Em、LAVi和RVSP對血清IGFBP-7水平有影響(P<0.05)。詳見圖2及表4、表5。

圖2 血清IGFBP-7與心臟結(jié)構(gòu)和功能指標的相關(guān)性分析散點圖

表4 血清IGFBP-7與心臟結(jié)構(gòu)和功能指標的相關(guān)性分析

表5 心臟結(jié)構(gòu)和功能指標對血清IGFBP-7影響的回歸分析

3 討 論

近年來，HFpEF患病率升高，發(fā)病隱匿，多見于老年人，HFpEF住院率和死亡率與射血分數(shù)降低心力衰竭(HFrEF)是相近的[8]。HFpEF發(fā)病機制不同于HFrEF，病人在靜息狀態(tài)或壓力條件下出現(xiàn)心室舒張功能障礙，在此基礎上伴有不同程度收縮功能不全，盡管在靜息狀態(tài)下HFpEF射血分數(shù)正常，但在壓力負荷增加情況下射血分數(shù)未升高，導致其他收縮功能參數(shù)異常[9]。HFpEF對病人健康造成嚴重威脅，成為全球備受關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。目前尚無診斷HFpEF的特異性指標。因此，需要尋找出一種簡便快捷、靈敏度和特異度較高的生物標志物。IGFBP-7是一種良好的生物標志物，有研究表明，IGFBP-7與HFpEF心室舒張功能、心力衰竭嚴重程度及預后有關(guān)[10]。本研究探討IGFBP-7診斷HFpEF的靈敏度和特異度，并分析其與心臟結(jié)構(gòu)和功能指標的相關(guān)性，有助于HFpEF的早期診斷、病情評估、預測心血管事件風險并指導治療決策。

本研究結(jié)果顯示，隨著病人NYHA分級嚴重程度升高IGFBP-7、NT-proBNP水平升高。有研究顯示，血清IGFBP-7水平與HFpEF病人NYHA心功能分級呈正相關(guān)[10]。說明IGFBP-7可評估HFpEF病情，反映心臟功能，有利于判斷心力衰竭病人病情嚴重程度。ROC曲線分析顯示：血清IGFBP-7、NT-proBNP水平對HFpEF具有良好的診斷效能。其中IGFBP-7較NT-proBNP靈敏度較高，IGFBP-7聯(lián)合NT-proBNP檢測對HFpEF的診斷效能最高；心室壁壓力增大或室肌受到牽張時，促進NT-proBNP分泌，血清NT-proBNP濃度受多種心臟結(jié)構(gòu)和功能指標干擾，如瓣膜反流、左房內(nèi)徑、LVEF、IVST等[11]。僅通過NT-proBNP對心室舒張功能障礙進行診斷可能缺乏準確性。非心源性因素對NT-proBNP的分泌造成影響，如腎衰竭、貧血、嚴重燒傷、細菌性敗血癥等。有研究顯示，約20%接受過侵入性檢查的HFpEF病人血清NT-proBNP水平低于診斷截斷值，說明NT-proBNP在HFpEF診斷效能有限[12-13]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合檢測IGFBP-7與NT-proBNP的診斷效能最高，可提高病人陽性檢出率，減少假陰性率，避免漏診，有助于早期診斷和治療。

HFpEF的主要發(fā)病機制是左心室舒張功能障礙，左心室主動松弛損傷，伴有彈性恢復力降低，心室順應性下降，心室充盈壓力增加[14]。E/A比值可反映心室舒張功能，A峰增大時，E/A<1提示心室主動松弛功能降低。E/Em是反映心臟舒張功能的指標，是反映左心室充盈壓的重要參數(shù)，同時可反映左心室心肌纖維縱向力學變化。LAVi增大提示左室充盈壓慢性升高，可反映左室舒張功能障礙持續(xù)時間和嚴重性。RVSP通過監(jiān)測三尖瓣反流反映左室充盈壓。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，HFpEF病人血清IGFBP-7與E/A呈負相關(guān)，與E/Em、LAVi、RVSP呈正相關(guān)，與IVST、LVEF無相關(guān)性。線性回歸分析結(jié)果顯示：E/A、E/Em、LAVi和RVSP對血清IGFBP-7水平有影響。分析可能是HFpEF病人左心室收縮功能未下降，但已發(fā)生現(xiàn)左心室舒張功能不全和左房重構(gòu)等心臟形態(tài)和功能異常[15]。相關(guān)研究表明，HFpEF病人心室舒張能力與IGFBP-7/胰島素樣生長因子1(IGF-1)相關(guān)，IGFBP-7或IGFBP-7/IGF-1比值升高提示可能出現(xiàn)心室舒張功能降低、心室重構(gòu)等[16-17]。說明IGFBP-7受心臟結(jié)構(gòu)和功能的影響，可作為預測病人心室舒張功能障礙的特異性標志物[18-20]。

綜上所述，IGFBP-7是一種良好的生物標志物，可用于HFpEF診斷，IGFBP-7、NT-proBNP聯(lián)合檢測的診斷效能較高，IGFBP-7可較好地評估HFpEF病人的心臟舒張功能障礙，與心臟結(jié)構(gòu)和功能指標有相關(guān)性。